Allegato 1 Le tappe della farmacovigilanza Fine ´800: le prime attività di farmacosorveglianza Storicamente la prima attività di farmacosorveglianza si può fare risalire alla costituzione nel Regno Unito nel 1864 di una commissione che sollecitava i medici a “segnalare” le morti correlate all’anestesia, entrata nella pratica medica a partire dal 1846. L’iniziativa era della rivista Lancet e faceva seguito al “segnale di allarme” determinato dalla morte, avvenuta in Inghilterra il 29 gennaio del 1848, di una ragazza di 15 anni, Hannah Greener, dopo anestesia con cloroformio attuata per un intervento di onicocriptosi. I risultati della sorveglianza furono poi pubblicati su Lancet nel 1893. Per molto tempo quell’esperienza rimase unica e poche le novità nel campo della sicurezza dei farmaci e della loro sorveglian za. Metà ´900: il primo Council on Pharmacy and Chemistry Negli Stati Uniti nel 1929 venne istituito il primo Council on Pharmacy and Chemistry (CPC) dell’American Medical Association in seguito all’osservazione dei primi casi di ittero da arsenico. Bisogna aspettare però il Federal Food, Drug and Cosmetic Act, emanato nel 1938 dal presidente americano Franklin Delano Roosevelt, perché venga richiesto all’industria farmaceutica di dimostrare la sicurezza dei farmaci prima della loro immissione in commercio. Questo importante atto regolatorio, adottato successivamente anche in altri paesi, venne determinato da una delle più gravi tragedie della storia dei farmaci: la morte negli Stati Uniti nel 1937 di 107 persone, prevalentemente bambini tra cui 76 neonati, a seguito dell’assunzione di un elisir antibatterico contenente sulfanilamide. Le morti erano state provocate dalla presenza nell’elisir di dietilenglicole utilizzato come solvente. Il tragico episodio, oltre a portare alle citate modifiche regolatorie nello sviluppo dei farmaci, mise in evidenza che anche gli eccipienti e i veicoli usati per le formulazioni farmaceutiche possono essere fonte di gravi problemi. 1938: la prima segnalazione di danno da farmaco Risale al 1938 anche la prima segnalazione di danno gastrointestinale da acido acetilsalicilico da parte di Dou-Thwaite, anche se bisogna aspettare il 1955 perché venga dimostrato in modo irrefutabile, attraverso uno studio di coorte condotto da Muir e Cossar, la correlazione tra uso di acido acetilsalicilico e insorgenza di ulcera peptica. 1954: il primo registro di effetti avversi da farmaci Il primo registro degli effetti avversi da farmaci venne istituito negli Stati Uniti dal Council on Pharmacy and Chemistry nel 1954, in seguito a casi gravi o fatali di aplasia midollare causati da cloramfenicolo. 1961: la tragedia della talidomide e la nascita della farmacovigilanza Come noto, è stata la tragedia della talidomide con la nascita di migliaia di bambini malformati a dare, nei primi anni ’60 del Novecento, la spinta decisiva alla farmacovigilanza. La talidomide è un sedativo-ipnotico che fu messo in commercio nel 1957 dalla azienda tedesca Chemie Grünenthal con il nome commerciale di Contergan. Il farmaco oltre che in Germania venne commercializzato in altri 46 paesi del mondo con diverse denominazioni. Una massiccia campagna pubblicitaria in Europa e nel mondo portò a un rapido successo 1 del farmaco. Nel pubblicizzare la talidomide l’azienda farmaceutica sottolineava in modo particolare la sua completa atossicità, raccomandandone l’uso anche per i neonati e i bambini. Il Contergan veniva anche descritto come il miglior farmaco da somministrare alle gestanti e alle madri che allattavano poiché “non danneggiava né la madre né il bambino”. Queste affermazioni si basavano essenzialmente sulla mancanza di tossicità acuta negli animali di laboratorio.1 Il farmaco venne largamente utilizzato da molte donne gravide per trattare soprattutto i fenomeni d’insonnia. Nel 1959 cominciarono ad arrivare all’azienda farmaceutica le prime segnalazioni di effetti avversi da talidomide, concernenti la possibilità di polineuriti periferiche. Il ginecologo australiano William McBride, poi seguito da altri colleghi, suggerì che gravi malformazioni congenite (in particolare la focomelia) potevano essere collegate all’uso della talidomide e inviò una lettera di 15 righe alla rivista Lancet.2 Complessivamente è stato stimato che da 10.000 a 20.000 bambini sono nati con malformazioni legate all’uso di questo farmaco. Nel mondo ci sono ancora circa 5.000 persone sopravvissute con tali malformazioni e non si è mai conosciuto con esattezza il numero degli aborti e dei bambini nati morti. Da quel momento la segnalazione delle reazioni avverse da farmaci da attività spontanea, non regolamentata, basata di fatto sulla pubblicazione di case report nelle riviste scientifiche diventò attività regolamentata, disciplinata da leggi e promossa e gestita dalle autorità sanitarie. 1962: le prime regolamentazioni sulle fasi registrative dello sviluppo di un farmaco Nel 1962 negli Stati Uniti il Federal Food, Drug and Cosmetic Act rese obbligatorio per i farmaci di recente commercializzazione specifiche indagini farmacologiche e tossicologiche sugli animali (fase preclinica), stabilì che la sperimentazione sull’uomo (fase I, II e III) po teva iniziare solo dopo la valutazione regolatoria dei dati emersi dalla fase preclinica e che l’autorizzazione alla commercializzazione dipendeva dai risultati delle tre fasi di sperimentazione clinica. Inoltre decise anche che i farmaci, dopo la commercializzazione, entravano in una fase di sorveglianza post marketing condotta dai medici prescrittori e dall’industria farmaceutica. 1964: il primo sistema di segnalazione spontanea Nel 1964, William Inman – tra i primi sostenitori della farmacovigilanza – istituì il primo sistema di segnalazione spontanea tramite la scheda Yellow Card, da compilarsi da parte di un operatore sanitario in caso di sospetto di reazione avversa da farmaci. 1968: l’OMS promuove il Program on International Drug Monitoring Nel 1968 l’OMS ha promosso il Program on International Drug Monitoring, un programma nato a Ginevra e successivamente spostato nell’attuale sede di Uppsala, in Svezia. A questo programma aderirono inizialmente 10 paesi fino agli attuali 115. 1969: FDA’s Adverse Event Reporting System Nel 1969 venne istituito l’FDA’s Adverse Event Reporting System, che raccoglie in un database tutte le segnalazioni di ADR. 1971: WHO Database Nel 1971 venne creato il WHO database contenente i report (oggi oltre 8 milioni) provenienti dai paesi di tutto il mondo aderenti al programma. I paesi che maggiormente contribuiscono a questo database, situato presso l’Uppsala Monitoring Centre con sede ad Uppsala in Svezia, sono Stati Uniti (50% dei report), Regno Unito (7,3%), Germania (5,4%) e Canada (4,6%). Le segnalazioni provenienti dall’Italia rappresentano attualmente poco più del 2%. 2 1975: l’Italia entra a far parte del Programma dell’OMS L’Italia entrò a far parte del programma internazionale di monitoraggio delle ADR dell’OMS nel 1975 e cinque anni dopo istituì il Centro nazionale di segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da farmaci. Dalla collaborazione di alcune regioni italiane nacque nel 1995 il Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF). Nel 2001 l’Italia diede vita al primo database italiano elettronico che, ancora oggi, raccoglie tutte le sospette reazioni avverse da farmaci. Bibliografia 1. Kongpatanakul S, e et al in:Drug benefit and risks. International textbook of clinical pharmacology. Van Boxtel C, Santoso B, Edwards I editor, John Wiley and Sons, 2001:27-36. 2. McBride W. Lancet;II(1358):1961. 3