子宮頸がん、ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンに関する基本的知識と最新の知見 HPVワクチン接種後に生じた症状の診療に係る研修産婦人科医師用参考スライド子宮頸がんについて～疫学、病因、診断、治療～わが国では子宮頸がんの罹患率、死亡率が増加毎年、10,000人以上の女性が子宮頸がんを発症、3,000人以上が死亡している。罹患率死亡率（人口10万対）罹患率死亡率日本 16.3 4.2 米国 7.8 2.3 オーストラリア 8.9 （国立がん研究センターがん対策情報センター） 2.0 日本では子宮頸がん(浸潤がん)罹患が若年化対人口 10 万人（国立がん研究センターがん対策情報センターHPより作図） 50歳未満女性の頸がんによる死亡率の上昇 9.0 8.0 per 100,000 women 7.0 6.0 5.0 1975 4.0 1985 2005 3.0 2011 2.0 1.0  実際、若年女性の子宮頸がんによる死亡数も増加している 0.0  25-34歳 87人死亡、35-44歳 330人死亡（2011年） (年齢)  わが国の少子化問題を考えても、若い女性が子宮頸がんで（国立がん研究センターがん対策情報センターHPより作図）「子宮を失う」「命を失う」ことは非常に深刻な問題 1940年代、前がん病変(CIN)が発見された CINを経過観察すると、子宮頸がんへ進展する (Netter) Papanicolau 細胞診を確立正常 (Netter) CIN=cervical intraepithelial neoplasia 前がん病変（子宮頸部上皮内がん＋異形成）前がん病変（CIN） 1950年代、頸がん検診による「早期発見」が確立 HPV = Human Papillomavirus ヒトパピローマウイルス  1983年、zur Hausen博士（ドイツ）が良性の尖圭コンジローマからHPV6・11型、子宮頸がんから HPV16 ・ 18型を検出  子宮頸癌の約70％は、HPV16型または18型が原因、尖圭コンジローマの90％以上は、HPV6型または11型が原因  100以上の“型（タイプ）”  皮膚に疣贅を引き起す皮膚型と、性器周辺に感染する粘膜型（約40種類）に大別  発癌性のある高リスク型と、良性腫瘍を引き起こす低リスク型 2008年ノーベル賞高リスク型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68型など低リスク型：6, 11型など HPV感染から子宮頸がんが発症するプロセス CIN 1 HPV持続感染 =CIN 1 前がん病変 =CIN 2 前がん病変 =CIN 3 浸潤がん子宮頸部CIN2における HPV16型の存在 (HPV in situ hybridization) 1990年代の臨床研究により、人間社会における HPV感染の実態＝自然史が明らかになった 21世紀、ついにHPVワクチンが開発された！世界＝子宮頸がん 45万人日本＝頸がん 1万人以上 CIN3 1000万人前がん病変(CIN) 推定10万人 CIN1または2 3000万人ハイリスクHPV持続感染 HPV持続感染推定100万人 3億人子宮頸がん：世界における年間罹患患者数（WHO）川名敬ほか化学療法の領域 22(10):1521-1528.2006 発癌性HPVは全ての年代で検出されるが特に若い女性で検出率が高い子宮頸がん臨床進行期分類１子宮頸がん・子宮体がん・卵巣がん治療ガイドラインの解説日本婦人科腫瘍学会編集（金原出版）より引用子宮頸がん臨床進行期分類２子宮頸がん・子宮体がん・卵巣がん治療ガイドラインの解説日本婦人科腫瘍学会編集（金原出版）より引用臨床進行期別子宮頸がん治療いわゆる初期がん 0期 IA1期（扁平上皮がん）a) 上皮内癌（0期）〜IA期a) リスクが低い診断的円錐切除術施行リスクが高い IA2期（扁平上皮がん）a) リスクが低いリスクが高い ⅠB期頸部円錐切除術, 単純子宮全摘出術頸部円錐切除術, 単純子宮全摘出術準広汎子宮全摘出術+骨盤リンパ節郭清準広汎子宮全摘出術+骨盤リンパ節郭清広汎子宮全摘出術（放射線療法も選択肢） IB1期広汎子宮全摘出術b) （放射線単独療法も選択肢） IB2期広汎子宮全摘出術b)または同時化学放射線療法c) Ⅱ期 IIA期広汎子宮全摘出術b)または同時化学放射線療法c) Ⅲ期 Ⅳ期 IIB期 IIIA, B期 IVA期 IVB期広汎子宮全摘出術b)または同時化学放射線療法c) 同時化学放射線療法c) 同時化学放射線療法c) 全身化学療法、集学的治療（緩和医療を含む）注 a) Ia期腺がんでは浸潤の深さにより単純子宮全摘出術〜広汎子宮全摘出術を選択. b) 術後補助療法は再発リスクに応じて施行. c) 場合により，放射線単独療法も選択肢となり得る. 広汎子宮全摘術は基靱帯を切除 (Netter) 基靭帯子宮頸がん治療後の問題点 円錐切除術後の流産、早産の増加 子宮摘出による妊孕性の喪失 卵巣欠落症候群：ほてり、発汗、イライラ、頭痛、肩こり、動悸、不眠、膣分泌液の減少、骨粗鬆症、脂質代謝異常など 排尿・排便障害：自己導尿が必要となることも 性交障害：腟の短縮や放射線照射の影響による リンパ浮腫：歩行障害、発熱など 放射線照射後の晩期障害：直腸炎、膀胱炎腸閉塞など 再発への不安たとえ、完治しても若い女性の一生、QOLに重大な影響を及ぼす！日本の子宮頸がん予防の課題ー検診とワクチンー  対策型検診は浸潤子宮頸がんを減らし、死亡率を減少する効果が証明されている。一方、ワクチンはHPV感染自体を予防する。  科学の進歩により「子宮頸がんで苦しむ女性をゼロにする」ことが夢ではない時代になった。  世界120カ国でHPVワクチンは承認され、53カ国が公費で接種を実施。多くの先進国が、高い検診受診率とHPVワクチン接種率との両立を目指している。しかし、本邦では検診もワクチン接種も課題を抱えている。子宮頸がんを予防するストラテジーは？ HPV（ありふれた存在）微小浸潤がん？他のリスク因子進展 HPVタイプ進展 HLA 局所免疫機構 CIN 1 HPV持続軽度感染上皮異形成？ CIN 3 CIN 2 高度異形成上皮内がん中等度異形成？正常頸部扁平上皮多くは排除されるが・・・子宮頸がん検診消退 HPVワクチン！局所的治療（レーザー・リープ）他の妊孕能温存手術宮城県における，検診受診率増加による頸がん死亡率減少効果 (検診受診率 %) (人口10万人あたりの死亡者数) 35 30 14 受診率 30.4 死亡率 12.1 25 8.5 9.4 25.1 12 29.2 10 20 8 16.9 15 6 6.5 10 5 0 4.0 5.4 4 2 0.2 1961 65 70 75 80 85 90 94 0 （Sato S, et al. Acta Cytol 1998: 42: 299-304 ） 2013年の国民生活基礎調査過去２年以内20～69歳の子宮頸がん検診受診率 (%) http://ganjoho.jp/professional/statistics/statistics.html 60 50 42.1% 40 30 20 10 0 山宮福山秋長沖岡大新福富熊高岩香三鹿広東栃千青静神佐全徳鳥茨群愛石宮長岐福滋北兵奈島山愛京埼大和形城井梨田野縄山分潟島山本知手川重児島京木葉森岡奈賀国島取城馬媛川崎崎阜岡賀海庫良根口知都玉阪歌県県県県県県県県県県県県県県県県県島県都県県県県川県県県県県県県県県県県県道県県県県県府県府山県県県欧米先進国なみの検診受診率80～90％の早期達成は困難 2種類の子宮頸癌予防（ＨＰＶ）ワクチンサーバリクス（グラクソ・スミスクライン） • 1接種分の用量 0.5ml • アジュバント（免疫増強剤） AS04 （GSK独自開発） - Al(OH)3 - MPL 500μg 50μg 2価ワクチン • L1-HPV16 • L1-HPV18 • 蛋白発現系 • 接種スケジュール 20μg 20μg バキュロウイルスHi-5細胞 0、1、6ヶ月ガーダシル（MSD） • 1接種分の用量 0.5ml • アジュバント（免疫増強剤）アルミニウム塩 225μg 4価ワクチン • • • • L1-HPV6 L1-HPV11 L1-HPV16 L1-HPV18 20μg 40μg 40μg 20μg • 蛋白発現系酵母 • 接種スケジュール 0、2、6ヶ月 4価は性器のイボ（コンジローマの原因となるＨＰＶ6,11型感染も予防）日本人子宮頸がん患者におけるHPV-16/18型の年齢別検出率若年者の頸がんほどＨＰＶ16・18型の検出率が高い 100% 80% 60% 検出率 40% 20% 0% 20-29 (n=10) 30-39 (n=29) 40-49 (n=44) 50-59 (n=25) 60(n=32) 年　齢 Onuki M et al.:Cancer Sci. 100, 1312–1316, 2009より作図 2価ワクチン15～25歳対象の臨床試験最終結果２価ワクチンの性交開始前の女児を想定した集団での効果高度異形成以上の病変予防効果 HPV 16/18関連 100% (95%CI: 85.5-100) HPV タイプ関係なし 93.2% (95%CI: 78.9-98.7) 上皮内腺癌予防効果 100％（95％ＣＩ：31.0-100）２価ワクチンの一般女性を想定した集団での効果（1回でもワクチン接種、HPV感染有無、異形成以上の病変有無問わず) 高度異形成以上の病変予防効果 HPV 16/18関連 45.7% (95%CI: 22.9-62.2) HPV タイプ関係なし 45.6% (95%CI: 28.8-58.7) 上皮内腺癌予防効果 76.9％（95％ＣＩ：16.0-95.8） (Lehtinen M, et al: Lancet Oncol 2012: 1389-99) ワクチンの高い予防効果が証明されたとともに，一般女性集団のワクチン接種後のがん検診の重要性も示されている．英国での２価ワクチン接種プログラムによる HPV16/18感染の減少 ■ワクチン導入前 ■ワクチン導入後（ワクチン接種年齢） ■ワクチン導入後（ワクチン接種年齢以外） 95%信頼区間 [ ]ワクチン接種率 HPV16/18 感染率 (%) 30 25 20 16-18歳 19.1％⇒6.5％へ減少（ワクチンカバー率65％） 19-21才 17.4％⇒10.9％（ワクチンカバー率44％） 22-24歳 14.8％⇒18.6％ 15 10 5 0 [-] [65%] 16-18歳 [-] [44%] 19-21歳 [0%] [-] [0%] 22-24歳 (Mesher. D et al: Vaccine 2013: 32, 26-32) HPV Prevalence (%) 米国でのワクチン世代の型別検出率の変化～4価ワクチン関連型感染率の著しい減少～ 16,18型以外へのクロスプロテクションも示唆される対象：14～19歳のワクチン接種者接種率：34%（1回以上接種） (Markowitz LE. et al: J Infect Dis 2013: 208, 385-393) オーストラリア・ビクトリア州でのワクチンインパクトワクチン接種者・非接種者の比較 CIN3/AIS(組織診) ● 非接種者群 ● 接種者群 1,000人年あたりの発生数 High-grade(組織診) 年齢年齢オーストラリアでは、すでに若年者の高度頸部病変が減少している (Gertig DM. et al: BMC Medicine 2013: 11, 227-238) オーストラリアのワクチンインパクトの最新情報ワクチン世代18-24歳の集団免疫とクロスプロテクションＨＰＶ感染の減少ハイリスクＨＰＶ感染の減少ワクチンプログラム前ワクチンプログラム後ワクチン関連型ＨＰＶ感染の減少（Tabrizi SN. et al: Lancet Infect Dis 2014: 14, 958-66) オーストラリアのワクチンインパクトの最新情報ワクチン世代18-24歳の集団免疫とクロスプロテクション【HPV 6, 11, 16, 18型】ワクチンプログラム前相対粗感染率感染率ｐ値 1.00 ー相対調整感染率感染率ｐ値 1.00 ーワクチンプログラム後 0.23 (0.17-0.31) <0.0001 0.22 (0.16-0.31) <0.0001 非ワクチン接種者 0.65 (0.44-0.97) 0.0370 0.65 (0.43-0.96) 0.0308 ワクチン接種回数不明 0.26 (0.17-0.39) <0.0001 0.25 (0.16-0.37) <0.0001 3回ワクチン接種者 0.08 (0.04-0.15) <0.0001 0.07 (0.04-0.14) <0.0001 *年齢、経口避妊薬使用歴で調整オーストラリア都市部での、若年女性のワクチン関連HPV型の集団免疫獲得を証明（Tabrizi SN. et al: Lancet Infect Dis 2014: 14, 958-66) ＨＰＶワクチンをめぐる国内の動き  2010年11月より国と地方自治体による公費助成開始  2013年3月よりメディアにより、全身の痛みや歩行障害などの副反応が繰り返し報道、被害者の会設立  2013年4月より定期接種化  2013年6月に厚労省が積極的接種勧奨の中止を地方自治体に要請  2013年12月25日以降、厚労省の副反応検討部会で審議：広汎な疼痛または運動障害をきたした症例の機序として心身の反応（機能性身体症状）との見解  2014年4月日本産科婦人科学会より各大学へ「HPVワクチンの安心ネットワーク作りに関するアンケート協力のお願い」配布  2014年9月厚労省よりHPVワクチン接種にかかる診療・相談体制整備、副反応報告の強化の通知  2014年12月日本医師会・日本医学会合同シンポジウム「子宮頸がんワクチンについて考える」開催スコットランド各誕生コホート別の接種率、CIN1,2,3リスク比較リスク比 (RR) 1.2 ワクチン接種率が74％になった年代では、 CIN3 子宮頸部上皮内癌が0.49に低下３回接種率（%) 74.08 70 1 59.24 60 0.8 50 0.6 40 3回接種率 CIN1 0.4 30 CIN2 CIN3 20 13.67 0.2 0 80 10 0.03 0.15 1988 1989 0 1990 1991 1992 (Pollock KG, et al: Br J Cancer 2014: 111, 1824-30 より作図) 2014年1月20日開催第7回副反応検討部会における子宮頸がん予防（HPV）ワクチンの審議結果（概要） 2014年2月26日開催第8回副反応検討部会における HPVワクチンに関する議論の概要重篤な副反応報告の状況 (2剤合計）期間：販売開始～平成26年3月31日医療機関報告と企業報告の合計接種のべ人数： 889.9万人主な副反応報告報告数副反応割合失神・意識レベルの低下発熱過敏症感覚麻痺四肢痛アナフィラキシー浮動性めまい複合性局所疼痛症候群注射による四肢の運動低下痙攣 95 87 31 25 25 22 19 17 17 15 1.1 1.0 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 （対10万接種） ※報告医が重篤と判断した症例を集計 353/898.8万人 ⇒ 3.9/10万人平成26年度第10回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会配布資料4 より抜粋こうろう厚労省検討部会2013年12月の資料より平成26年度第10回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会参考資料1 ＨＰＶワクチン接種にかかる診療･相談体制厚生労働省研修協力・支援支援研修総合相談窓口相談いたみ医学研究情報センター支援紹介支援相談支援医師会研修・支援専門医療機関都道府県学会・医会 ●地域における診療体制の整備。 ●協力医療機関に対する研修に協力。助言研修支援協力医療機関支援紹介助言地域医療機関受診被接種者相談市区町村 ●地域の中核医療機関として、接種・診療体制を整備。 ●地域医療機関から紹介された被接種者の診療。 ●必要に応じて専門医療機関を紹介。地域で支える診療体制の構築平成26年９月11日第11回予防接種基本方針部会資 HPVワクチンと自己免疫疾患・神経疾患・静脈血栓症有害事象のうち、関連性が疑われた29疾患について大規模コホート研究（デンマーク、スウエーデン）  調査期間： 2006年10月1日～ 2010年12月31日  調査対象：思春期少女（10～17歳） 997,585人うち約30万人が4価ワクチンを1回以上接種（延べ接種回数は約70万回）  評価対象： 53疾患を研究対象とし、そのうち、少なくとも5例以上報告のあった29疾患について分析  29疾患のうち、ベーチェット病・レイノー症状・1型糖尿病の3疾患のみワクチンとの因果関係が示唆されたが、より詳細な調査の結果、因果関係はないと結論づけられた  4価ワクチン接種と自己免疫疾患、神経疾患、静脈血栓症との関連性は認められなかった Arnheim-Dahlstrom et al: BMJ 2013 ; 347:f5906 HPVワクチンの安全性（厚労省副反応検討部会） HPVワクチン接種後の自己免疫疾患などの報告数と頻度自然発生率との比較（国内）報告数（うち接種後28日以内に当該疾患が発現しているもの）報告頻度※3 （10万接種あたり）自然発生率※4 （10万人年） 15 (10) 0.2 0.8-22.6 10 (5) 0.1 1.8-7.6 ギラン・バレー症候群※2 5 (3) 0.06 急性散在性脳脊髄炎※2 4 (1) 0.04 疾患名若年性特発性関節炎※1 全身性エリテマトーデス※1 （小児）（全年齢） 1.15 （日本人全年齢） 0.3-0.8 （小児） ※1：ワクチン接種後の副反応として報告された症例のうち、医師が重篤と判断したもので、当該疾患の診断がついているもの。販売開始以降、平成25年9月30日までに報告されたもの。 ※2：副反応報告症例で当該疾患の可能性があるもののうち、専門家評価で、当該疾患が否定できないとされたもの。販売開始以降、平成25年9月30日までに報告されたもの。 ※3：報告頻度の算出にあたっては、平成25年9月30日までの接種可能のべ人数を母数としている。 ※4：自然発生率は海外文献報告や、国内ガイドラインの内容から引用している。平成26年1月20日副反応検討部会資料 WHOのワクチンの安全性に関する諮問委員会の見解 • 2013年6月13日、WHOのワクチンの安全性に関する諮問委員会（GACVS）はHPVワクチンの安全性に関する最新情報を検討した。（前回検討は2009年6月） • HPVワクチンは世界で1億7000万接種分以上が供給され、多くの国で国家接種プログラムにて接種されている。 • 現製品の安全性プロファイルが改めて確認された。 • 懸念事項として指摘されたアナフィラキシ―反応と失神は、製品添付文書が適切に改訂された。【日本】これまでに800万接種分が供給され、5例のCRPSが報告された。これらの5例は、典型的CRPSと診断できないにも係わらず、メディアの注目するところとなった。副反応検討部会では、ワクチンとの因果関係を明確にすることができなかった。報告されている慢性疼痛症例について特別に言及する必要がある。日本以外の世界各国で、同じような懸念が認められない中、ワクチンとの因果関係を疑う根拠がない。治療を最善に導くために各症例についてのさらなる詳細調査を継続し、専門医による確定診断を促し、迅速な判断が不可欠である。 GACVS Safety (Global Advisory Committee on Vaccine Safety) uptade on HPV Vaccines Geneva,13 June 2013 WHOステートメント（March 12, 2014） (まとめ) ワクチンが原因とされる健康被害の主張根拠は虚弱であり、安全で有効なワクチンの使用中止という現実的な危害をもたらす恐れがある。アルミニウム含有のワクチンによる健康被害、注射部位に存在するアルミニウムと自己免疫症候群との関連、HPVのDNA断片と炎症や脳内脈管炎や免疫系現象との関連のいずれについても、科学的エビデンスはこれまでに示されていない。日本医師会・日本医学会合同シンポジウム「子宮頸がんワクチンについて考える」－日本医師会館大講堂－総合司会小森貴（日本医師会常任理事）座長髙久史麿 2014/12/10 HPV シンポジウムを終えての座長とりまとめ 1. HPVワクチン接種後に発生した症状とワクチンとの因果関係の有無および病態については、専門家の間でもいくつかの異なる見解がある。今後も専門家による究明の努力が重要であると考える。 2. これらの症状を呈した被接種者に対しては、HPVワクチン接種との因果関係の有無や病態にかかわらず、その回復にむけて、日本医師会・医学会が行政とともに、治療・支援体制を強化することが大切である。 3. ワクチンには接種をすることによるリスク（副反応）としないことによるリスク（疾病予防機会の喪失）の両面があることを踏まえ、国においては、引き続きワクチン接種のあり方について、現時点で得られている科学的根拠に基づいた検証を行い、結論を得るべく努められたい。 http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000069472.pdf 世界中が、日本のHPVワクチンの動向を注視しているＷＨＯ（世界保健機構） 2007年から、子宮頸がんの包括的予防のためにＨＰＶワクチン接種推奨安全性声明 2013年6月世界中での約1億7500万回接種において安全性に大きな懸念がない重篤な副反応とＨＰＶワクチンの関連性は示唆されない安全性声明 2014年3月、10月更新市販後モニタリングの結果から、HPVワクチンは、引き続き、高い安全性が確認されているワクチン接種の有害性に関する不完全情報は、有効なワクチンが使われなくなる悪影響をきたす可能性があるＦＩＧＯ（国際産婦人科連合） 2013年8月世界125か国の産婦人科学会現在入手可能なすべてのデータ（臨床試験、市販後調査、CDC他）を確認した子宮頸がん予防ワクチンの接種を継続すべき米国大統領がん諮問委員会から大統領へのレポート 2014年2月癌予防活動の緊急課題ＨＰＶワクチンの接種促進．子宮、腟、外陰、陰茎、肛門、咽頭（のど）のがん予防米国家庭医学会米国小児科学会米国産婦人科学会米国内科学会疾病対策センター（CDC）予防接種活動連合 2014年2月 HPVワクチンを強力に推奨しよう！ CDC