日呼吸会誌 47（6），2009． 537 ●症例モキシフロキサシン投与により肺内多発結節影の縮小を認めた肺ノカルジア症の 1 例北村淳史１）２）櫻井隆之１）三木良浩１）中村徹３）冨田和宏１）豊田太３）藤田哲雄１）中村秀範１）要旨：症例は 18 歳，男性．生来健康．発熱を主訴に当院紹介受診．胸部レントゲン，CT にて両側肺野に多発の結節影を認めた．市中肺炎と敗血症性肺塞栓症を考慮し，メロペネムとミノサイクリンを投与したところ，解熱し肺結節影も縮小傾向であった．入院時の喀痰培養にてノカルジアを疑う糸状菌が一時的に生育したため，ST 合剤の内服に変更して外来治療とした．sulfamethoxazole・trimethoprim（ST 合剤）投与 13 日後，副作用として無顆粒球症が出現したため，ミノサイクリンの経口投与に変更したところ，肺野の多発結節は再増大した．確定診断目的に胸腔鏡下肺生検を施行し，肺組織の細菌学的検索にて肺ノカルジア症と診断した．以後モキシフロキサシンにて加療し，結節は著明に縮小している．肺ノカルジア症の治療において，新規抗菌薬であるモキシフロキサシンは有効性の高い薬剤の一つと考えられた．キーワード：肺ノカルジア症，モキシフロキサシン，多発結節影 Pulmonary Nocardiosis，Moxifloxacin，Multiple lung nodules 緒間を中心とした発熱が出現．自宅にて様子をみていたが，言軽快しないため，9 月 12 日近医受診．胸部単純レント肺ノカルジア症は日和見感染症としてのみならず，健１）ゲンにて右下肺に浸潤影と両側肺野の多発結節影を指摘常成人にも発症することが知られている．今回我々はされ，同日当院紹介され，9 月 14 日当科第 1 回入院と胸部 CT 上多発肺内結節影を呈し，胸腔鏡下肺生検によなった．り確定診断した肺ノカルジア症を経験した．肺ノカルジ入院時現症：意識清明，身長 175cm，体重 65kg，体ア症の治療には sulfamethoxazole・trimethoprim（ST 温 38.3℃，血圧 120! 85mmHg，心拍数 66! 分（整），心合剤）が第一選択とされるが１），ST 合剤はその重篤な音異常なし，前胸部に coarse crackles 聴取，その他理副作用にて継続投与が困難となる場合も多い．ST 合剤学的所見に異常を認めなかった．の投与により無顆粒球症を認めたため，モキシフロキサ入院時検査所見（Table 1）：好中球優位の白血球総数シンの経口投与に変更し，肺内結節影の縮小を示した肺の上昇を認めた．CRP は 10.8mg! dl と上昇していた．ノカルジア症を経験したので報告する．マイコプラズマ Ig-M 抗体定性法は陽性であったが，マ症例症例：18 歳，男性．イコプラズマ抗体（CF 法）は 40 倍未満であった．喀痰のグラム染色，血液培養では有意な菌を認めなかった．胸部単純レントゲン写真（Fig. 1）及び胸部 CT（Fig. 主訴：発熱． 2a， b）：入院時の胸部単純レントゲン写真にて左右上肺既往歴：特記すべきことなし．に多数の結節影を認め，右 2 弓シルエットサイン陰性の生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし．浸潤影を認めた．胸部 CT では左右両側肺野に多発する現病歴：生来健康．2007 年 9 月 1 日から咽頭痛と夜大小不同の最大 10mm の結節影を認めた．右 S5 に consolidation を認めた．明らかな縦隔リンパ節腫大や胸水〒430―8558 浜松市中区住吉 2―12―12 1）聖隷浜松病院呼吸器内科〒260―8670 千葉市中央区亥鼻 1―8―1 2）千葉大学医学部加齢呼吸器病態学 3）聖隷浜松病院呼吸器外科（受付日平成 20 年 11 月 14 日）は認められなかった．臨床経過：入院後市中肺炎としてメロペネム 1g! day＋ミノサイクリン 200mg! day にて加療．翌日より解熱し，徐々に S5 の浸潤影と炎症所見，全身状態は改善した．入院時の喀痰グラム染色にて糸状菌は同定しえ 538 日呼吸会誌 47（6），2009． Tabl e 1 La bo r a t o r yf i ndi ngs ( Hma t o l o gy) ( Bi o c he mi s t r y) WBC 1 4 , 7 2 0 / μl TP 7 . 3g/ dl s e g 8 2 . 5 ％ Al b 4 . 1g/ dl e o s 0 . 5 ALP 3 7 0U/ l ba s 0 . 1 GOT 3 3U/ l mo n 3 . 9 GPT 5 8U/ l l ym 1 3 . 0 LDH 1 7 6U/ l 4 RBC 4 0 5 ×1 0 / μl TBI L 0 . 7mg/ dl Hb 1 1 . 1g/ dl BUN 1 4mg/ dl 4 PLT 2 6 . 2 ×1 0 / μl Cr 0 . 8mg/ dl CK 7 8mg/ dl Na 1 4 1mEq/ l K 4 . 4mEq/ l Cl 1 0 3mEq/ l BS 9 8mg/ dl ( Se r o l o gy) CRP M.p ne umo ni o a eAb βD gl uc a n Cr ypt o c o c c usAg As pe r gi l l usAg HI VAb 1 0 . 8mg/ dl ＜ ×4 0 ＜5 . 0pg/ ml (－ ) (－ ) (－ ) Fi g.2a Che s tCT o na dmi s s i o ns ho wsmul t i pl eno d ul e si nbo t huppe rl o be s . Fi g.1 Che s tr a di o gr a pho nt hef i r s ta dmi s s i o ns ho w i ngc o ns o l i da t i o ns ha do wi nt her i ghtl o we rl ungf i e l d a ndmul t i pl eno dul e si nt hebi l a t e r a ll ungf i e l ds . る白血球減少を疑い，直ちに ST 合剤を中止した．白血球の自然回復を確認し 10 月 19 日からミノサイクリン 200mg の内服を開始，10 月 22 日に再度退院とした．そず，培養にてノカルジアを疑わせる糸状菌が一時的に培の後発熱はなく自覚症状も消失しており，血液検査上も養されたが，その後菌は死滅し同定できなかった．9 月白血球増多や CRP 上昇も認めていなかったが，11 月 22 25 の胸部 CT にて S5 の浸潤影は消退するも多発肺野結日の経過観察の胸部 CT にて多発の結節影はやや増大し節影の縮小はごくわずかであり，診断目的に 9 月 26 日ていた．転移性肺腫瘍や真菌感染症の合併も否定できず，気管支鏡施行．右 B5 より気管支吸引物の細菌学的検査 11 月 19 日に PET-CT 施行（Fig. 3）．CT にて肺野に同と経気管支肺生検を施行するも有意な所見は得られな定された結節の部位に一致して集積を認め，なんらかのかった．なお 9 月 25 日頭部 MRI 検査では異常所見を認活動性のある肺病変の存在が示唆された．多臓器への集めなかった．喀痰所見や画像所見から肺ノカルジア症を積は認められなかった．確定診断目的に 11 月 27 日胸腔強く疑ったものの，学生であるため患者が早期退院を希鏡下肺生検（video-assisted thoracic surgery，VATS）望したため，10 月 1 日より ST 合剤 6g! day を内服としを実施した．PET-CT にて集積のみられた，左 S1＋2 の結退院となった．節を生検した．退院後の 10 月 13 日より発熱あり，10 月 14 日当院救 VATS 生検所見（Fig. 4a）：組織の滑面の辺縁は平滑急外来受診．白血球 1,775! µl（好中球数 510）と減少をであり，白色調であった．HE 染色にて少数の巨細胞と認め，同日第 2 回入院となった．ST 合剤の副作用によ肉芽組織で取り囲まれた壊死巣を中心に認め，周囲肺組肺ノカルジア症の 1 例 Fi g.2b Che s tCT o na dmi s s i o nr e ve a l sc o ns o l i da t i o n i nt her i ghtmi ddl el o be( S5) . 539 Fi g.4a Thema c r o s c o pi cvi e wo ft her e s e c t e dl ung no dul ei nt he l e f tuppe rl o be ( s e gme nt 1+2 ) .The ma s sl e s i o nwa swhi t e , e l a s t i ca ndha r d. Fi g.4b Thehi s t o pa t ho l o gi c a lf i ndi ngso ft heno dul e o bt a i ne dbyVATSbi o ps y( HEs t a i n× 4 0 0 ) .Ne c r o s i s a c c o mpa ni e dwi t haf e w gi a ntc e l l swe r es e e ni nt he r i ghts i deo ft hef i gur e .Mul t i pl es ma l lgr a nul o ma s a nda na bs c e s swe r es e e ni nt hel e f ts i de . サシン 400mg にて外来加療開始，治療開始 3 カ月後の Fi g.3 FDGPET po s i t i veupt a kewa ss e e ni nbi l a t e r a l uppe rl ungf i e l ds . CT（Fig. 6）にて結節の縮小を認めており，外来加療を継続としている．考察織には小型の肉芽腫，膿瘍もみられた．悪性腫瘍の合併ノカルジアは土壌や水などに広く分布するグラム陽性は否定的であった（Fig. 4b）．生検の組織培養にて培養の好気性抗酸性の糸状菌である．通常は人―人感染はなされたコロニーをスライドに塗付し，グラム染色したとく２），環境中の菌を吸い込むか接触することにより発症ころ，陽性の糸状菌を認めた（Fig. 5a）．また千葉大学する．副腎皮質ホルモンや免疫抑制剤等の内服や担癌状真菌医学センターに PCR にての同定を依頼するも結果態を背景とした日和見感染症として発症することが多いは陰性であった．しかしグロコット染色とチールニールが，ノカルジア症と診断された症例のうち 38％に基礎セン染色（Fig. 5b，c）ともに陽性の糸状菌を組織内に認疾患が認められなかったとされ３），本症例のような基礎め，染色による形態等から肺ノカルジア症と診断した．疾患のない若年者に発症することはまれではない．また通院加療を希望したため，12 月 12 日よりモキシフロキ 2：1 で男性に多い傾向がある４）． 540 日呼吸会誌 Fi g.5a Gr a ms t a i npo s i t i veba c t e r i ai s o l a t e df r o mt he no dul eo bt a i ne dbyt heVATSbi o ps y(× 4 0 0 ) . Fi g.5b Gr o c o t ts t a i npo s i t i ve ba c t e r i a we r es e e ni n t hepul mo na r yno dul eo bt a i ne dbyVATSbi o ps y( Gr o c o t ts t a i n, ×1 0 0 ) . 47（6），2009． Fi g.5c Fi l a me nt o usba c t e r i ai nt hepul mo na r y no dul ewa spo s i t i vef o rZi e hl Ne e l s e ns t a i n(× 1 0 0 ) . Fi g.6 Che s tCT 3mo nt hsl a t e rs ho wsmul t i pl eno d ul e si nbo t huppe rl o be s .Thes i z eo ft hepul mo na r y mul t i pl eno dul e sha dma r ke dl yr e duc e d. 潤影と結節影はともに改善傾向であったことから，両者ノカルジア症は（i）肺ノカルジア症，（ii）播種ノカともにノカルジア症による病変と考えた．ルジア症，（iii）脳ノカルジア症，（iv）皮膚ノカルジア確定診断のためには菌の同定が必要である．本菌はグ症の 4 つの病型に分類される．肺ノカルジア症は上記のラム染色陽性，チールニールセン法では弱抗酸性，グロ中で最も多い病型で，慢性の経過で発症することもあるコット染色では陽性に染まる．また培養には数週間を要が５），本症例のように発熱，咳嗽を主訴に急性の経過でし，検査室との連携は重要である．本菌は通常はヒトの４）発症することもある．また脳ノカルジア症を合併した常在菌ではないが，悪性腫瘍や，陳旧性結核を有する患場合は予後不良であるが，肺ノカルジア症は治癒率 90％者の気道に一時的に定着することが知られ１），検体が喀とされる４）６）．痰の場合は起炎菌かどうか慎重な判断を要する．本症例肺ノカルジア症は多彩な画像所見をとり，病変は上葉も入院時の喀痰培養にて，ノカルジアを疑わせる菌糸がに優位である．代表的な胸部 CT 所見は，空洞病変発育し，肺ノカルジア症を疑ったものの，確定には至ら（33％），胸膜直下の多発や単発の結節状病変（24∼58％），ず，転移性肺腫瘍や真菌症との鑑別目的に VATS 生検胸水貯留（13％）であり，その他に浸潤影やスリガラスを要した．VATS 検体の各種の組織染色や組織培養に影が認められる．縦隔リンパ節腫大を認めることは少なて培養されたコロニーのグラム染色にて肺ノカルジア症６）い．本症例にように多発結節影や浸潤影を呈することと診断した．なおノカルジア種においては Nocaridia as- はまれではないと思われた６）．またメロペネムとミノサ teroides グループが多数を占め，従来，種の同定は主にイクリンによる治療により，第一回入院時に出現した浸形態学的性状や生化学的性状に基づき行われていたが．肺ノカルジア症の 1 例近年 16S rDNA 塩基配列による系統樹による分類が試引用文献みられている７）９）．本症例において PCR にての同定に至らなかった理由として，菌の検体量が極めて少なかったことが可能性として考えられた．病理所見上は本症例のように，中心壊死と好中球浸潤を伴う膿瘍形成が特徴であり，乾酪変性をみることはまれである４）．肺ノカルジア症の治療は，一般的にはサルファ剤を含んだ ST 合剤が第一選択である１）４）６）．重症例にはイミペネム＋ミノサイクリンを用いて治療することもある１）４）６）． 541 1）滝口恭男，潤間励子．肺ノカルジア感染症の検討．日呼吸会誌 2004 ; 42 : 810―814. 2）Saubolle MA, Sussland D. Nocardiosis : Reviw of clinical and laboratory experience. Journal of Clinical Microbiology 2003 : 4497―4501. 3）Beaman BL. Nocardia species : Host-Parasite relationships. Clinical Micromiol Rev 1994 ; 7 : 213―226. 4）豊田丈夫，川城丈夫．日本臨床呼吸器疾患．2003 ; 8―10. またリネゾリドが有効とする報告もある１１）．本症例は当 5）工藤恭子，池亀聡，猪島一郎，他．喀血後 5 年の初は確定診断がえられておらず，メロペネム＋ミノサイ経過を経て診断に至った肺ノカルジア症の 1 例．日クリンにて加療し，浸潤影の消退と若干の結節影の縮小呼吸会 2007 ; 45 : 952―956. を得た．しかし全加療期間は 3∼6 カ月とされ４）６），本症 6）Lederman ER, Crum NF. A case series and focused 例のように若年者で早期退院を希望する場合は，退院後 review of Nocardiosis clinical and microbiologic as- も外来にて内服加療に切り替える必要がある．当初は ST 合剤内服にて外来加療としたが，副作用にて中止せざるをえなかった．第 2 選択としてミノサイクリンが有４）６）１０）効とされるが，定まったものは報告されていない．本症例はミノサイクリン内服にて加療するも画像上結節は増大した．スパフロキサシンが有効とする報告があることから１０）患者の同意を得て，同系統のニューキノロン pect. Medcine 2004 ; 83 : 300―313. 7）影山亜紀子，三上嚢．臨床病原性 nocaridia 属の分類と系統解．Jpn J Med Mycol 2007 ; 48 : 73―78. 8）Couble A, Rodriduz-Nava V. Direct detection of Nocardia spp in Clinical Samples by rapid Molecular Method. Journal of Clinical Micromiology 2005 : 1921―1924. 9）Wauters G, Avesani V. Distribution of Nocardia spe- 剤であるモキシフロキサシンを選択した．現在モキシフ cies in clinical samples and their routine rapid iden- ロキサシン内服後 3 カ月経過しているが結節の縮小を認 tification in the laboratory. Journal of Clinical Mi- め，明らかな副作用はみられず，外来加療を継続としている．謝辞：本症例につきご指導を賜りました千葉大学真菌医学センター三上嚢先生，当院病理科小林寛先生，清水進一先生に深謝致します． cromiology 2005 : 1921―1924. 10）木村一博，廣井真弓．ST 合剤とスパルキロフサシンの併用が著効した肺ノカルジア症の 1 例．日呼吸会誌 2000 ; 38 : 702―705. 11）Moylett EH, Pacheco SE. Clinical experience with linezolid for the treatment of Nocaridia infection. Clinical infection disease 2003 ; 36 : 313―318. 542 日呼吸会誌 47（6），2009． Abstract A case of primary pulmonary nocardiosis with multiple pulmonary nodules successfully treated with moxifloxacin Atsushi Kitamura１）２）, Takayuki Sakurai１）, Kazuhiro Tomita１）, Tetsuo Fujita１）, Yoshihiro Miki１）, Tooru Nakamura３）, Futoru Toyoda３）and Hidenori Nakamura１） 1） Department of Respiratory Medicine, Seirei Hamamatsu General Hospital Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medecine, Chiba University 3） Department of Thoracic Surgery, Seirei Hamamatsu General Hospital 2） A 18-year-old man was admitted with fever. His chest radiograph and CT scan showed consolidation shadow in the right middle lobe and multiple nodules in both lungs. He was treated with meropenem and minocycline. After this antibiotic therapy, the consolidation shadow disappeared and the multiple nodules were slightly reduced in their size. Since filamentous bacteria suspicious of Nocardia grew transiently in the initial sputum culture, we started to treat him with oral sulfametoxazole-trimethoprim. However, because agranulocytosis was caused by sulfametoxazole-trimethoprim therapy, we had to change the anti-bacterial therapy to minocycline. Minocycline was not effective, and the nodules enlarged. For accurate diagnosis, we employed video-assisted thoracic surgery (VATS) to investigate the histological and bacterial analyses of the pulmonary nodules. Histological findings of the pulmonary nodule obtained by VATS revealed granuloma with central necrosis associated with neutrophilic micro-abscess. Filamentous gram-positive bacteria in pulmonary nodule tissue was stained positively with both Grocott and Ziehl-Neelsen staining. Taking these findings together, we diagnosed primary pulmonary nocardiosis. Three months after initiating moxifloxacin, the size of the multiple pulmonary nodules was markedly reduced. Our experience with this case suggests that moxifloxacin can be recommended for the treatment of pulmonary nocardiosis.