くすりとリスク池田正行日本内科学会認定内科専門医米国内科学会会員医薬品医療機器総合機構(PMDA) 新薬審査第二部（スライド作成協力：PMDA 新薬審査第二部青谷裕文氏）リスクコミュニケーション国試の前に，そして後にも試験を勝ち抜き現場で如何に生き残るか？あなたのエンドポイント代用エンドポイント：国試合格ハードエンドポイント：食っていくこと薬剤師とリスクコミュニケーションーサバイバルゲームの必須アイテムー読売新聞, 2005.12.15 静岡県伊豆の国市の県立高校1年生の女子生徒（16）が母親（47）に劇物のタリウムを摂取させて殺害しようとしたとされる事件で、三島署などは女子生徒にタリウムを販売した同市、薬局経営の薬剤師（65）を毒劇物取締法違反の疑いで静岡地検沼津支部に書類送検した。調べによると薬剤師は，生徒に対し，4月にも劇物のアンチモン化合物500gを，8月と9月の2回、タリウムを各 25g販売疑い。女子生徒は「化学部の実験に使う」などと説明していたという。同法は18歳未満への毒劇物販売を禁じている．この新聞記事から何を考えるか？ーある内資系製薬会社の入社試験からー • なぜ薬剤師はタリウムを売ったのか？ • 薬剤師はどうすべきだったのか？ • 事故の再発を防ぐにはどうしたらよいのか？コミュニケーションに関係する数々の罠 •６5歳の男性薬剤師と16歳の女子高校生 •化学部に属し、薬物の知識が豊富だった。 •「化学部の実験で使う」と使途を説明し、名前と住所を書面に記入して注文 •「前にも（劇物を）買いに来た者です」と落ち着いて話した •女子生徒は4月にも、劇物「ビス」を同じ薬局で大量購入。 •タリウムなど劇物を購入するには、「毒物及び劇物譲受書」に購入する者の名前、職業、住所の記入が求められている。 •しかし，身分証明書の提示は義務づけていない。 •ブログの中で、「眩しいほどに晴れ、酢酸タリウムが届きました。薬局のおじさんは、医薬用外劇物の表示に気付かず」なぜ，今リスクコミュニケーションなのか？ • 患者さんを守る • 健康志向，リスク回避志向の高まり • 医療事故に対して –国民の厳しい目 –安易な刑事罰適用傾向 • 医療人が自己防衛する必要性薬とは何か？化学物質情報＋薬＝それぞれにリスクが内在 PMDA 青谷裕文氏薬の開発過程ーリスクを発見の継続的な努力ー • • • • 発見・創薬 In vitroの検討動物実験（非臨床試験）臨床試験薬理・薬物動態・毒性 – 第Ⅰ相健康人に使ってみる！！初めてヒトに使う！ – 第Ⅱ相有効性・安全性の瀬踏み、用法・用量の探索 – 第Ⅲ相最後の試練、既存薬とのガチンコ対決 • 臨床経験の蓄積、副作用報告、製造販売後調査、第Ⅳ相試験 PMDA 青谷裕文氏薬の生涯 • • • • 発見、創出＝受胎開発・創薬＝妊娠審査・承認＝誕生！（ここまでに、流産もある）現役生活＝薬は育つ！（育薬）（製造販売後調査、第Ⅳ相試験、副作用報告、臨床経験の蓄積） • 役割を終えて消えゆく＝大往生 PMDA 青谷裕文氏（事故死もあり）第Ⅰ相試験の惨劇 • 2006年3月13日、ロンドン郊外にあるノースウィック・パーク病院 • ドイツの製薬企業TeGenero社が開発した「TG1412」第I相試験。 • TG1412はモノクローナル抗体で、慢性関節リウマチや白血病向けの抗炎症薬として開発された。 • 臨床試験に参加していた健康ボランティア８人のうち、この薬を投与された６人全員が投与直後から苦しみ始め、病棟は地獄の様な状況になった。残りの２人はプラセボを投与されていたので問題なかった。６人は多臓器不全という病名で集中治療室で治療を受けているが、うち２人はかなり重篤で、顔が３倍にも腫れ上がり、「エレファントマンのようになった」というガールフレンドの言葉とともに英国のすべての新聞の１面に載った。【英国医療事情号外】臨床試験の安全性：治験薬TG1412による重篤な副反応について森臨太郎 PMDA 青谷裕文氏薬とは何か？くすりはリスク（佐久間昭）薬の開発・承認申請とは？申請資料と履歴書の共通点 •情報開示と説明責任 •宣伝パンフレットではない •都合の悪い情報も開示 •疑問に対する説明 •希望理由 •転職の理由副作用と有害事象開発企業の気持ち • 有害事象は少なくあってほしい • 副作用も少なくあってほしい • 因果関係は否定してほしい No bad news is bad news 光あるところに影があるベネフィットがあるところ、必ずリスクがある Why not share the bad news ? because it comes out sooner or later. 新薬審査におけるリスクコミュニケーション悪い知らせをどう伝えるかリスクを伝えることの難しさ トラブルの責任をとりたくない 利害関係：攻撃を受ける 不確実性：リスクはしばしばあいまい 情報自体の不確実性：有害事象？副作用？ 受け手によって受け止め方が違う 判断が変わっていく：あの時は・・・それでも伝えなくてはならない承認申請資料におけるリスクマネジメント 結局は必ず明らかになる 事態が悪化する前なら冷静な対応 可能早目の対策，被害の拡大を防ぐ より効果的な対策：システムの欠陥を修正 スケープゴートの防止世の中に出た薬の安全性＝危険性 •薬害 •副作用 •医療事故 PMDA 青谷裕文氏薬害主な薬害事件 1961 サリドマイド事件安全な睡眠薬→胎児奇形 1964 スモン事件安全な整腸剤→重篤な神経障害 1975 クロロキン事件抗マラリア薬→クロロキン網膜症 1988 薬害エイズ事件血友病治療薬→AIDS感染 1991 MMR事件新三種混合予防接種→髄膜炎 1992 陣痛促進剤被害分娩の促進→子宮破裂、胎児仮死 1993 ソリブジン事件帯状疱疹治療薬→抗がん剤併用で死亡 1996 CJD(薬害ヤコブ病) 脳硬膜移植→重篤な中枢神経障害 PMDA 青谷裕文氏ソリブジン事件 • 1993年 9月、日本商事から帯状疱疹(帯状ヘルペス)の治療薬として発売された新薬ソリブジンとフルオロウラシル系抗ガン剤の併用で、発売1カ月で15人の死者が発生した。 • インサイダー取引：この報道より前に、同社の役員、社員、医師までもが大量に自社株を売り抜けた． • データ隠し：動物実験における死亡例の多発，臨床試験での併用者に死者（3人）、承認申請資料では明示されず。 • 添付文書には、併用に注意，相互作用は記載されていた。 • 15人の死者のうち4人が同じ病院の薬剤部からフルオロウラシル系の抗ガン剤とソリブジンとを投与されていた。 PMDA 青谷裕文氏ソリブジン事件での落とし穴 • 併用（相互作用）により発生する副作用 • 抗ガン剤と皮膚病薬という別領域の薬の併用 • 開発企業による意図的な情報の操作・隠蔽 • 添付文書等による注意喚起が弱かったこと PMDA 青谷裕文氏ソリブジン事件どうすれば防げたか？開発過程危険を検出できるデータはあった。臭いものにはフタの意識が、科学的・合理的・倫理的判断を歪めた？よい薬を安全に届けよう、ではなくよい薬でたくさん儲けよう？？承認審査データの隠蔽に気づけなかったか？死亡例の検討は十分であったか？臨床現場併用注意に関する情報収集は十分か？薬剤併用に対するケアは十分か？ PMDA 青谷裕文氏ソリブジン事件あるべきシナリオ開発過程動物実験で併用に関する危険を検出。あるいは、臨床試験で、併用例における骨髄障害の発生を早期に検知して、死亡に至る前に危険を検出し、以後は、臨床試験においても併用禁忌とする。承認審査正確な開発データに基づいて、併用に関する重大な注意（禁忌）とその徹底的な周知を条件に承認。あるいは、危険性が大きすぎると判断して、非承認？。臨床現場抗ガン剤との併用に関して、徹底的な注意を払いながら、単剤では優秀な抗ウイルス薬として処方。患者さんも、企業もみんな幸せ。 PMDA 青谷裕文氏同床異夢（企業 vs 患者・医療者）良い薬患者・医療者しあわせ PMDA 青谷裕文氏企業社会貢献企業の社会的意義企業の存続利潤の追求患者のしあわせ PMDA 青谷裕文氏 PMDA 青谷裕文氏有害事象（AE:Adverse Event）薬を使用した人（患者・ユーザー）に生じた、あらゆる好ましくない医療上のできごと 1. 2. 3. 4. – – – 徴候（臨床検査値の異常を含む）症状病気薬との因果関係の有無は問わない PMDA 青谷裕文氏薬物有害反応（ADR:Adverse Drug Reaction）（薬事法上の｢副作用｣） 1. 有害事象のうち、 2. 薬との因果関係が否定できなかったものすなわち 1. 2. 3. 4. 5. 薬を使用した人（患者・ユーザー）に生じた、あらゆる好ましくない医療上のできごとで、薬との因果関係が否定できなかったもの PMDA 青谷裕文氏（薬学上の？）副作用 • 意図した作用（主作用）でない薬の作用すなわち • • • • • 薬を使用した人（患者・ユーザー）に生じた、あらゆる好ましくない医療上のできごとで、ある薬との因果関係が否定できなかったもの中には、主作用より役に立つものも．．． PMDA 青谷裕文氏主作用と副作用アスピリン（アセチルサリチル酸） • 解熱・鎮痛作用 • 抗凝固作用・抗血小板作用－＞血栓症治療薬バイアグラ（クエン酸シルデナフィル） • 狭心症治療ー＞無効 • 勃起作用－＞勃起不全治療薬プロペシア（フィナステリド） • 前立腺肥大症治療薬 • 多毛－＞男性型脱毛症の進行遅延 PMDA 青谷裕文氏副作用今日議論するつまり、困った副作用 • 意図した作用でないが、経験あるいは薬効薬理から、予想できるもの・予想外のもの（想定内・想定外？） • 意図した作用だが、程度が予想外強すぎるもの・弱すぎるものすなわち、種類、程度が意図したものと違う薬の困った作用 • 許容できるものもあれば、できないものもある．．．（有効性とのバランス、あるいは重篤度で） PMDA 青谷裕文氏ある癌の特効薬のお話 • ある種類の癌の特効薬である。 • この種類の癌は、平均余命6ヶ月である。（他の治療法は無く、最短1ヶ月で死亡、最長でも1年を越える生存例は無い、とする） • 使用すれば、５０％の患者が直ちに全治する。 • ただし、残りの５０％の患者は直ちに死亡する。 • この癌以外の癌、あるいは健康人に使用すると、全例直ちに死亡する。 • この癌との診断が正しい確率は９０%である。 PMDA 青谷裕文氏究極の選択そのとき、あなたはどうするか？（こんな薬の開発がそもそも可能か？という点は問わないものとする） 1. 2. 3. 4. 5. 6. あなたがこの癌と診断されたら？あなたの家族がこの癌と診断されたら？この癌と診断された患者さんから相談を受けたら？あなたがPMDAの審査専門員で、この薬の審査担当だったら？この薬を作った企業に勤めていて、この薬の開発担当だったら？あなたが薬学研究者だったら？ • • ある種類の癌の特効薬である。この種類の癌は、平均余命6ヶ月である。（他の治療法は無く、最短1ヶ月で死亡、最長でも1年を越える生存例は無い、とする） PMDA 青谷裕文氏 • • • • 使用すれば、５０％の患者が直ちに全治する。ただし、残りの５０％の患者は直ちに死亡する。この癌以外の癌、あるいは健康人に使用すると、全例直ちに死亡する。この癌との診断が正しい確率は９０%である。究極の選択なにをするべきだろうか？ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 薬を改良する。死亡する群の延命治療法を開発する。反応性の違いを事前に知る診断法を開発する。この癌の別の治療法を開発する。この癌の診断法の精度をあげる。この癌の予防法を開発する。この薬を薬事承認する・しない？ • • ある種類の癌の特効薬である。この種類の癌は、平均余命6ヶ月である。（他の治療法は無く、最短1ヶ月で死亡、最長でも1年を越える生存例は無い、とする） PMDA 青谷裕文氏 • • • • 使用すれば、５０％の患者が直ちに全治する。ただし、残りの５０％の患者は直ちに死亡する。この癌以外の癌、あるいは健康人に使用すると、全例直ちに死亡する。この癌との診断が正しい確率は９０%である。イレッサ（ゲフィチニブ）手術不能又は再発した非小細胞肺癌に対する経口の分子標的薬の一種。製造・販売元：アストラゼネカ株式会社 •効果：本剤250mg/日の投与で日本人：奏効率27.5%、病勢進行までの期間の中央値114日外国人：奏効率 9.6%、病勢進行までの期間の中央値 57日（「イレッサ錠250」の添付文書第9版より）延命効果第III相臨床試験で生存期間の延長は認められなかった。但し、東洋人及び喫煙歴のない患者には延命効果があることが示唆された。（試験期間は2003年7月15日～2004年8月2日。海外28ヶ国、1692例。日本は不参加） •副作用急性肺障害、間質性肺炎で死に至ることがある。また、下痢、発疹などが起こることが多い。 •「薬害」に関する議論間質性肺炎を中心とした副作用死が多発したことに対して、「薬害」であるとして、危険な医薬品を製造・販売したとしてアストラゼネカの責任を問う論や、承認を行った厚生労働省の責任を問う論がある。また、承認取消や使用制限を行うべきだという論もある。（2004年12月28日までの厚生労働省の集計によると、約86,800人の患者に対して、588人が死亡している。）その一方、十分に注意して投与すれば他の抗癌剤と比較しても危険は少なく、他抗癌剤が無効の場合でも劇的な効を奏することがあり、欠くことのできない重要なものであるという論もある。また、ある程度の危険性があったとしても、他に治療方法が無い場合にはリスクに関するインフォームド・コンセントを十分に行った上で使わざるを得ないといった論がある。フリー百科事典ウィキペディア（Wikipedia）より一部改変 PMDA 青谷裕文氏白黒では決められない薬の価値百薬の長か中毒か？誤ったイメージ正しい理解清水の舞台から飛び降りる PMDA 青谷裕文氏清水寺による古文書調査清水の舞台から飛び降りる • 背景：清水の舞台の高さは１３メートル。江戸時代に庶民の間で観音信仰が広まり、清水観音に命を託し、飛び降りて助かれば願い事がかない、死んでも成仏できるという信仰から、飛び降り事件が続いた。明治五（１８７２）年、政府が飛び降り禁止令を出し、下火になったという。 • 目的：ことわざがなぜ生まれ、現実はどうだったのかを検討する • 方法：清水寺塔頭の成就院が記録した文書「成就院日記」から、飛び降り事件に関する記述を抜き出してまとめた後ろ向き調査 • 対象：江戸前期・元禄七（１６９４）年から幕末の元治元（１８６４）年のうち、記録が残っている１４８年分の記録 • 結果： 1. 飛び降り事件は未遂も含め２３４件が発生した。年間平均は１．６件。記録のない時期も発生率が同じと仮定すると、江戸時代全体では４２４件と推定される。 2. 男女比は７対３、 3. 年齢１２歳～８０歳代。１０代、２０代が約７３パーセントを占めた。 4. 生存率は８５．４パーセント。１０代、２０代に限れば９０パーセントを超す。６０歳以上では６人全員が死亡している。 5. 京都の人が最も多いが、東は現在の福島や新潟、西は山口や愛媛にまで及んでいる。 6. 生存者の願い事がかなったか、死亡者が成仏したかは不明である。 PMDA 青谷裕文氏清水寺による古文書調査ゼロリスク探求症候群 • ゼロリスク神話（リスクが無いと思いこむこと）人間は、ある確率以下のリスクは無視して暮らしている。 • ゼロリスク神話は平穏な日常生活に必要 • 何らかの理由でわずかなリスクを意識した場合、科学的確率論とゼロリスク神話は軋轢を生じる。→ゼロリスク探求症候群許容できるリスクとは？ 100万人に一人が死ぬリスク – – – – – – – – 650kmの航空機飛行 100kmの自動車旅行紙巻きタバコ3／4本の喫煙ロッククライミングを1.5分間続ける 60歳の人間が20分間過ごす経口避妊薬を2.5週間飲むワインをボトル半分飲む１０ミリレムの放射線被曝 PMDA 青谷裕文氏 Pochin EE: The acceptance of risk, Brit.Med.Bull.1975:31;184-90 ゼロリスク探求症候群ー自覚症状の欠如ーリスクバランス欠如が引き起こす社会問題を理解できない病気 • ハンセン病患者の隔離 • HIV患者，肝炎患者への差別 • BSE問題薬と医療事故 • • • • • • • 薬の取り違え別の患者さんへの投与処方量の誤り（過量投与など）投与経路の誤り（内服薬を静注！など）患者さんの服薬の誤り（量、投与経路など）小児が誤って服薬すること内服の自己判断中止による禁断症状など PMDA 青谷裕文氏薬剤師と医療訴訟リスクの増加 • • • • • 医療訴訟自体の増加医薬分業の広がり代替調剤の普及診療環境の複雑化高リスク薬剤の増加 –リウマチ治療のための生物製剤 –分子標的抗がん剤Ｋ大病院の事例（公開事故調査報告書より） • 関節リウマチ（RA）でＫ大病院免疫・膠原病内科に通院中の患者さんが、下血を主訴に同病院消化器内科に入院された。その際外来診療時から投薬されていたRAの治療メトトレキセートが誤って過量に投与され、骨髄抑制、肺炎を併発して死亡。 • 過量投与の経緯免疫・膠原病内科外来での処方（1ヶ月分）は以下の通りであった。『リウマトレックス（１カプセル２mg）、１日３カプセル、分３ｘ４日分』しかし実際には、患者さんと外来主治医の間では「リウマトレックス１日３カプセルを、週１回のみ決まった曜日に服用する」ことについてお互いに了解がなされた上で上記の処方がおこなわれていた。消化器内科に入院した際、担当となった病棟研修医は、家族が持参した外来で処方された薬剤の与薬に際して、保険薬局で発行された「お薬説明書」を参考にしながら、上記の外来の処方オーダーに基づいて、文字通りの処方を行った。その結果、5日間（11回）連続して本剤が投与され、所期量の7倍の投与が行われる結果となった。参考：添付文書上の用法・用量：本剤1カプセル（メトトレキサートとして2mg）を初日から2日目にかけて12時間間隔で3回経口投与し、残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。Ｋ大病院の事例どうしたら防げただろうか？ • 外来医が正確に処方オーダーを書いていれば？ • 入院時に薬剤師による服薬指導が行われていれば？（救急外来からの入院であったため服薬指導は行われなかった。） • 病棟研修医が本剤の通常用法を知っていれば？ • 上級医が処方をチェックしていれば？ • 入院処方に関してチェックシステムが機能していれば？ PMDA 青谷裕文氏医療事故対策の大前提その１ To err is human. （人間は誤りを犯すものである。） PMDA 青谷裕文氏医療事故対策の大前提その２ Murphyの法則 “Everything that can possibly go wrong will go wrong.”「うまく行かなくなりうるものは何でも、うまく行かなくなる。」米国オハイオ州デイトンのアメリカ合衆国空軍ライトフィールド基地内のライト航空研究所に勤務していたエンジニアのEdward Aloysius Murphy Jr.大尉の名前を採ったとされる。 PMDA 青谷裕文氏だから．．．必要となる考え方 •フェイルセーフ（fail safe）なんらかの装置、システムが誤動作した場合、安全側に制御すること、またはそうなるような設計手法。信号機は、故障した場合赤信号になるように設計されている。 •フールプルーフ（fool proof）知識をもたない者が誤った使い方をしても事故にならないようにする仕組み乳幼児が医薬品の蓋を開けて中身を飲み込むのを防ぐため、特定のボタンを押しながら回さないと開かない蓋が考案された •冗長デザイン（redundancy design）システムの一部分が壊れたり機能しなくても、全体として安全を確保するシステムデザイン複数の人間がチェックする、複数のステップや部署で確認するなど PMDA 青谷裕文氏 Media Relations & Public Relations 医療の外の世界とのコミュニケーション説明責任を果たしつつ水戸黄門サイクルからの脱却から， Media Literacyへあなたとリスク，私とリスク • • • • • • • 薬を開発するリスク薬のリスク誤って処方箋を書くリスク誤って調剤するリスク患者さんへ誤って説明をするリスク患者さんが説明を誤解するリスク患者さんが症状を誤解するリスク医療事故の人気の秘密白衣の悪代官をこらしめる水戸黄門ごっこー医療事故スキャンダル人気の秘密ー • 勧善懲悪 –国民が水戸黄門，悪代官は医者 • 視聴率が稼げる • 制作費いらず • 何回繰り返しても飽きない何百回も繰り返される秘密 • • • • • • 自分が水戸黄門気取り悪人を懲らしめていい気持ちになるいい気持ちになっただけで満足する自分の頭で考えなくなる原因も対策も考えなくなるまた悪人が出てくる白黒では決められない薬の価値百薬の長か中毒か？誤ったイメージ正しい理解医療事故があるなら報道事故も • • • • イレッサの例批判精神のなさ吟味能力のなさ “専門家ではない”で逃げられるのか？ – “警察発表”そのままだったら新聞は要らない対立構造を解く市民企業メディア行政対立構造、Zero-sumゲームの解消 →Win/Win Approaches 売手善し、買手善し、世間善し世界一の日本のシステムの数々 • 国民皆保険制度 • 地震・火山噴火情報 • 交通（自動車，鉄道運行） • 郵便・宅配便日本の薬学はキセル乗車臨床現場キセルの写真基礎研究 Nature, Scienceと現場をつなぐ仕事＝PMDAにも薬剤師を !!