日呼吸会誌 49（3），2011． 151 ●原著間質性肺炎における Sildenafil 療法の検討渡辺尚宏谷口博之近藤康博木村智樹片岡健介要旨：右心カテーテル検査にて肺高血圧（平均肺動脈圧≧25mmHg）を確認した間質性肺炎症例を対象に Sildenafil 投与 3 カ月後の治療効果を多面的に評価した．対象は 11 例で評価項目として呼吸困難感，運動耐容能，健康関連 QOL （quality of life），肺高血圧の指標は右心カテーテル検査を用いて多面的に評価した．いずれの項目も治療前後での統計学的な有意差は認めなかったが，Sildenafil 療法が肺高血圧症を有する間質性肺炎症例において血行動態，呼吸困難感，運動耐容能，健康関連 QOL など多面的に改善させる可能性がある事が判明した．今後，症例選択基準や評価項目の設定について更なる検討が必要である．キーワード：間質性肺炎，シルデナフィル，肺高血圧 Interstitial pneumonia，Sildenafil，Pulmonary hypertension 緒言研究対象および方法特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）当院通院中の間質性肺炎患者で Sildenafil が投与されは間質性肺炎において代表的な疾患で，呼吸困難，咳，た 20 例で右心カテーテル検査（Right Heart Catheteriza- 運動耐容能の低下を呈する慢性進行性の予後不良の疾患 tion：RHC）により平均肺動脈圧（mean pulmonary ar- １）である．肺の線維化は肺血管床の減少や低酸素性肺血 tery pressure：MPAP）が 25mmHg 以上を確認した 19 管攣縮により右心不全を招くが，IPF における肺高血圧例のうち，多面的評価を投与 3 カ月後に施行できた 11 （pulmonary hypertension：PH）では，必ずしも呼吸機例を対象とした．3 カ月後に後評価できなかった 8 例は能障害の程度と相関しない症例も認められていることか 3 カ月後評価前に死亡，評価拒否，他疾患の手術のためら，肺高血圧は線維化の指標とは異なる可能性が指摘さ評価不能，通院を自己中断が 1 例ずつ，副作用により中２）３）れている．予後因子の検討でも，PH は呼吸機能障害４）５）止，ADL の低下のために評価不能が 2 例ずつ，であっと独立した因子と報告されていることから，IPF におた．Sildenafil 投与前と，投与 3 カ月後の治療効果を PH ける PH に対する治療戦略の重要性が示唆される．の指標は RHC を用いて血行力学的に評価した．近年，ホスホジエステラーゼ阻害薬の Sildenafil は，肺動脈 PH に対する治療効果の指標として呼吸困難度や運動耐性 PH において肺動脈の拡張により肺血流を増やし，心容能や健康関連 QOL（quality of life）が評価されてい負荷を軽減することにより，運動能力や QOL（quality るため，呼吸困難の指標として baseline dyspnea index ６） of life）を改善することから，PH を合併する IPF への（BDI），modified Medical Research Council（mMRC）息応用が期待されている．IPF での Sildenafil 療法の有用切れスケールを，運動耐容能として 6 分間歩行テスト（6 性についての検討は最近まで少数例の報告がなされてい１０），シャトルウォーキン minutes walking test：6MWT）るのみであったが７）８），進行期 IPF に対する米国におけ１１），定常運動負グテスト（shuttle walking test：SWT）る無作為比較試験の結果が最近発表され呼吸困難度など１２）を，健康関連 QOL 荷試験（Constant load exercise test）の改善が示された９）．としてはSt. Georges Respiratory Questionnaire（SGRQ）今回我々は PH を確認した IPF を含む間質性肺炎症例に対する Sildenafil 投与によりもたらされる治療効果を多面的に評価し検討した．を用いて多面的に評価した．統計処理に関しては，数値は平均±標準偏差で表示した．全例で評価項目毎で改善度を検討した．BDI，mMRC スケールは 1 ポイント以上の低下を改善とした．6 分間歩行距離（6 minutes walking distance：6MWD），SWT，〒489―8642 愛知県瀬戸市西追分町 160 番地公立陶生病院呼吸器・アレルギー内科（受付日平成 22 年 7 月 23 日）定常運動負荷試験では 20％以上の増加を改善とした． SGRQ は Symptom が 8 点，Activity が 5 点，Impact と Total が 7 点の低下を改善とした１３）．MPAP，肺血管 152 日呼吸会誌 49（3），2011． Table 1 Patient Profile age male:female 66.5±9.5 8:3 Type IPF IIP CVD-IP 6 (IPF/UIP: 1) 2 3 (SSc: 2, RA: 1) Therapy Prednisone Cyclosporine Cyclophosphamide Bosentan Beraprost sodium Long Term Oxygen Therapy 7 3 1 2 1 7 MRC BDI 6MWT (m) SWT (m) CLET (s) 3.0±0.89 4.5±1.9 269.8±105.5 179.1±99.7 195.3±76.6 Pulmonary Function Test VC (L) %VC (%) DLco (ml/min/torr)(n＝7) %DLco (%) 1.80±0.56 58.7±15.6 3.04±1.90 20.0±10.9 SGRQ symptom activity impact total 72.9±13.3 84.5±14.2 60.0±19.3 70.9±15.6 Right Heart Catheterization meanPA (mmHg) PVRI (dynes・s・cm−5・m2) Cardiac Index (l/min/m2) 33.8±7.6 658.9±236.1 2.69±0.34 UIP, usual interstitial pneumonia; IIP, idiopathic interstitial pneumonia; CVD-IP, interstitial pneumonia associated with collagen vascular disease; SSc, Systemic Sclerosis; RA, Rheumatoid Arthritis. 抵抗指数（Pulmonary vascular resistance index：PVRI）において確認された（Fig. 3）．RHC 所見としてそれぞでは原発性肺高血圧症の急性血管反応テストの改善度のれ 20％以上の低下が MPAP は 2 例（18.2％），PARI は指標として挙げられている 20％の低下を改善とした１４）． 3 例（27.3％）において確認された（Fig. 1）．なお，全また，治療前後の比較は Wilcoxon の符号付順位検定をての項目にて治療前後で統計学的な有意差は確認されな行い危険率 5％未満を統計学的に有意差ありと判断しかった．た．尚，本研究は当院の倫理委員会にて承認されており，考被験者各人に書面と口頭で説明した後，全例で文書同意察本研究で，RHC にて PH の合併を確認した間質性肺を得た．成績炎症例における Sildenafil の効果を検討した．これまでに間質性肺炎における呼吸困難感１５）１６），運動耐容能１７）， Sildenafil 投与前の患者背景を表に示す（Table 1）． QOL１３）などの評価について報告が見られる．そこで今回病型としては IPF6 例（うち外科的肺生検にて診断が 1 我々は RHC にこれらの項目の評価を加えた多面的な評例），特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumo- 価を試みた． nias：IIPs）2 例，膠原病関連の間質性肺炎（interstitial 進行した肺疾患においては PH の治療決定のための評 pneumonia associated with collagen vascular disease：価項目として RHC の有用性が挙げられている１４）．また CVD-IP）3 例（強皮症（Systemic sclerosis：SSc）2 例， Sildenafil を投与された間質性肺疾患 5 例を含んだ二次関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis：RA）1 例）であっ性 PH の血行動態に対する影響についての報告ではた．治療効果として 3 カ月後の再評価時において， MPAP，PVRI，心拍出量などの改善効果が示されてい mMRC は 3 例（27.3％）において改善し BDI は 4 例，るが１８），今回の我々の検討でも MPAP で 2 例（18.2％）（36.4％）において改善した（Fig. 1）．それぞれの指標 PARI で 3 例（27.3％）の改善が認められた．最近，重が 20％以上増加した例が 6MWD は 2 例（18.2％），SWT 症の間質性肺疾患の短期予後に肺血管抵抗が重要との報は 3 例（27.3％），定常運動負荷試験は 6 例（54.6％）に告があり，Sildenafil による PVRI の改善効果は本薬剤おいて確認された（Fig. 2）．SGRQ に関してはそれぞれの臨床的意義を示唆すると思われる１９）．血管抵抗の改善改善が Symptom は 3 例（ 27.3％）， Activity は 5 例に比べ肺動脈圧の改善の乏しい理由は明らかではない（45.5％），Impact は 4 例（36.4％），Total は 6 例（54.5％）が，一部の症例では肺動脈拡張に伴い心拍出量も増加し IP における sildenafil 療法の検討 153 Fig. 1 Degree of dyspnea; Right heart catheterization Fig. 2 Exercise tolerance たためと思われた． 6MWD の MCID（minimal clinical important difference）今回の 6MWD の検討では，20％以上の増加は 2 例を 28m とした報告があり２１），それに基づくと 5 例（18.2％）にとどまった．Collard らの IPF 患者に対して（45.5％）の改善例を認めた．また，定常運動負荷試験の Sildenafil 投与による 6MWD への影響の報告ではでは 6MWD に比して良好な改善が認められた．COPD ８） 20％以上の増加が 57％に認められた．一方，最近の患者に対してではあるが，薬剤効果の検討の指標として IPF 症例における無作為比較研究では，Sildenafil 投与各種運動負荷試験を比較した報告では定常運動負荷試験群で 6MWD の 20％以上の増加が認められたのは 10％が最も鋭敏な指標であった１２）．今後治療効果の指標としの症例のみで対照群との有意差を認めなかった９）．Fer- て運動負荷試験中でどれが最も鋭敏か多面的に検討する reira らは呼吸リハビリテーションによる効果は base- 必要もあるだろう． line の 6MWD が低い方が有効性が高いと報告しているまた，IPF における SGRQ の MCID とされる 5∼8 点が，Collard らの患者群で良好な改善が得られた理由とをカットオフとしたところ改善例を認め１３），特に Total して baseline の 6MWD の値が比較的低値であった事が score の MCID7 点以上の低下は 6 例（54.6％）に認め２０）影響したかもしれない．また，近年 IPF におけるられた．前述の無作為比較試験では，Sildenafil 群で 154 日呼吸会誌 49（3），2011． Fig. 3 St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) SGRQ の Symptom，Activity，Total score の統計学的 663. に有意な改善を認めている９）．PH 合併の間質性肺炎症 4）Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, et al. Prevalence 例は難治病態で重度の健康関連 QOL の障害を有してい and Outcomes of Pulmonary Arterial Hypertension るため，その臨床的意義は大きいと思われる．また，呼 in Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest 吸困難の指標として今回我々は mMRC と BDI を用いて 2006 ; 129 : 746―752. 検証したところ改善例が認められた．前述の無作為比較 5）Hamada K, Nagai S, Tanaka S, et al. Significance of 試験において Sildenafil 群で呼吸困難度の統計学的に有 pulmonary arterial pressure and diffusion capacity 意な改善を認めている．更に症例を増やし観察期間を of the lung as prognosticator in patients with idi- 延長することで効果の程度，効果が維持される期間など opathic pulmonary fibrosis. Chest 2007 ; 131 : 650― ９）につき検討が必要であると考えられる．今回，Sildenafil 療法が PH を有する間質性肺炎において呼吸困難感，運動耐容能，健康関連 QOL など多面的に改善させる症例を認めたことは，少数例の検討であり統計学的な有意差は認めないものの Sildenafil の有効性を示唆すると思われる．引用文献 656. 6）Pepke-Zaba J, Gilbert C, Collings L, et al. Sildenafil Improves Health-Related Quality of Life in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2008 ; 133 : 183―189. 7）Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. 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A multilateral evaluation was conducted before, and after 3 months of therapy. We studied 11 patients [8 men and 3 women, mean age 66.5] 6 of whom had IPF (1 with usual interstitial pneumonia {UIP}), 2 with IIP, and 3 with collagen-vascular disease interstitial pneumonia (CVD-IP). The mean modified Medical Research Council (MRC) score was 3.0±0.89, baseline dyspnea index (BDI) score was 4.5±1.9, ％VC was 58.7±15.6％, percentage of carbon monoxide diffusing capacity（％DLco) was 20.0±10.9％, six-minute walk distance (6MWD) was 269.8±105.5m, shuttle walking test (SWT) was 179.1±99.7m, St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) was 70.9±15.6, mean pulmonary artery pressure (MPAP) was 33.8±7.61mm Hg, and pulmonary vascular resistance index (PVRI) was 658.9±236.1 dynes・s・cm−5・m2. After 3 months of therapy, improvements in BDI ("−1), 6MWD (#20％), SWT (#20％), and SGRQ ("−7) were observed in 4, 2, 3, and 6 patients, respectively. Improvements in MPAP ("−20％) and PVRI ("−20％) were observed in 2 and 3 patients, respectively. No parameter showed statistically significant differences. We conclude that sildenafil may improve dyspnea, exercise tolerance and health-related quality of life (QOL) in some IP patients with PH.