De Helwerdermaar - Stichting Natuur en Landschap Eemsmond

Serumscreening voor Syndroom van Down versus
Non-Invasieve Prenatale Test (NIPT)
Inleiding
De aanleiding voor deze (summiere) studie is het rapport van het Federaal Kenniscentrum voor de
Gezondheidszorg (KCE) dat recentelijk (mei 2014) werd gepubliceerd, en dat de welluidende titel draagt :
De niet-invasieve prenatale test (NIPT) voor Trisomie 21 - Gezondheidseconomische aspecten.
De cijfers, die in het rapport worden gehanteerd zijn afkomstig van het Algemeen Medisch Laboratorium
(AML bvba) in Antwerpen, dat reeds jarenlang een toonaangevende rol speelt in de prenatale diagnostiek.
In deze tijden van besparingen alom is het een plicht om efficiëntie en kostprijs naast elkaar te zetten.
Nieuwe technieken, die dikwijls duurder zijn, moeten op termijn oudere methodes vervangen. Het is dan
ook aan de beleidsmakers om die oudere methodes niet meer te vergoeden, en een draagvlak te creëren
waar nieuwe technologieën kunnen uitgetest en geïmplementeerd worden.
In de verdere verwerking hebben we enkel de Trisomie-21 zwangerschappen in de berekeningen
meegenomen. Alle Trisomie 13 (Patau syndroom ) en Trisomie 18 (Edwards syndroom) werden via
serumscreening gedetecteerd. Bovendien zijn de echografische beelden bij deze afwijkingen voldoende
significant om een vruchtwaterpunctie te rechtvaardigen.
In wat volgt trachten we een antwoord te geven op de vragen:
Is er nog een plaats voor serumscreening in de huidige Prenatale Diagnostiek ? Zo ja, waaraan moet die
screening dan voldoen?
Zal de NIPT-test voor Prenatale Diagnostiek een plaats krijgen in de routine Klinische Biologie of zal wijziging
van methode ook een verschuiving naar de Universitaire Centra voor Genetica inhouden?
Materialen en methode
147.159 stalen voor 1e trimesterscreening werden over de periode 2000-2013 in het laboratorium
geanalyseerd. We mogen aannemen dat alle Trisomie 21 zwangerschappen (TR21) werden gerapporteerd.
In totaal werden 167 TR21 zwangerschappen genoteerd wat neerkomt op 1/881 (at term) en dus in lijn ligt
met de literatuur.
Artsen gebruiken een standaard (blauw) aanvraagformulier, waarvan de gegevens onmiddellijk in de
database worden opgeslagen. Een in het oog springend (geel) antwoordformulier, toont de verschillende
risicoberekeningen, met een grafische verwerking van de resultaten. Neonatale gegevens worden op de
versozijde ingevuld en aan het laboratorium terugbezorgd.
1e trimester screening gebeurt op twee manieren: 1-staps CombinatieTest (1-staps CT) (bloedname + echo
tegelijkertijd) tussen 11 - 13 weken, of Sequentiële CombinatieTest (sequentiële CT) met vroege bloedname
(10 weken) en echografie tussen 12 - 13 weken.
De bepalingen van PAPP-A en free βHCG gebeuren met de Kryptor ®(Thermo Scientific ). MoM-waarden voor
de biochemische parameters en NT-metingen worden op geregelde tijdstippen gecontroleerd en waar nodig
1
gecorrigeerd. Het algorithme voor risicoberekening is aangepast aan eigen gegevens en regressiekurves
alsook aan factoren zoals gewicht, voorgeschiedenis, fertiliteits-behandelingen (Wilfried Gyselaers, 2005).
Tabel 1: Een overzicht van de patiënten in functie van de 2 leeftijdsgroepen (<35 j / ≥35j) en screeningsmethode (1-staps CT/ sequentiële CT)
1 staps CT
N
sequentiële CT
<35 j
≥35j
76155
9771
<35j
≥35j
54011
a
7222
a,b
a,c
Leeftijd moeder (j)
28.38 ± 3.69 (28.67)
37.25 ± 1.93 (36.75)
Zwangerschapsduur bij
bloedname (w)
12.17 ± 0.67 (12.14)
12.19 ± 0.67(12.28)
10.39 ± 1.10 (10.14)
10.42 ± 1.1 (10.14)
CRL bij Echo (mm)
55.61 ± 8.39 (56.0)
56.15 ± 8.56 (56.7)
61.06 ± 8.36 (60.9)
61.52 ± 8.41 (61.0)
28.67 ± 3.54 (28.91)
37.23 ± 1.93 (36.67)
MoM's unaffected
N
76091
9741
NT
0.937 ± 0.353 (0.898)
0.956 ± 0.382 (0.903)
a
0.956 ± 0.324 (0.934)
free βHCG
1.153 ± 0.825 (0.994)
1.163 ± 0.866 (0.995)
1.140 ± 0.772(0.998)
1.143 ± 0.785 (0.951)
PAPPA
1.118 ± 0.698 (0.996)
1.138 ± 0.885 (0.990)
1.179 ± 0.855 (0.971)
1.215 ± 0.827 (1.010)
64
30
40
33
NT
1.692 ± 1.189 (1.349)
1.783 ± 1.046 (1.479)
1.859 ± 1.186 (1.439)
1.932 ± 1.229 (1.590)
free β HCG
1.718 ± 1.065 (1.363)
1.827 ± 1.387 (1.477)
1.456 ± 0.726 (1.341)
1.586 ± 0.791 (1.449)
PAPP-A
0.578 ± 0.442 (0.470)
0.491 ± 0.317 (0.379)
0.467 ± 0.344 (0.329)
0.409 ± 0.278 (0.339)
2964
1518
1755
1065
37
27
28
30
FPR
3,9%
15,5%
3,2%
14,7%
Sensitiviteit
57,8%
90,0%
70,0%
90,9%
Specificiteit
96,3%
86,6%
96,9%
87,1%
53971
7189
a
0.991 ± 0.383 (0.962)
a,b,c
MoM's affected
N
N >1/300
Tr21 gevonden
a,b,c = significant verschil (p<0.05) intersectioneel
2
12% van de gescreende populatie is ouder dan 35 jaar alhoewel de laatste jaren >15% van de bevallingen
gebeurt in de groep ≥35 jaar. Sommige artsen verkiezen in de categorie ≥35 jaar nog steeds een invasieve
diagnostiek boven een serumscreening.
De CRL in de 1-staps CT-groep ligt uiteraard lager dan in de sequentiële CT, gezien in deze laatste groep de
NT-meting pas rond de 12e zwangerschapsweek gebeurt. Dit kan de reden zijn waarom in de 1-staps CTgroep de detectieratio (sensitiviteit) gevoelig lager ligt dan in de sequentiële CT groep, zeker in de jongere
leeftijdscategorie. Bij een CRL rond 60 mm is een NT beter te meten dan bij een CRL van 55 mm.
De MoM-waarden in de unaffected en affected groep zijn niet verschillend tussen de leeftijdscategorieën en
de methode van screenen (1-staps versus sequentiële).
De FPR in de jongere leeftijdsgroep ligt uiteraard lager dan in de oudere patiëntengroep, gezien de leeftijd
nog steeds de meest discriminatieve parameter is.
De resultaten sensitiviteit en specificiteit zijn vergelijkbaar met de literatuur.
Resultaten
Na meer dan 20 jaren serumscreening voor Syndroom van Down en met NIPT-test in het vooruitzicht is het
misschien nu tijd om een eindrapport te maken. De lage sensitiviteit van de serumscreening is voor vele
clinici een doorn in het oog, meer nog omdat het vervolgonderzoek (amniocentese of vruchtwaterpunctie)
niet geheel zonder gevaar is. Waar de NIPT-test door iedereen als een meerwaarde wordt beschouwd
tegenover de huidige screeningsmethode, is de kostprijs van de test (450€) en het ontbreken van een
terugbetaling soms een belangrijke reden om de test niet aan te bieden.
Daarom hebben wij onze gegevens geanalyseerd in een economisch perspectief, en tegelijkertijd getracht
om de pijnpunten van de huidige screening te benadrukken.
De biochemische testen zijn gestandaardiseerd en een groot aantal laboratoria beschikken over de nodige
kwaliteitscontroles annex certificaten (ISO 15189). Voor de echografische metingen is dit niet altijd het
geval. De Fetal Medicine Foundation (FMF) organiseert opleidingscursussen voor het nauwkeurig meten van
de nekplooi (NT) waar de nodige kwaliteitsvereisten worden uitgelegd, maar gecertificeerde gynaecologen
zijn er weinig, in België slechts 16 (www.fetalmedicine.com), terwijl de meeste gynaecologen toch NTmetingen uitvoeren.
3
Daarom hebben we onze data opgesplitst in 2 hoofdgroepen: NT-metingen <1.5 MoM en ≥ 1.5 MoM. In
deze laatste groep worden de meeste TR21-baby’s gevonden en is de detectieratio (DR%) beduidend hoger.
Figuur 1: De detectieratio’s voor de verschillende screeningsmodaliteiten in functie van de gemeten NT met
name <1.5 MoM of ≥ 1.5 MoM en voor de gebruikelijke risico cut-off waarde >1/300
Binnen deze groepen hebben we nog een onderscheid gemaakt tussen de 1-staps CT en sequentiële CT.
Omdat elke groep voldoende patiënten en casussen (TR21) bevat, mogen we van een representatieve
cohorte spreken.
Vervolgens hebben we per groep het aantal patiënten genomen met de 5%, 10% en 15% hoogste
risicoscores op basis biochemie en echografische gegevens. Er werd geen rekening gehouden met de aan-of
afwezigheid van een neusbeen. Deze strategie laat ons toe om na te gaan wat de kostprijs en impact zou zijn
van NIPT-introductie in de huidige screeningsomgeving (5% FPR) met een mogelijke uitbreiding naar lagere
risicogroepen (10%/15%). Deze strategie werd door H. Cuckle et al. (Prenat Diagn 2013;33:636-642) naar
voor geschoven als een mogelijk alternatief om de zwakke NT-metingen deels te compenseren.
Ook K. Nicolaides (Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:41-50) geeft aan dat NIPT (eventueel) standaard
moet aangeboden worden aan zwangeren met een serumscreeningsrisico >1/3000 !
In onze populatie zijn de risico-cut offs voor 5% - 10% en 15% FPR respectievelijk 1/303 - 1/674 en 1/1152.
4
Tabel 2: Aantal patiënten over de verschillende risico cut-off waarden
N (totaal)= 147159
<1.5 MoM
≥1,5 MoM
89 (53%)
78 (47%)
N TR21
N TR21
1-staps CT
sequentiële CT
1-staps CT
sequentiële CT
54
35
40
38
3031
2086
1481
741
29
21
35
37
53,7%
60,0%
87,5%
97,4%
6753
4796
2131
1028
36
26
38
37
66,7%
74,3%
95,0%
97,4%
10519
7694
2597
1263
40
28
38
38
74,1%
80,0%
95,0%
100,0%
>1/303 (5%)
N
Gevonden TR21
Detectieratio
>1/674 (10%)
N
Gevonden TR21
Detectieratio
>1/1152(15%)
N
Gevonden TR21
Detectieratio
Besluit: Serumscreening voor Syndroom van Down
1. Leeftijd is (nog steeds) een belangrijke parameter:
-
De 1-staps CT en sequentiële CT scoren goed in de leeftijdsgroep ≥ 35 j met een DR = 90% en een
FPR = 15%. Voor het invoeren van de serumscreeningstest werd aan deze groep standaard een
invasieve diagnostische test aangeboden wat dan weer resulteerde in het verlies van “gezonde
baby”s”.
-
In de jongere leeftijdsgroep (<35j) scoort de combinatietest duidelijk minder en zeker in de 1staps benadering.
2. NT-metingen scoren ondermaats; een betere kwaliteitscontrole is hier zeker aangewezen. Dit blijkt
uit het feit dat de detectieratio (%) in de groepen <1.5 MoM en >=1.5 MoM ongeveer gelijk liggen
(80 %) wanneer we enkel rekening houden met leeftijd + biochemie.
3. Sequentiële CT geeft een betere detectieratio dan de 1-staps CT.
5
Kostprijs over de verschillende risicogroepen (5%-10%-15%) in functie van “gevonden” (detected) TR21baby’s
Zoals hoger gezegd is onze screeningspopulatie zeker representatief en zijn de resultaten voldoende
betrouwbaar om een kostprijsberekening te doen. In onze berekeningen zijn we uitgegaan van de veronderstelling dat:
1. Alle zwangeren deelnemen aan de serumscreeningstest.
2. Alle zwangeren die een CT krijgen, krijgen ook een vervolgonderzoek bij verhoogd risico. Huidige
strategie is een invasieve diagnostiek (AC/CVS), die zou vervangen worden door NIPT.
3. In de prijs van AC (934 €)/NIPT (450 €) is niet de kostprijs counseling verrekend.
4. NIPT detectieratio >99% met 1% FPR.
5. In 4% van de gevallen is er onvoldoende celvrij foetaal DNA (cffDNA); samen met de 1% FPR
betekent dit in 5% van de NIPT-screenings een invasieve diagnostische test (AC/CVS). We mogen
aannemen dat in deze 5% ook de invasieve diagnostische testen, die aangevraagd worden om
andere redenen dan de diagnose van aneuploidie, onder andere structurele afwijkingen op
echografie, familiale voorgeschiedenis, verdikte nekplooi (>3.5 mm) zijn inbegrepen. Een aantal
patiënten met onvoldoende cffDNA bij een eerste bloedafname, zullen opteren voor een 2e NIPTtest.
6. AC leidt in 1% van de gevallen tot verlies van gezonde baby’s.
7. We maken geen onderscheid tussen 1-staps CT en sequentiële CT, enkel tussen de groepen NT <1.5
MoM en ≥1.5 MoM.
Tabel 3: Kostprijs CT- AC/NIPT strategie voor 5-10-15 % hoogste risico’s
5% (>1/303)
10 % (>1/674)
15% (>1152)
< 1,5 MoM
≥1,5 MoM
< 1,5 MoM
≥1,5 MoM
< 1,5 MoM
≥1,5 MoM
CT verhoogd risico(n)
5117
2222
11549
3159
18213
3860
Biochemie* = 61,2 €
8.605.393 €
400.738 €
8.605.393 €
400.738 €
8.605.393 €
400.738 €
AC = 934 €
4.779.278 €
2.075.348 €
10.786.766 €
2.950.506 €
17.010.942 €
3.605.240 €
NIPT = 450 €
AC 1% FPR + 4% no
cffDNA NIPT
5% AC
2.302.650 €
999.900 €
5.197.050 €
1.421.550 €
8.195.850 €
1.737.000 €
256
111
577
158
910
193
238.964 €
103.767 €
539.338 €
147.525 €
850.547 €
180.262 €
Huidige strategie
13.384.671 €
2.476.086 €
19.392.159 €
3.351.244 €
25.616.335 €
4.005.978 €
NIPT-strategie
11.147.007 €
1.504.405 €
14.341.781 €
1.969.813 €
17.651.790 €
2.318.000 €
Verschil (AC - NIPT)
2.237.664 €
971.681 €
5.050.378 €
1.381.431 €
7.964.545 €
1.687.978 €
Detectieratio % CT
56,2
92,3
69,7
96,1
76,4
97,4
1% fetal loss AC
51
22
115
31
182
38
1% fetal loss NIPT
2
1
6
1
9
2
*biochemie CT bij alle patiënten n= 147.159
6
Bespreking:
In alle scenario’s (5%-10%-15% FPR) is er een “economisch” voordeel voor NIPT als vervolgonderzoek na een
verhoogd serumscreeningsrisico.
Omdat enkel aan de patiënten die binnen een verhoogd risico vallen in de serumscreening CT een NIPT-test
wordt aangeboden, blijft de detectieratio gelijk – tenminste indien bij alle verhoogde CT-risico’s ook een
vervolgonderzoek wordt gedaan.
Het grote voordeel is zonder meer het geringe verlies aan gezonde baby’s, van 73 (groep 5% FPR) tot 218
(groep 15% FPR) door de vruchtwaterpunctie (AC), en 3 (groep 5% FPR) tot 11 (groep 15% FPR) indien NIPT
als vervolgonderzoek wordt geïmplementeerd met AC in 5% van de gevallen.
Zelfs in het huidige scenario met een risico cut-off 1/300 is er met een gelijke detectieratio van 73% overall
door de introductie van NIPT een beduidend minder verlies aan gezonde baby’s (n = 70) door het
vermijden van onnodige vruchtwaterpuncties en met een lagere kostprijs.
Is veralgemeende NIPT haalbaar?
Tabel 4: De kostprijs NIPT = 450 €
NIPT Overall
NT MoM<1,5
NT MoM ≥1,5
Overall
140611
6548
147159
63.274.950 €
2.946.600 €
66.221.550 €
7030
327
7357
6.566.020 €
305.418 €
6.871.438 €
69.840.970 €
3.252.018 €
73.093.155 €
N TR21
89
78
167
€/TR21
784.730 €
41.692 €
437.683 €
70
3
74
NT MoM<1,5
NT MoM ≥1,5
Overall
140611
6548
147159
61,20 €
8.605.393 €
400.738 €
9.006.131 €
934 €
4.789.512 €
2.075.348 €
6.864.860 €
Totale kost
13.394.905 €
2.476.086 €
15.870.991 €
N TR21 det
50
72
122
€/TR21 det
267.898 €
34.390 €
130.090 €
51
22
73
Totaal N
NIPT
450 €
FPR 1% + 4 % no cffDNA
AC (5% NIPT)
934 €
Totale kost
N miskramen 1%
CT overall
Huidige
Totaal N
CT
AC >1/300 (n=5117/2222)
N miskramen 1%
Wanneer we het totale kostenplaatje bekijken: 73,0 mlj € voor veralgemeende NIPT-screening en 15,9 mlj €
voor CT-screening, inclusief vervolgonderzoek, is het verschil van 57,1 mlj € wel groot.
Het verschil in detectieratio (99% vs 73%) betekent in onze populatie een meer detectie van 45 TR21 baby’s
maar ook een verlies van 73 “gezonde baby’s” door de invasieve diagnostiek. In het geval van serumscreening met AC vervolgonderzoek vinden we 45 TR21 baby’s minder, maar verliezen we evenveel door de
AC.
7
Wanneer we aannemen dat de 4% onvoldoende cffDNA-groep na een tweede bloedafname wordt gereduceerd tot 1%, dan is het aantal invasieve diagnostische testen (AC) niet alleen minder (3000 tegenover
7357), maar verliezen we ook minder gezonde baby’s door de invasieve diagnostiek (30 tegenover 73).
Nemen we als life-time kost voor 1 TR21 baby, 1 mlj € dan is er nog steeds een verschil van 12 mlj € op
jaarbasis.
Tabel 5: De kostprijs NIPT = 150 €
NIPT Overall
Totaal N
NIPT
150 €
FPR 1% + 4% no cffDNA
AC (5% NIPT)
934 €
NT MoM<1,5
NT MoM ≥1,5
Overall
140611
6548
147159
21.091.650 €
982.200 €
22.073.850 €
7030
327
7357
6.566.020 €
305.418 €
6.871.438 €
27.657.670 €
1.287.618 €
28.945.288 €
N Tr21
89
78
167
€/Tr21
310.760 €
16.508 €
173.325 €
70
3
74
Totale kost
N miskramen 1%
Daalt de kostprijs van NIPT naar 150 € dan is een veralgemeende primaire screening met NIPT zonder meer
aangewezen.
En….wat is het antwoord op de vragen?
1. Er is nog een plaats voor serumscreening maar dan wel onder strikte voorwaarden, die niet alleen
voor het laboratorium maar ook voor de echografie gelden. Een doorgedreven kwaliteitscontrole
kan de sensitiviteit en specificiteit van de serumscreeningstest sterk verbeteren. De sequentiële CT
scoort beduidend beter dan de 1-staps CT. Het scenario waarbij 15% van de hoogste risico’s
(>1/1152) een NIPT-test krijgt als vervolgonderzoek is zeker het overwegen waard.
2. NIPT zal op termijn (kort? lang?) de serumscreening zeker vervangen. En nu zullen het niet de
beleidsmakers zijn die de strategie gaan bepalen, maar de zwangeren, die een volwaardige prenatale
diagnostiek gaan eisen. Het risico op verlies van een gezonde baby door AC/CVS zal voor vele artsen
de voornaamste reden zijn om een NIPT-test aan te bieden. Op termijn zal de kostprijs van de NIPTtest dalen, zodat de serumscreening helemaal zal wegdeemsteren.
3. Dan blijft nog de ultieme vraag: wie zal de NIPT-test mogen uitvoeren? Gezien er reeds een aantal
commerciële testen beschikbaar zijn en ook in België worden aangeboden, is het nog moeilijk om
deze test te beperken tot de Centra voor Genetica. De snelle evolutie van de genetica en de
introductie van nieuwe technieken vergt enkel nog een doorgedreven counseling bij afwijkende
resultaten. Zelfs in Vlaanderen is er nood aan slechts 2 laboratoria om de testen uit te voeren met
de versnelde methodes die er aankomen. En laat dat dan hopelijk nu eens niet alleen universitaire
laboratoria zijn !!!
Ik heb gezegd (en geschreven)….
Annie Vereecken en het DS-team (Dany Straetmans-Erik Van Herck)
Zomer 2014
8

Download Report