Novedades en SMPC Philadelphia negativos

Novedades en SMPC
Philadelphia negativos
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Pedro Arregui Morales
CASO CLINICO
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Mujer, 50 años.

AP: Hipotiroidismo, ulcus gástrico, HTA.

Septiembre 2004: en una analítica de rutina se
detectan plaquetas elevadas
AS
Hb 13,6
Plaq 1.035.000
LDH 214

BX coxal: Dx de trombocitemia esencial

Se inicia tratamiento con Hydrea, AAS

A los 6 meses se suspende Hydrea (mala
tolerancia), mantenemos adiro

UNOS AÑOS DESPUÉS....

2005
2011

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La paciente refiere pérdida de peso y astenia
de varios meses de evolución, así como
diaforesis nocturna
En AS:
Plaquetas (descenso progresivo desde 2010)
Hemoglobina
LDH
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MSP: 4% de blastos. Cuadro
leucoeritroblástico
Eco abdominal: esplenomegalia de 17
centímetros
Erhabor Osaro
A.S.
HB 10,5-11,5
Plaquetas 219
LDH 1011
Repetimos Bx coxal
Ed Uthman

Biopsia coxal:

Megacariocitos

Fibras de reticulina

Áreas de fibrosis con fibras de colágeno

Diagnóstico: MF 2aria: DIPPS riesgo intermedio (2)
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Plan

Búsqueda DNE en REDMO

Ensayo Clínico: Ruxolitinib
INICIADO
20-1-2012
Seguimiento
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Mejoría de astenia/diaforesis

Esplenomegalia 17,4-->16cm

CITOPENIAS:

Discreto empeoramiento de anemia ~ requirió 2
concentrados de Hb

Trombopenia → 80-90.000 (previamente normal)
A.S.
30-1-2012: Hb 10,8 Plaquetas 160.000
15-2-2012 Hb 10,2 Plaquetas 80.000
2-3-2012: Hb 10,6 Plaquetas 87.000

Se obtiene DNE de REDMO, 9/10

Pauta descendente de Ruxolitinib

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23/3/12 a 6/5/12
AloTPH intensidad reducida el 7/6/2012

Desde entonces en remisión completa.

NOVEDADES EN EL DIAGNÓSTICO
OLD SCHOOL
Sociedad Argentina de Hematología, Guía SMPC 2012
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2013: CALRETICULINA
CalR
CalR
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Implicación clínica: MEJOR PRONÓSTICO
TRIPLE NEGATIVOS
JAK2, MPL, CALR: negativos
MIELOFIBROSIS: 10% del total
- Al dx: Anemia ++, Trombopenia ++
- Peor pronóstico
-Srv mediana 3,2 años
-Mayor riesgo transformación LMA
TROMBOCITEMIA ESENCIAL: Rol poco claro.
Nuevo Algoritmo Diagnóstico
Manual Gemfin SMPC Ph- 2014
Y LOS ESTUDIOS MUTACIONALES?
FUTURO PARADIGMA: ÍNDICE PRONÓSTICO
BASADO EN ALTERACIONES GENÉTICAS?
NUEVAS TERAPIAS
INHIBIDORES JAK2

Ruxolitinib

Inhibidor JAK1-JAK2

Todas las SMPCph- tienen sobreactivada esta vía
RUXOLITINIB

ESTUDIOS COMFORT

Impacto sobre

Esplenomegalia


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Sintomatología general (astenia, prurito...)



COMFORT-I: 45,3% de los pacientes mejoría >50%
Relacionado con reducción de citoquinas inflamatorias
Disminución carga alélica


COMFORT II: (97% rtas, 51% de >37% red tamaño)
Papel TNF alfa?
-10,9% en semana 24, -21,5% s 48
Disminución fibrosis en 36% de los pacientes
Actualmente en estudio

Modifica curso natural de la enfermedad?
Srv: 80 vs 60

Mejoría de supervivencia

Estudio COMFORT- II
¿Correlación con respuesta de esplenomegalia?
“Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II,
a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy
for myelofibrosis” Cervantes et al, Blood, 2014

Principal efecto adverso: anemia&trombopenia

Más notable en las primeras 24 semanas; tiende a
estabilizarse después

En la mayor parte de los casos leve
“Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II,
a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy
for myelofibrosis” Cervantes et al, Blood, 2014
Manejo Ruxolitinib

Cuándo utilizar?
Manejo Ruxolitinib



Dosis inicial

Plaq >200: 20mg/12h

Plaq 100-200: 15mg/12h

Plaq 50-100: 5mg/12h

Si ANC <500 o Plaq <50: suspender (o no iniciar)
Ajuste de dosis: de 5 en 5

No aumentar dosis en primeras 4 semanas

Después: intervalo mínimo 2 semanas entre aumentos

Dosis máxima: 25mg/12h
Retirada gradual (tapering out) + prednisona

Riesgo de shock por reemergencia de citoquinas
Ruxolitinib y Alo-TPH

Posibles beneficios

Mejoría ECOG

Control de síntomas de MF-->mejor estado general


Posible mejoría resultados TPH?
Reducción esplenomegalia

Menos tasa fallo de injerto

recuperación hematológica más rápida

Reducción carga alélica

Menor tasa EICH

Inhibición JAK2-->menor cantidad de citoquinas inflamatorias

Menos EICH. Menos EICT?
Ruxolitinib y aloTPH

Previo a TPH: tapering out

Inh JAK2 puede llevar a




Retraso recuperación hematopoyética
Mayor riesgo de infecciones
Menor EICT
Interacciones medicamentosas
Ruxolitinib y aloTPH
Engraftment: 93%
EICH aguda: 14%
Mediana seguimiento: 9 meses
- SRV 78,6%
- SRV libre de eventos 64%
-TRM 7%
Futuro a corto plazo
- Nuevas indicaciones
- P. Vera? (fase 3)
Futuro a corto plazo

Terapia Combinada: Ruxo + otros fármacos

Actualmente en ensayos clínicos
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Ruxolitinib + Panobinostat


Ruxolitinib + Buparlisib


PIK3/MTOR
Ruxolitinib + Sonidegib


STAT
Hedgehog
Estudios en fase 1b
Futuro a corto plazo

Otros inhibidores JAK2

Momelotinib






45% rtas en esplenomegalia >50%
50% de respuestas en anemia
Toxicidad hematológica: trombopenia
Actualmente en E.C. fase 3, comparado frente a
Ruxolitinib
Tasa de respuestas en relación con mutación de base?
Pacritinib


Menor tasa de trombopenia
43% rta en esplenomegalia >35%
Cuestiones
Pregunta nº 1: Paciente de 57 años. En A.S. se
objetivan 800.000 plaquetas, resto normal.
Discreta esplenomegalia. Mutación JAK2 v617f
negativa. ¿Cuál sería el siguiente paso a
seguir?
- Solicitar mutación de exón 12 de JAK2
- Solicitar mutación de MPL
- Solicitar mutación CALR
- Repetir estudio genético. Quizá haya sido un
falso negativo
Pregunta nº 2: ¿Cuál de los siguientes casos
tiene PEOR pronóstico, basándose en la
información proporcionada?
- Paciente con dx de PV, JAK2 v617f +
- Paciente con dx de TE, MPL+
- Paciente con dx de MF, triple negativo
- Paciente con dx de MF, MPL+
Cuestiones

Pregunta nº 3

Paciente de 53 años, en tratamiento con ruxolitinib
10mg/12h por mielofibrosis primaria DIPPS riesgo
alto. Se consigue DNE 10/10 y se programa
aloTPH para dentro de 2 meses. ¿Cómo debemos
manejar el ruxolitinib?



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Mantener dosis actual antes de y durante el TPH
Stop ruloxitinib
Reducción gradual dosis ruxolitinib
Aumentar dosis de ruxolitinib
Pregunta nº 4
¿En cuál de los siguientes supuestos tendría
indicación actualmente iniciar ruxolitinib?
- MFP, DIPPS + riesgo intermedio-2
- TE, 1.500.000 plaquetas
- PV, htocrito 55%, intolerante a HU
- MFP DIPPS riesgo bajo, CALR+
MUCHAS GRACIAS
Bibliografía
-
“Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II,a phase 3 study
comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis” Cervantes et al,
Blood, 2014
-
“Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms” Klampf et Al,
NEJM
-
“The Prognostic Advantage of Calreticulin Mutations in Myelofibrosis might be
confined to type 1 or type 1 like CALR variants” Tefferi et al, Blood
-
“Clinical efffect of Driver mutations of JAK2, CALR or MPL in primary myelofibrosis” E
Rumi et al, Blood
-
Guía de SMPC la sociedad argentina de hematología,
-
Guía GEMFIN SMPC
-
How I treat Myelofibrosis, Cervantes et al, Blood
Bibliografía
-
“Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in patients pretreated
with the JAK1 and JAK2 inhibitor ruxolitinib,” Jaekel et al, Bone marrow
transplantation
-
How we manage JAK inhibition in allgeneic transplantation for myelofibrosis” Tarah J
Ballinger et al, European Journal of Haematology
-
JAK inhibition with ruxolitinib as pretreatment for allogeneic stem cell transplantation
in primary or post-ET/PV myelofibrosis. Stubig et al, leukemia
-
“3162 Genetic determinants of Response and Survival in Momelotinib treated
myelofibrosis Patients” Pardanini et al, 56th ASH annual meeting and exposition, oral
and poster abstracts
-
“Genetic determinants of Response and survival in momelotinib treated patients with
myelofibrosis” Pardanini

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