Naar NIPT in Nederland Symposia SPSZN, 11 en 31 maart 2014 Dr. Maarten Knapen medisch directeur Stichting Prenatale Screening Zuidwest Nederland gynaecoloog-perinatoloog ErasmusMC Rotterdam Inhoud • Historie. • Testkarakteristieken. • Toekomst. Historie screening • Invasieve diagnostiek (≥ 38 jaar) – amniocentese – vlokkentest • • • • Invasieve diagnostiek (≥ 36 jaar) Triple test (alle zwangeren) Combinatietest (alle zwangeren) Combinatietest (alle zwangeren) : jaren ’70 - 1985 : jaren ’70 : jaren ‘80 : 1985 Allen WBO vergunningplichting : 2007 (downsyndroom) : 2010 (edwards en patausyndroom). downsyndroom Detectiepercentage FPR leeftijdsscreening (36+) 48 % 14 % Tripletest 74 % 9% Combinatietest 85 - 90 % 5% [Combinatietest met markers 90 % 2.5 %] Detectiekans bij combinatietest beter bij hogere leeftijd (> 90 - 95%). Deelname aan combinatietest Helft van in Nederland verrichte puncties o.b.v. leeftijdsindicatie De ideale ‘screeningstest’ Is een diagnostische test • Positieve test geeft 100% zekerheid voor aanwezigheid van de te detecteren afwijking. • Een negatieve test geeft 100% zekerheid voor de afwezigheid van de te detecteren afwijking. • De test vindt geen andere afwijkingen (dus geen onverwachte bevindingen c.q. bijvangst!). De ideale ‘screeningstest’ De ideale ‘screeningstest’ De ideale ‘screeningstest’ Ongewenste bijvangst? De ideale ‘screeningstest’ Testeigenschappen ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig test positief A (Echt positieven, terecht alarm) B (Fout positieven, vals alarm) test negatief C (Fout negatieven, gemiste patiënten) D (Echt negatieven, terecht verworpen) Positief voorspellende waarde ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig Totaal test positief A (Echt-positieven, TP) B (Fout-positieven, FP) TP+FP PVW = TP/(TP+FP) test negatief C (Fout-negatieven, FN) D (Echt-negatieven, TN) TN+FN NVW = TN/(TN+FN) totaal TP+FN FP+TN formule Sens = TP/(TP+FN) Spec = TN/(FP+TN) Sensitiviteit = gevoeligheid Specificiteit = onderscheidend vermogen Formule Negatief voorspellende waarde Positief voorspellende waarde ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig Totaal test positief A (Echt-positieven, TP) B (Fout-positieven, FP) TP+FP PVW = TP/(TP+FP) test negatief C (Fout-negatieven, FN) D (Echt-negatieven, TN) TN+FN NVW = TN/(TN+FN) totaal TP+FN FP+TN formule Sens = TP/(TP+FN) Spec = TN/(FP+TN) Sensitiviteit = gevoeligheid Specificiteit = Onderscheidend vermogen Formule Negatief voorspellende waarde Combinatietest (m.n. bij ‘oudere zwangeren’) voorspelt beter dan de ‘leeftijdsindicatie’ PPV van combinatietest ‘als geheel’ rond de 7%, echter beter bij ‘oudere zwangeren’. (Bij)vangst combinatietest Screen positief voor downsyndroom (enkel algoritme voor downsyndroom toegepast): afwijkend karyogram na invasieve diagnostiek : • • • • • • • Downsyndroom (48%). Edwardssyndroom (14%). Patausyndroom (2%). Turnersyndroom (8%). Triploïdie (2%). Klinefeltersyndroom (1%). Andere afwijkingen (25%). Bijvangst genetische afwijkingen bij verdikte NT: • Genetische syndromen. • Structurele afwijkingen. • Array afwijkingen. Wat brengt de toekomst? NIPT Non Invasieve Prenatale Test • Een fractie van totale cfDNA in maternaal bloed is afkomstig van apoptotische trofoblastcellen. • Gemiddeld 6 – 7 % cfDNA van placentaire oorsprong. NIPT test placentair DNA Stappen 5. Isoleren cel vrije DNA. Meten van foetale fractie. Sequencing (Massive Parallel Sequencing). Data analyse (bioinformatica). Kansschatting (algoritme met correctiefactoren). 6. Verificatie (mensenwerk (!), evt. heranalyse). 7. Rapportage uitslag. 1. 2. 3. 4. NIPT Non Invasieve Prenatale Test • Geen foetaal DNA, maar placentair DNA. • mogelijkheid placentair mozaïcisme en/of method failure Per definitie geen 100% sensitieve en geen 100% specifieke test. NIPT test placentair DNA Website Sequenom downsyndroom Detectiepercentage (sensitiviteit) FPR leeftijdsscreening (36+) 48 % 14 % Tripletest 74 % 9% Combinatietest Combinatietest met markers 85 - 90 % 90 % 5% 2.5 % NIPT 99.5% 0.5 % Geen gepubliceerde gegeven m.b.t. positief voorspellend vermogen van de NIPT Ofwel: wat voorspelt een positieve NIPT voor de individuele zwangere Kans dat de afwijking er echt is als de test positief is. Formule ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig Totaal test positief A (Echt-positieven, TP) B (Fout-positieven, FP) TP+FP PVW = TP/(TP+FP) test negatief C (Fout-negatieven, FN) D (Echt-negatieven, TN) TN+FN NVW = TN/(TN+FN) totaal TP+FN FP+TN formule Sens = TP/(TP+FN) Spec = TN/(FP+TN) Kans dat de afwijking er niet is, als de test negatief is Testeigenschappen Zowel positief als negatief voorspellende waarde is afhankelijk van de prevalentie van de afwijking. Stel: prevalentie van de afwijking is laag? Wat is het effect op de positief en negatief voorspellende waarde? (bij gelijkblijvende sensitiviteit en specificiteit?) Stel: prevalentie laag ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig Totaal test positief A (Echt-positieven, TP) B (Fout-positieven, FP) TP+FP PVW = TP/(TP+FP) test negatief C (Fout-negatieven, FN) D (Echt-negatieven, TN) TN+FN NVW = TN/(TN+FN) totaal TP+FN FP+TN formule Sens = TP/(TP+FN) Spec = TN/(FP+TN) Formule PVW bij lage prevalentie PVW = TP/(TP+FP) FP stijgt in verhouding tot TP, dus PVW daalt bij lagere prevalentie afwijking in de populatie. Stel: prevalentie laag ziekte aanwezig Ziekte niet aanwezig Totaal test positief A (Echt-positieven, TP) B (Fout-positieven, FP) TP+FP PVW = TP/(TP+FP) test negatief C (Fout-negatieven, FN) D (Echt-negatieven, TN) TN+FN NVW = TN/(TN+FN) totaal TP+FN FP+TN formule Sens = TP/(TP+FN) Spec = TN/(FP+TN) Formule NVW bij lage prevalentie NVW = TN/(TN+FN) TN stijgt in verhouding tot FN, dus NVW stijgt bij lagere prevalentie afwijking in de populatie. PVW Negatief voorspellende waarde NIPT < 1:1000 PVW Negatief voorspellende waarde NIPT > 99,9 % Nog geen informatie bekend over prestatie NIPT in laag risico populatie, maar te verwachten: lagere PVW, maar hogere NPV Vergelijken met…… NVW Negatief voorspellende waarde NIPT < 1:1000 (is namelijk > 99,9 %) Let wel: negatief voorspellende waarde van de NIPT wellicht vergelijkbaar met meeste uitslagen combinatietest. namelijk Als kans < 1:1000 ( ≥ 99,9 %!!) TRIDENT Tweetraps screening (contingent): NIPT na verhoogde kans bij combinatietest (≥ 1:200). Wat is het te verwachten effect? Uitgangspunt: 200/100.000 zwangeren dragen foetus met downsyndroom (prevalentie 1:500). Vergelijkbare detectie downsyndroom Decimering aantal invasieve ingrepen. Veel gunstigere miskraam/detectie verhouding bij NIPT als tussenstap Mogelijke toekomstscenario’s ‘beyond TRIDENT?’ 1. Volledige vervanging combinatietest door NIPT. 2. Tweetraps screening (contingent): NIPT na verhoogde kans bij combinatietest (met liberaler afkappunt). NIPT stand alone detecteert de meeste trisomie 21 foetus Meer invasieve ingrepen bij NIPT als stand alone test en bij liberaler afkappunt combinatietest. NIPT standalone iets betere detectie ten koste van in verhouding meer invasieve ingrepen en meer miskramen t.o.v. CT 1:500 als inclusiecriterium Kosten per gevonden downsyndroom? NIPT 7 tot 8 maal duurder dan de combinatietest per detectie foetus met downsyndroom 1.5 miljoen US dollar Lifetime cost downsyndroom 0,9 miljoen US dollar 0.2 miljoen US dollar Kosten extra detectie Vervanging combinatietest door NIPT: 5 – 7 miljoen US dollar per éxtra gedetecteerd kind met downsyndroom NB: 9.5 miljoen US dollar per voorkómen iatrogene miskraam! Toekomst? Hulpmiddelen voor counseling Beschikbare middelen: • Gespreksleidraad over NIPT voor counselors • Algemene checklist voor counselors • Nieuwe folder voor zwangere: Informatie over de screening op downsyndroom (uitgave 1 april 2014). • Digitale Individuele Nascholing • Kijk op www.rivm.nl/downscreening Hulpmiddelen voor counseling Beschikbare communicatiemiddelen van de onderzoeksgroep: • www.meerovernipt.nl (voor zwangeren) • www.niptconsortium (voor professionals) • Foldermateriaal Meer informatie? Voor zwangeren: • folder ‘Informatie screening op downsyndroom’ of www.meerovernipt.nl Voor counselors: • www.prenatale-screening.nl actuele NIPT informatie op website SPSZN (FAQ; presentaties; wet- en regelgeving, logistiek). • www.niptconsortium.nl of de informatie voor professionals op rivm.nl/downscreening.