Leucemia Aguda Promielocítica.

LEUCEMIA AGUDA PROMIELOCÍTICA
qué hacer cuando no va bien
Alasne Uranga Aguirregomezcorta
Hospital Universitario Donostia
PERSISTEN GRANDES RETOS EN LA APL…
– Muerte temprana
• Coagulopatía
• Síndrome de diferenciación
– Tratamiento
• Factores pronósticos
• Ajuste de dosis según toxicidad
– Enfermedad:
• Resistente/ Refractaria
• Recaída
*** Caso clínico LMM
MUERTE TEMPRANA
•
•
•
•
< 30 días de tratamiento
Causa más frecuente de fracaso en el tratamiento
Causas:
– Hemorragias/CID
– Infección
– Síndrome de Diferenciación
Tasa de muerte precoz: ¿5-10%?
¿18-20%?
– No se ha modificado en la era del ATRA
Retraso en el diagnóstico
Retraso en la administración de ATRA ante la sospecha de APL
Medidas de soporte inadecuadas
Watts J.M; Tallman M.S. Acute promyelocytic leukemia: What is the new standard of care? Blood Reviews 28 (2014) 205-212.
MUERTE TEMPRANA
• La mayoría de las muertes relacionadas con APL ocurren al inicio
del curso de la enfermedad
• A pesar de ATRA persiste una elevada tasa de muerte temprana.
Park J., Quiao B., Panageas K.S., et al. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood.
2011;118:1248-1254.
MUERTE TEMPRANA
•
•
•
•
Serie de 732 pacientes (2-83 años)
Régimen AIDA (ATRA + Idarrubicina)
Causas de muerte durante la inducción:
– Hemorragia (5%)
– Infección (2.3%)
– Síndrome de diferenciación (1.4%)
Características pretratamiento asociadas con un
riesgo incrementado de muerte:
De la Serna J, Montesinos P, Vellenga E, et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic
leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin. Blood. 2008;111(7): 3395-3402.
MUERTE TEMPRANA
ELEVADA EN CENTROS NO ESPECIALIZADOS
Traslado a centros con experiencia
(Equipo multidisciplinario en un centro que abarque
una población no menor a 500.000 habitantes)
» Paciente estabilizado
» Administrada 1ra dosis de ATRA
“Therefore, it is recommended that APL and coagulopathy
management treatments are promptly initiated only upon
morphological and clinical suspicion of APL on admission, in
order to reduce the risk of severe bleeding and lower the rate of
ED”
Milligan DW, Grimwade D, Cullis JO, et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2006;135:450-474.
Breccia M, Latagliata R, Cannella L, Minotti C, Meloni G, Lo-Coco F. Early hemorrhagic death before starting therapy in acute promyelocytic
leukemia: association with high WBC count, late diagnosis and delayed treatment initiation. Haematologica 2010;95:853-4.
MUERTE TEMPRANA
Análisis restrospectivo
204 pacientes diagnosticados entre 1992 y 2009.
En pacientes de alto riesgo, un retraso en la administración del ATRA de 3-4
días desde la sospecha, está asociado con una tasa de mortalidad precoz del
80% (p = 0.01)
Altman JK, Rademaker A, Cull E, et al. Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing
to early hemorrhagic death. Leuk Res 2013;37:1004–9.
COAGULOPATÍA-CID
•
•
•
•
Al diagnóstico/precoz tras QT citotóxica
Emergencia médica:
– 40% Hemorragia pulmonar/SNC
– 10-20% Muerte temprana
Mayor riesgo: Variante microgranular
Mecanismos procoagulantes de las células APL:
– Factores endógenos: fact. Procoagulantes, proteínas fibrinolíticas y enzimas
proteolíticas no específicas.
– Capacidad aumentada para adherirse al endotelio vascular y secretar citoquinas
inflamatorias.
Falanga A., et al. Pathogenesis and Treatment of Thrombohemorrhagic Diathesis in Acute Promyelocytic Leukemia. MJHID. Vol 3, No 1 (2011).
coagulopatía-CID
¡Urgencia médica!
• Medidas de soporte:
–
–
–
–
–
Hb > 9 g/dL (5.5 µmol/l).
Fibrinógeno >100-150 mg/dL
Plaquetas >30.000/µL (si alto riesgo hemorrágico >50.000/µL)
PFC (Si APTT o INR alargados)
Factor VII recombinante quedaría restringido a pacientes con
coagulopatía incoercible + hemorragias potencialmente letales.
• Inicio rápido de ATRA
– Sospecha: ¡¡¡LA + coagulopatía!!!
– Instrucción: urgencias, comarcales…
– Riesgo mínimo frente a beneficio potencial
Síndrome de Diferenciación del ATRA
• Aprox. 50% de los pacientes
• Inducido por ATRA o ATO
• Variabilidad clínica
– Début: puede aparecer el primer día
– Severidad: incluso puede comprometer la vida
• Mecanismo preciso desconocido:
Liberación de citoquinas
vasoactivas (IL-1, ILBeta, IL-6, IL-8, TNF-alfa)
Quimiotaxis de promielocitos y
blastos que se someten a una
rápida diferenciación a neutrófilos
RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA Y SÍNDROME DE
LA FUGA CAPILAR
¡CLÍNICA Y RADIOLOGÍA INESPECÍFICAS!
Sospecha diagnóstica con >/= 1 signo o síntoma
Cardinale L et al. Imaging of all-trans-retinoic acid syndrome. World J Radiol 2014 August 28;6(8):383-588.
PETHEMA 2012
• La mayoría de los grandes grupos
incluyen la profilaxis con corticoides
a pesar de la escasa evidencia.
• No se observó un aumento de la
mortalidad relacionada con el uso
sistemático de los corticoides.
• Factores predictivos de
desarrollar SD: Hiperleucocitosis,
deterioro de la función renal.
• Dificultad diagnóstico diferencial
con otras complicaciones clínicas.
Sanz MA, Montesinos P. How we prevent and treat
differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic
leukemia. Blood 2014;123:2777-2782.
TRATAMIENTOPETHEMA 2012
o Cr alterada)
Grupos pronósticos
Estimación de la Supervivencia libre de progresión (Kaplan Meier)
Modelo predictivo basado en 2
parámetros (recuento de leucocitos y
plaquetas a la presentación) que
identifica a los siguientes grupos de
riesgo de recaída:
Leucocitos
Plaquetas
Riesgo bajo
>10.000
> 40.000
Riesgo intermedio
<10.000
< 40.000
Riesgo alto
>10.000
< 40.000
Sanz MA, Lo Coco F, Martin G, et al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute
promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 2000; 96:1247.
Factores pronósticos
651 pacientes
ATRA + Antraciclinas (1996-2009) (PETHEMA
LPA96, LPA99, PETHEMA/HOVON LPA2005).
CD56
- Está asociado con la coexpresión de antígenos
relacionados con la immadurez y de la celularidad T
(CD2, CD34, CD7, HLA-DR, CD15, and CD117)
- Estadísticamente significativo como variable de
riesgo de recaída en el análisis multivariable.
- La tasa de recaída a los 5 años era del 22%
comparado con el 10% de los CD56- (P .006).
- Se asocia a un mayor riesgo de recaída
extramedular (P < .001).
Por todo ello, debe ser considerado para la
aplicación de estrategias terapéuticas adaptadas
al riesgo.
Montesinos P, Rayón C, Vellenga E, et al. Clinical significance of CD56 expression in patients with acute promyelocytic leukemia treated with alltrans retinoic acid and anthracycline-based regimens. Blood 2011, 117:6.
Otros factores que NO influyen en el pronóstico…
• El ser secundaria a tratamiento quimioterápico NO le confiere
peor pronóstico.
– Ca. Mama, Linfoma, otros tumores sólidos
– Inhibidores de la topoisomerasa-II (Etoposido, Doxorrubicina)
– Probablemente aumente la incidencia por aumento de
supervivencia en pacientes oncológicos.
• 40% de los pacientes presentan anomalías
comosómicas/moleculares adicionales a la t(15;17): NO
confieren peor pronóstico.
**** Mutaciones del gen FLT3-ITD
CONTROVERSIA
FLT3-ITD relacionado con
factores de pronóstico adverso
Todos los estudios publicados relacionan el FLT3-ITD con factores
clínicos:
– Leucocitosis
– Isoforma bcr3
– Subtipo morfológico variante (M3v)
Aumento de las muertes en inducción, complicaciones hemorrágicas y mayor
incidencia de sd. de diferenciación observados…
¿relacionados con la leucocitosis o son secundarios a mutaciones asociadas?
El papel de FLT3-ITD como factor pronóstico desfavorable en la
supervivencia de los pacientes con APL es controvertido.
– FLT3 no tiene impacto en la tasa de remisión.
– Los malos resultados descritos eran debidos a un aumento en las recaídas,
pero no se pudo llegar a demostrar que tuvieran un resultado inferior
debido al pequeño tamaño de las muestras.
La presencia de FLT3-ITD muestra un subtipo agresivo de la enfermedad que
probablemente requiera un abordaje terapéutico distinto
Molica M, Breccia M. FLT3-ITD in acute promyelocytic leukemia: Clinical distinct profile but still controversial prognosis. Leukemia research (2015).
TRATAMIENTO_modificación de dosis PETHEMA 2012
INDUCCIÓN:
Idarrubicina:
o Cr alterada)
–
Hepatotoxicidad con bilirrubina superior
a 3.0 mg/dl (80 µmol/l): 75% de la
dosis.
ATRA:
–
SD. (No es esperable la aparición de síndrome
ATRA una vez alcanzada la RC).
–
–
–
Síndrome de pseudotumor cerebri:
• Cefaleas graves con nauseas,
vómitos y trastornos visuales,
especialmente en edades
pediátricas
• Suspensión temporal del ATRA.
Tto: opiáceos. Corticoides y
diuréticos.
Hepatotoxicidad: Aumento de la
bilirrubina sérica, GOT/GPT o fosfatasa
alcalina x5 VN: Suspensión temporal
del ATRA.
En cuanto mejoren los síntomas y la
condición clínica del paciente, lo antes
posible se iniciará de nuevo el
tratamiento con ATRA
TRATAMIENTO_modificación de dosis PETHEMA 2012
CONSOLIDACIÓN:
o Cr alterada)
– Ida y ATRA igual que en
inducción. MTZ igual que Ida.
– En los pacientes con disfunción
ventricular izquierda, valorar
proceder a tratamiento de
mantenimiento obviando la
consolidación con antraciclinas.
MANTENIMIENTO:
– Las dosis de MTX y 6-MP se
modificarán en función del
recuento absoluto de neutrófilos
(RAN):
• RAN entre 1 y 1,5x109 /L:
Reducir dosis a la mitad.
• RAN < 1 x109 /L:
Suspender mantenimiento
temporalmente.
TRATAMIENTO_modificación de dosis PETHEMA 2012
CONSOLIDACIÓN:
o Cr alterada)
– Ida y ATRA igual que en
inducción. MTZ igual que Ida.
– En los pacientes con disfunción
ventricular izquierda, valorar
proceder a tratamiento de
mantenimiento obviando la
consolidación con antraciclinas.
MANTENIMIENTO:
– Las dosis de MTX y 6-MP se
modificarán en función del
recuento absoluto de neutrófilos
(RAN):
• RAN entre 1 y 1,5x109 /L:
Reducir dosis a la mitad.
• RAN < 1 x109 /L:
Suspender mantenimiento
temporalmente.
TRATAMIENTOPETHEMA 2012
Profilaxis de la recaída meníngea:
•
Indicación: Hemorragia intracraneal al diagnóstico de LPA o durante la fase
de inducción (documentada mediante técnicas de imagen).
•
Se administrará triple quimioterapia intratecal:
– Metotrexato 12 mg + Ara-C 30 mg + Hidrocortisona 20 mg
– El día 1 de los ciclos 2 y 3 de consolidación, y antes de iniciar el primer ciclo de
mantenimiento (total, 3 punciones lumbares).
•
En caso de no ser posible la realización de la punción lumbar, se puede
administrar radioterapia craneospinal.
Criterios de RCPETHEMA 2012
Requiere TODOS los siguientes:
– Recuentos en sangre periférica:
• Neutrófilos > 1,5 x109 /L
• Plaquetas > 100 x109 /L
• Ausencia de blastos y promielocitos atípicos
– Aspirado de médula ósea:
Si el examen morfológico inicial es ambiguo (por efecto del G-CSF,
recuperándose de la quimioterapia) se repetirá un segundo examen de médula
ósea al menos una semana después
Una diferenciación terminal de los blastos/promielocitos atípicos puede requerir
hasta 40-50 días de tratamiento con ATRA
• No hipoplásico
• Blastos y promielocitos atípicos ≤ 5%
– Ausencia de infiltración leucémica extramedular
Fracaso terapéuticoPETHEMA 2012
• Enfermedad resistente/refractaria:
Pacientes que no obtienen la remisión citológica completa con la QT
inducción o la remisión molecular completa tras varios ciclos de
consolidación.
• Recaída:
Tras alcanzar la remisión completa se objetiva:
Recaída hematológica: (confirmar diagnóstico genético de la recaída)
• >20% blastos en único examen de mo
• >5% blastos en 2 exámenes de mo separados por 1 semana.
Recaída extramedular: (confirmar diagnóstico genético)
• Documentación de infiltración leucémica en piel, LCR u otro lugar.
Recaída molecular:
• Reaparición de 2 PCR positivas en 2 muestras de mo consecutivas en
cualquier momento una vez finalizada la consolidación.
Resistencia/refractariedad Base citogenética
- Traslocación cromosómica recíproca que une la región 3´ del gen
RARa (retinoic acid receptor-alpha) a la región 5´del gen PML
(Promyelocytic Leukemia) dando lugar a la:
Proteína PML-RARa quimérica aberrante.
-Aprox 95%-98% de los pacientes con LPA.
Ablain J, de Thé H. Retinoic acid signaling in cancer: The parable of acute promyelocytic leukemia. Int. J. Cancer: 135, 2262-2272 (2014).
Resistencia/refractariedad Base citogenética
Puntos de corte genómicos
3 tipos distintos de transcritos:
(> frec en niños)
- Bcr1, corte en intrón 6
- Bcr2, corte en intrón 6 (o intrón 5)
- Bcr3, corte en intrón 3
Comportamientos dispares tanto in vitro como in vivo:
-S y V: cifras leucocitarias mayores
-S: > frec. alteraciones citogenéticas secundarias
-V: ¿Pronóstico menos favorable?
Slack JL, Willman CL, Andersen JW, Li YP, Viswanatha DS, Bloomfield CD, Tallman MS, Gallagher RE. Molecular analysis and clinical outcome of
adult APL patients with the type V PML-RARa isoform: results from Intergroup protocol 0129. Blood. 2000 Jan 15;95(2):398-403.
Resistencia/refractariedad Base citogenética
Resistencia/refractariedad
Tomita A, et al. Mechanisms of action and resistance to ATRA and ATO. Int J Hematol (2013) 97:717-725.
Resistencia/refractariedad
•
Aunque la SG de la APL haya mejorado significativamente, la
enfermedad resistente/refractaria a ATRA y/o ATO sigue siendo un
problema serio.
•
Mutaciones genéticas adicionales en PML-RARa y otros genes (¿FLT3ITD? ¿TP53?) pueden contribuir en la progresión de la enfermedad o en
la resistencia al tratamiento.
•
El análisis genómico detallado podría ayudar a predecir el pronóstico,
seleccionando drogas efectivas para cada caso, entendiendo la base
molecular y diseñando nuevas y sofisticadas estrategias terapéuticas.
Recaída
5-30% de los pacientes recaen.
– Bajo riesgo: <3%
– Alto riesgo: 20%
• La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 3
años.
• Las recaídas tardías:
– Son infrecuentes (<5% de las recaídas)
– Presentan respuestas duraderas con terapia de 2ª línea.
Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best practive & clinical Haematology 2007;20:57-65.
Douer D, Zicki L, Schiffer CA, Appelbaum mFR, Feusner JH, Shepherd LE, Willman CL, Bloomfield CD, et al. Late relapses following all-trans
retinoic acid for acute promyelocytic leukemia are uncommon, respond well to salvage therapy and occur independently of prognostic factors at
diagnosis: Long-term follow-up of North American Intergroup Study 10129 (abstract 83). Blood 2011; 118:40.
Recaída
• Numerosos regímenes han sido empleados:
–
–
–
–
–
ATRA
Antraciclinas
Citarabina a altas dosis
ATO
Gemtuzumab ozogamicina
• La elección y probabilidad de curación dependen en parte de:
– Ha recibido ATRA + Antraciclina
– Previamente ha recibido: ATO
– Recaída se da mientras el paciente aún está recibiendo tratamiento.
De Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic
leukemia initially treatid with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin
Oncol 2005; 23:120.
RecaídaMolecular
14 pacientes tratados con AIDA (ATRA + Idarrubicina), prospectivamente
monitorizados por RT-PCR.
Recaída molecular: reaparición de positividad de la fusión PML-RARa
por RT-PCR (sensitivity 10-4) en 2 muestras sucesivas de mo recogidas
durante la monitorización de postconsolidación.
La reaparición durante la remisión hematológica de céls PCR+
predice invariablemente la recurrencia en enfermedad.
Mejoría de la supervivencia si inicio de tratamiento
en recaída molecular en comparación con recaída
hematológica.
RecaídaMolecular
La monitorización de la EMR identifica
exitosamente la mayoría de los pacientes
susceptibles de recaída y ofrece el predictor
más importante de la supervivencia libre de
enfermedad (SLE, RFS) en el análisis
multivariable.
La monitorización de la EMR es superior a la
cifra de leucocitos al diagnóstico, que es lo
que habitualmente se emplea para guiar la
terapia.
RecaídaMolecular
En los pacientes en los que se esperaba la
recaída según la monitorización, el inicio
temprano de tratamiento con ATO:
-Previno la progresión a recaída franca en la
mayoría de los casos
-Proporcionó otras ventajas en términos de
toxicidad en relación a tratamiento y reducción
de la hospitalización.
-SLE a un año de la recaída molecular era 73%.
Incidencia acumulada de recaída clínica.
Comparación entre pacientes tratados en el ensayo
MRC AML 12, sin monitorización de EMR ni tto
preemtivo (amarillo) y pacientes que siguieron el
ensayo MRC AML 15, en el que si se llevaron a
cabo (azul).
Empleando esta estrategia, la incidencia
acumulada a los 3 años de recaída clínica era
sólo del 5% en la Medical Research Council
AML15 trial (azul).
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
Se ha convertido en la opción
terapéutica estándar de primera
línea en la LA promielocítica en
recaída.
(En pacientes que previamente han
recibido ATRA + QT)
RC 80-90%
SG 50-70% en 1-3 años.
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
Disociación de corepresores y la proteína de fusión PMLRAR, por lo que se convierte en activador (activación de
genes) permitiendo el recrutamiento de la histona
acetyltransferasa (HATs) y da lugar a la transcripción de
genes.
Inducción del catabolismo del PML-RAR que permite la
unión RAR-RXR y se activa la transcripción.
Degradación de la proteína de fusión que permite la
apoptosis.
Hugues de Thé, Morgane Le Bras and Valérie Lallemand-Breitenbach. Acute promyelocytic leukemia, arsenic, and PML bodies. JCB, vol 198,
number 1 (2012).
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
– Ha demostrado alta eficacia antileucémica en pacientes en
recaída y un perfil de toxicidad favorable.
– Se ha convertido en la opción terapéutica estándar de primera
línea en la promielocítica en recaída.
– El beneficio de añadir ATRA a ATO en la recaída no está muy
claro…
• Muchos pacientes probablemente sean resistentes a ATRA en la
recaída.
– Se ha comenzado a utilizar en primera línea junto con el ATRA
(pacientes de riesgo bajo e intermedio)
• ¿Seguirá siendo efectivo en recaídas?
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
Retrospectivo
64 pacientes en 1ª recaída
• 12 recaída molecular
• 52 recaída hematológica
Ttos de 1ª línea recibidos:
• ATRA + ATO ind, QT(x3) cons, ATRA/ATO mant.
• ATRA hasta RC y posteriormente se dividen en ATRA/QT o ATO/ATRA/QT.
Reinducción con regímenes basados en ATO iv, seguido de ATO y/o TPH.
Lou Y, Suo S, Tong Y, et al. Outcomes and prognostic factors of first relapsed acute promyelocytic leukemia patients undergoing salvage
therapy with intravenous arsenic trioxide and chemotherapy. Ann Hematol (2014) 93:941–948
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
El análisis multivariable demostró un impacto favorable en la supervivencia tras recaída
en pacientes jóvenes (≤40 años) y en los que previamente no habían recibido ATO.
Lou Y, Suo S, Tong Y, et al. Outcomes and prognostic factors of first relapsed acute promyelocytic leukemia patients undergoing salvage
therapy with intravenous arsenic trioxide and chemotherapy. Ann Hematol (2014) 93:941–948
Recaída ATO (Trióxido de Arsénico)
Los regímenes de reinducción basados en ATO mantienen su efectividad a
pesar de terapia previa con ATO.
Sin embargo, la terapia previa con ATO es un factor independiente desfavorable
para la SLP y SG en el análisis multivariable.
Es posible que los pacientes en recaída adquieran defectos
moleculares adicionales. Por lo que se recomienda consolidar con
TPH tras inducción de 2ª RC en pacientes que han recaído tras
terapia previa con ATO.
En pacientes seleccionados de mejor pronóstico (NO tratamiento previo con
ATO, recaída molecular) o no candidatos a TPH, opciones de tratamiento
como ATO en combinación con QT convencional pueden ser una alternativa
al TPH.
Lou Y, Suo S, Tong Y, et al. Outcomes and prognostic factors of first relapsed acute promyelocytic leukemia patients undergoing salvage
therapy with intravenous arsenic trioxide and chemotherapy. Ann Hematol (2014) 93:941–948
Recaída Gemtuzumab ozogamicin
Anticuerpo CD33 humanizado unido al antibiótico antitumoral
calicheamicina.
• CD33 es detectable en aprox. 100% de APL.
• Calicheamicina pertenece a la familia de las antraciclinas,
Efectivo y relativamente seguro tanto en monoterapia como en combinación.
Puede representar una alternativa válida a la QT convencional en pacientes con
disfunción cardíaca severa.
Debido a la disponibilidad de otros agentes altamente efectivos (ATRA, ATO)
pocos pacientes han sido tratados con gemtuzumab, y su periodo de seguimiento
es aún muy corto. Se requieren estudios con mayores series y con datos a largo
plazo.
Lo Coco F, Ammatuna E, Noguera N. Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia with Gemtuzumab Ozogamicin. Clinical Advances in
Hematology & Oncology 2006; vol4.
Recaída AutoTPH
Kharfan-Dabaja MA, Abou Mourad YR, Fernández HF, Pasquini MC, Santos ES. Hematopoietic Cell Transplantation in Acute
Promyelocytic Leukemia: A Comprehensive Review. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007; 13:997-1004.
Recaída AutoTPH
No hay evidencia para recomendar autoTPH en pacientes en 1ª RC.
Los datos muestran el papel beneficioso del AutoTPH en pacientes con
APL en recaída que han obtenido 2ª RC tras QT de rescate.
Si tras reinducción la PCR +, el riesgo de recaída es mayor, por lo que se
proponen estrategias de rescate como el ATO para inducir remisión
molecular previo al AutoTPH.
Kharfan-Dabaja MA, Abou Mourad YR, Fernández HF, Pasquini MC, Santos ES. Hematopoietic Cell Transplantation in Acute
Promyelocytic Leukemia: A Comprehensive Review. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007; 13:997-1004.
Recaída AloTPH
Kharfan-Dabaja MA, Abou Mourad YR, Fernández HF, Pasquini MC, Santos ES. Hematopoietic Cell Transplantation in Acute
Promyelocytic Leukemia: A Comprehensive Review. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007; 13:997-1004.
Recaída AloTPH
AloTPH es un procedimiento factible con pocas recaídas.
Aumento de la mortalidad relacionada con el trasplante, en probable
relación a toxicidad por los regímenes mieloablativos (CY-TBI, BUCY).
Regímenes de intensidad reducida podrían reducir la mortalidad
relacionada con transplante preservando el efecto “injerto contra
tumor”.
Valorarlo en pacientes con enfermedad persistente (hematológica o
molecular) con donantes HLA compatibles.
Kharfan-Dabaja MA, Abou Mourad YR, Fernández HF, Pasquini MC, Santos ES. Hematopoietic Cell Transplantation in Acute
Promyelocytic Leukemia: A Comprehensive Review. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2007; 13:997-1004.
Recaída Auto vs AloTPH
Estudio retrospectivo, multicéntrico (1995-2006)
294 pacientes con APL en 2ª RC
• 232 AloTPH
• 62 AutoTPH
PML-RARa preTPH estudiado en 155 de ellos:
• 49% de los alogénicos
• 66% de los autólogos
Recaída Auto vs AloTPH
SG a los 5 años:
- Autologous cohort: 75%
(95% CI, 63% to 85%)
- Allogeneic cohort: 54%
(95% CI, 48% to 61%)
SLE a los 5 años también favorece
autologous HCT: 63% (49% to 75%)
en comparación con 50% (44% to
57%) en cohorte allogeneic.
J.L. Holter Chakrabarty et al. / Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1021-1025.
Recaída Auto vs AloTPH
Causas de muerte (123 of 294 patients): recaída de la leucemia (n = 33), nueva neoplasia (n = 4),
síndrome de neumonía idiopática (n = 17), infección (n = 17), y fallo orgánico (n = 21).
Entre las causas de muerte en el grupo de transplante alogénico: menor por recaída de la LPA (n = 27),
pero más frecuentemente se debió a toxicidad, incluyendo toxicidad/fallo orgánico (n = 18), EICR (n = 16),
infección (n = 15), síndrome de neumonía idiopática (n = 15), y otros (2 fallo de injerto, 2 hemorragia, 1
tromboembolismo, y otros 6 no especificados).
J.L. Holter Chakrabarty et al. / Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1021-1025.
Recaída Auto vs AloTPH
.
A pesar de las mejoras en los cuidados, soporte y manejo de la EICR, la mortalidad
relacionada con el tratamiento tan elevada, limita la supervivencia de los
pacientes alotransplantados.
Sorprendentemente, la positividad molecular y citogenética que identifican EMR,
no parecen tener relación con la recaída, fallo de tratamiento o supervivencia en
ninguno de los dos grupos.
ATRA + ATO como terapia de 1ª línea, probablemente dará lugar a una disminución de
las recaídas y de la necesidad de TPH.
El autoTPH para la APL es una estrategia de tratamiento superior, proporcionando
remisiones a largo plazo y supervivencia en una gran proporción de pacientes en
2ª RC.
J.L. Holter Chakrabarty et al. / Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1021-1025.
Recaída
Recaída
Recaída
INDUCCIÓN con ATO
• Dosis: ATO 0.15 mg/kg/día.
• Recaída hematológica: ATO diario hasta RC hematológica o un máx de 60 días.
• Recaída molecular: ATO (0.15 mg/kg/d) días 1 – 5, 8 – 12, 15 – 19, 22 – 26, 29 – 33
(un total de 5 semanas, para permitir pauta ambulatoria)
En pacientes con recaída hematológica, el AMO está recomendado el día 60 de ATO (si los criterios de CR periféricos
son alcanzados) o antes según necesidad individualizada. Si el resultado no es claro, se repite estudio de MO 2
semanas después. En pacientes que no se logra remisión hematológica tras ese periodo de tiempo, se deben
considerar nuevas drogas y terapias experimentales.
En pacientes en recaída molecular, la BMO puede ser realizada tras la indución, para evaluar la posible respuesta
molelcular temprama mediante RT-PCR.
CONSOLIDACIÓN con ATO + ATRA
Debe iniciarse 4 semanas tras el fín del ciclo de inducción con ATO.
Para poder permitir el manejo ambulatorio se administra:
ATO (0.15 mg/kg/d) días 1 - 5, 8 - 12, 15 - 19, 22 - 26, 29 - 33
(durante 5 semanas, un total de 25 días de terapia)
ATRA (45 mg/m²/d) días 1 - 33 (de continuo)
Es obligatorio el estudio molecular mediante RT-PCR tras la consolidación.
Recaída
PROFILAXIS SNC
Se puede administrar profilaxis opcional con una sola dosis de MTX 15 mg
INTRATECAL al final del ciclo de inducción, una vez se haya objetivado la
recuperación hematopoyética completa.
Es posible la adición de otras drogas (MTX 15mg, Ara-C 40mg, dexametasona
4mg o MTX 12 mg y metilprednisolona 40 mg)
Esquema repetible durante o tras el ciclo de consolidación.
Recaída
TRANSPLANTE:
•
Autólogo:
Condiciones requeridas:
•
•
RT-PCR negativo previo al TPH
Ausencia de contraindicaciones (edad avanzada, comorbilidades etc.)
Si PCR negativo:
•
•
•
movilización con dosis estándar de G-CSF tras el segundo ciclo de ATO, o
tras un ciclo de HAM (ara-C dosis única 1g/m2) y G-CSF.
No nueva movilización, si hay cél. progenitoras tras terapia previa.
Si PCR positivo: Tras el segundo ciclo de ATO, se puede administrar un ciclo
adicional de QT, con el objetivo de alcanzar remisión molecular (prerrequisito
para AutoTPH). HAM adaptado a la edad (ara-C dosis única 3g/m² (<60 años) o
1g/m2 (>60años).
Recaída
TRANSPLANTE:
•
Alogénico:
– Donante emparentado disponible (o no emparentado, si procede).
– Ausencia de contraindicaciones (edad avanzada, comorbilidades etc.)
Si PCR negativo tras consolidación con ATO, AloTPH sin necesidad de más QT.
Si PCR positivo tras consolidación con ATO, puede llevarse a cabo AloTPH sin
más QT. No obstante, debe considerarse la administración de QT intensiva (HAM ara-C a altas dosis/mitoxantrone) previo al AloTPH, con el objetivo de alcanzar
negatividad de la PCR. Tras la QT, se realizará AloTPH independientemente del
resultado de la PCR.
Recaída
Terapia postconsolidación con ATO y/o QT
Otras opciones para pacientes no candidatos a trasplante:
1. ATO + ATRA
Ciclo mensual:
ATO 0.15 mg/kg, días 1-5 y 8-12
ATRA 45 mg/m2/d días 1-14
Descanso días 15–28, iniciar próximo ciclo el
día 29, cada 4 sem, por 6 ciclos.
Tras 6 ciclos, continuar con ATRA 45 mg/m2/d
15 días cada 3 meses hasta completar 2 años
de mantenimiento.
3. ATRA + MTX + 6-MP
6-MP (90 mg/m2/d) contínua
MTX (15 mg/m2/sem) vo
ATRA 45 mg/m2 días 1-14, durante 2 años.
** MTX y 6-MP: Reducir 50% dosis si leucocitos 2500–
3500/ plaq 100,000-120,000. Y retirar durante 10 días,
si leucocitos <2500 o plaq <100.000.
2. ATO + ATRA + GO (Mylotarg)
Ciclo mensual:
ATO 0.15 mg/kg, días 1-5 y 8-12
ATRA 45 mg/m2 días 1-14
GO 6 mg/m2 día 1
Descanso días 15-28, inicar el próximo ciclo el
día 29. Cada 4 sem, por 6 ciclos.
4. QT intensiva ± ATRA
ara-C altas dosis/ mitoxantrone (HAM):
Ara-C: 3 (1) g/m2 12h iv días 1,2,3
Mitoxantrone: 10 mg/m2/día iv días 3,4,5.
• < 60 años con PCR +: ara-C a 3g/m².
• < 60 años con PCR – y en todos los pacientes > 60
años (independientemente de la PCR); ara-C a
1g/m².
RecaídaSNC/Extramedular
Entre los pacientes en recaída:
– 10% afectación del SNC.
– 3-5% afectación extramedular (Sarcoma mieloide).
Se relaciona con:
–
–
–
–
Síndrome de diferenciación
Presencia de leucocitosis al diagnóstico
Predominio de isoforma PML/RARa bcr3.
CD56+
* Pacientes que han recibido menos citarabina.
* Mayor supervivencia de los pacientes.
Recaída SNC: (se extrapola tto de otras LAL/LMA)
– Inducción:Terapia triple intratecal / semanal:
• Metrotexate + Citarabina + Hidrocortisona
• Hasta desaparición de blastos en LCR.
– Consolidación: 6-10 ciclos de TIT más espaciados.
– Casi siempre se acompaña de recaída hematológica/molecular, por lo que
también requieren tto sistémico.
• ATO + ATRA
• QT con alta penetrancia en SNC (Citarabina a altas dosis).
• Si responden: consolidación con ALO/AUTO-TPH con irradiación cráneo-espinal.
Sarcoma granulocítico: Radiación + tto sistémico.
Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best practive & clinical Haematology 2007;20:57-65
Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the
European LeukemiaNet. Blood 2009;113(9).
Recaída
Caso clínico
LMM
CasoClínicoLMM
Mujer de 34 años
ANTECEDENTES PERSONALES:
Sin antecedentes médicos de interés.
IQ: Cirugia plástica de mama (reducción mamaria con 18 años).
Trabaja en hostelería.
No tratamiento habitual.
ENFERMEDAD ACTUAL:
Historia de cefalea de meses de evolución.
Sudoración nocturna profusa de aproximadamente 3 meses de
evolución.
Hematomas cutáneos y en mucosa oral de una semana de evolución.
Rectorragia ("fisura anal"?) en seguimiento por su MAP, quien le
solicita analítica de rutina.
CasoClínicoLMM
EXPLORACION GENERAL:
Peso aproximado:110 Kg, talla 1.75, SC aproximada 2.3.
Consciente, orientada, bien hidratada y perfundida, eupneica,
hematomas cutáneos diseminados.
Cavidad oral: bullas hemorrágicas.
AC: Rítmica, sin soplos ni extratonos.
AP: Buena ventilación en ambos campos pulmonares.
Abdomen: Globuloso. Blando y depresible, sin dolor a la palpación ni
signos de irritación peritoneal, sin masas ni visceromegalias.
Puñopercusión renal bilateral indolora.
EEII: Hematomas dispersos.
CasoClínicoLMM
Bioquímica general
- Cr 0.60 mg/dL , Glc 143 mg/dL, Urato 8.6
mg/dL, TG 594 mg/dL.
- EH: GGT 47 (>), GOT 36 (>), GPT 49 (>)
Serologías: negativas.
RX Tórax: sin alteraciones
MIELOGRAMA: contaminación periférica
Hemograma
- Hb 12,7 g/dL; VCM 89,9 fL, Plaq 36,000,
Leucocitos 4,390 (N 790, L 2,060, Mo 0).
Morfología sp
Blastos de tamaño grande y mediano, RNC
baja, basofilia, clasmatosis y granulación
azurófila con presencia de ASTILLAS.
Núcleo replegado con un nucleolo
excéntrico.
CONCLUSION: Morfología MUY sugestiva
de LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA.
Coagulación
1.23 I.N.R. , TTPA 28.1 seg .
Fibrinogeno 87 mg/dl [ 200 - 400 ]
Dimero D 17520 ng/ml [ 1 - 500 ]
INMUNOCITOMETRÍA DE SP: blastos CD45-,
CD13+, CD33+, DR-, CD34+(30%), MPOcit+;
CD7-, CD19CITOGENÉTICA SP:
47,XX; +8, t(15;17)(q22;q11)
RT-PCR cualitativo (sp): Reordenamiento
PML-RAR alfa POSITIVO (Reordenamiento
tipo bcr3)
CasoClínicoLMM
LEUCEMIA AGUDA PROMIELOCÍTICA de riesgo intermedio
• Se programa tratamiento con ATRA e Idarrubicina (Protocolo PETHEMA/
HOVON LPA 2005; iniciando la inducción el día 21/abril/2011.
– Requirió soporte durante la inducción hasta resolución de la
coagulopatía.
• Tras la inducción:
– Remisión completa hematológica, citogenética y por CMF (mo)
– Persistencia del gen de fusión.
• Inicia la 1ª consolidación (el 23/mayo/2011) con Idarrubicina y ATRA,
completando de forma ambulatoria la 2ª (MTZ y ATRA) y 3ª consolidación
(IDA y ATRA).
• Posterior mantenimiento, iniciado el 03/10/2011 (ATRA, MTX y 6-MP).
CasoClínicoLMM
Durante Mantenimiento…
Encontrándose asintomática:
HG: Hb 12.5; Plaquetas 42.000;
Leucocitos 3020 (1720 neutrófilos, 3%
promieloblastos).
Coagulación: INR 1.19, APTT1.03,
Fibrinógeno 183, DD 10.730.
Morfología de SP: Se visualizan 3
eritroblastos en 100 leucocitos.
Se observan 3 blastos compatibles
con probable recaída de su M3.
MIELOGRAMA: médula hipercelular
con un 48.7% de promieloblastos.
CITOMETRÍA DE FLUJO (MO): 39%
de blastos con fenotipo similar al
diagnóstico.
CITOGENÉTICA (MO): 46,XX con
trisomía 8 y t(15;17)(q22;q21) en 43%
de las metafases analizadas.
RT-PCR (MO): presencia del
reordenamiento PML/RARa tipo bcr3.
CasoClínicoLMM
Se inicia tratamiento con ATRA + ATO según protocolo PETHEMA LAP 2007
de recaídas.
– Ya desde las 24h el inicio del tratamiento, resolución de la
coagulopatía subclínica y ascenso progresivo de la cifra de plaquetas.
Leucocitosis progresiva hasta 20.000, por lo que se asocia
Hidroxiurea y dexametasona según protocolo.
– El ATO se suspende tras 8 días y el ATRA tras 25 días por mal
estado general, con leucocitosis, cefalea mantenida, fiebre, vómitos
tras infusión de ATO y dolor osteo-muscular severo.
– El 27/11/2012 se reinicia ATO en monoterapia, con buena tolerancia.
El 13/12/2012, se realiza control medular en el que se objetiva:
- Remisión completa hematológica (0.5% blastos) con EMR de 1.39%
por inmunocitometría.
- PML/RARa cualitativo con positividad débil.
Se realiza tipaje HLA y se activa búsqueda de donante, ya que no presenta
familiares HLA idénticos.
CasoClínicoLMM
RC citogenética y molecular tras el 4º ciclo de consolidación (Enero/2013).
En Marzo/2013 se realiza movilización y aféresis de CPSP con GCSF, con
EMR molecular negativa; obteniendo en total CD34: 4,67x10(6)/Kg (Requirió 4
procedimientos de aféresis, procesando entre 13-16 litros de sangre en cada
una de ellas)
AUTO-TPH 04/06/2013 (DÍA 0). Acond: Busulfan-Ciclofosfamida (BUCY).
Desde entonces presenta estabilidad clínica-analítica.
Controles moleculares trimestrales negativos para PML-RARa cualitativo.

Download Report