平成24年度 基礎研究費 研究成果報告書 - 横浜市立大学

公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程
第 15 号様式の 1(第 40 条)
平成24年度 基礎研究費 研究成果報告書
提出日:平成25年 3月27日
私は、下記研究課題に係る研究費について、以下のとおり研究成果を報告します。また当該研究費の執行につ
いては、規程等を遵守し、適正に使用いたしました。
1 研究者情報
氏名(職位)
:寺内康夫(教授)
※医学科は氏名に教室代表者名を記載
所属:医学群(内分泌・糖尿病内科学)
2
内分泌・糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の開発
研究課題名 ※50 字以内
3 交付額
2,900,000 円
5 研究概要 ※600~800 字程度で記入してください。絵、図の挿入も可
内分泌・糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の開発のため、以下の項目に研究費を活用した。
1.膵β細胞量の調節機構の解明と治療法の開発
膵β細胞の糖代謝を活性化させるグルコキナーゼ活性化薬が細胞増殖を促進させる分子メカニズムを明らか
にした(Nakamura et al. Diabetologia, 2012)。Trefoil Factor 2 が膵β細胞増殖を促進させる分子メカニズムを
明らかにした(Orime et al. Endocrinology, 2013)。その他、膵β細胞における糖代謝と小胞体ストレスとの関連
について新しい知見を見出した(Shirakawa et al. 投稿中)
。妊娠、膵部分切除時の膵β細胞量の調節機構を検
討した(Togashi et al. 投稿中)
。
2.肥満・糖尿病に伴う肝細胞癌発症・進展の機序の解明
野生型マウス(WT)
、インスリン分泌不全モデルであるグルコキナーゼヘテロ欠損マウス(Gck+/-)及びイ
ンスリン抵抗性モデルである IRS-1 欠損マウス(IRS-1-/-)に高脂肪食を 60 週負荷し、肝病理学的所見を比較
検討した。高脂肪食負荷野生型マウスは普通食下に比べ体重、肝重量、血清 ALT の有意な高値およびインスリ
ン抵抗性を認めた。肝病理学的評価では、高脂肪食負荷で脂肪化や炎症、繊維化を認め、肉眼的肝結節性病変
は 60 週負荷群で 54.2%に認めたが、普通食下では 0%であった。高脂肪食負荷 Gck+/-においても野生型と同程
度の脂肪化や炎症、繊維化、肉眼的結節性病変を認めた。また、IRS-1-/-は高脂肪食負荷により著明なインス
リン抵抗性の悪化、高血糖を呈したが、肝における脂肪化や炎症、繊維化の程度は有意に低く、また肉眼的結
節性病変の割合は 11.1%であった(Nakamura et al. Diabetologia, 2012)
。
3.内分泌・糖尿病・代謝疾患の臨床研究
糖尿病臨床に関する英文論文を報告した(Kondo et al. J Diabetes Invest, 2013; Masuda et al. Expert Opinion on
Pharmacotherapy, 2013; Takihata et al. Diabetes Obes Metab, 2012 など)
。
4.スタッフ・大学院生の教育
多くのスタッフ、大学院生が研究成果を学会で発表、英文論文化できた。
6 研究発表(投稿準備中、投稿中、発表予定を含む)
※記載にあたっては、例えば発表論文の場合、論文名、著者名、掲載誌名、査読の有無、巻、最初と最後の頁、発表年(西暦)に
ついて記入してください。記載の順番は、現在から順に発表年次を過去に遡って記載し、通し番号を必ず付してください。
1. Kondo Y, Satoh S, Nagakura J, Kimura M, Nezu U, Terauchi Y. Defining criteria for the introduction of liraglutide
using the glucagon stimulation test in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Invest, 査読有 in press, 2013.
2. Goto A, Morita A, Goto M, Sasaki S, Miyachi M, Aiba N, Kato M, Terauchi Y, Noda M, Watanabe S; for the Saku
cohort Study Group. Validity of diabetes self-reports in the Saku Diabetes Study. J Epidemiology, 査読有 in press,
公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程
第 15 号様式の 1(第 40 条)
2013.
3. Masuda K, Aoki K, Kamiko K, Takihata M, Ito Y, Nagakura M, Kawasaki S, Akema N, Hasegawa M, Nakajima S,
Toumura S, Tsunoda S, Enomoto H, Shimotomai H, Terauchi Y. Glycemic control after addition of the dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes showing inadequate response to thrice-a day treatment
with -glucosidase inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 査読有 in press, 2013.
4. Maeda H, Kubota A, Kanamori A, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. ASSET-K Study Group. Long-term efficacy and
safety of sitagliptin in the treatment of Japanese type 2 diabetes (ASSET-K1) to a target of HbA1c <7%. J Endocrinol
Invest, 査読有 in press, 2013.
5. Takihata M, Nakamura A, Tajima K Komatsu Y, Tamura H, Yamazaki S, Kondo Y, Yamada M, Kimura M, Terauchi Y.
Comparative study of sitagliptin with pioglitazone in Japanese type 2 diabetic patients: the COMPASS randomized
controlled trial. Diabetes Obes. Metab., 査読有 in press, 2012.
6. Aoki K, Kamiyama H, Masuda K, Togashi Y, Terauchi Y. Mosapride citrate, a 5-HT4 receptor agonist, increased the
plasma active and total glucagon-like peptide-1 levels in non-diabetic men. Endocr J, 査読有 in press, 2012.
7. Orime K, Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Inoue H, Ito Y, Sato K, Nakamura A, Aoki K, Goshima Y, Terauchi Y.
Trefoil factor 2 promotes cell proliferation in pancreatic β cells through CXCR-4-mediated ERK1/2
phosphorylation.Endocrinology. 査読有 2012 Nov 26. [Epub ahead of print]
8. Goto A, Morita A, Goto M, Sasaki S, Miyachi M, Aiba N, Terauchi Y, Noda M, Watanabe S. Associations of sex
hormone-binding globulin and testosterone with diabetes among men and women (the Saku Diabetes study): a case
control study. Cardiovasc Diabetol. 査読有 2012 Oct 16;11(1):130. [Epub ahead of print]
9. Kubota A, Maeda H, Kanamori A, Matoba K, Jin Y, Minagawa F, Obana M, Iemitsu K, Ito S, Amemiya H, Kaneshiro
M, Takai M, Kaneshige H, Hoshino K, Ishikawa M, Minami N, Takuma T, Sasai N, Aoyagi S, Kawata T, Mokubo A,
Takeda H, Honda S, Machimura H, Motomiya T, Waseda M, Naka Y, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I .Pleiotropic
effects of sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients. J Clin Med Res. 査読有 4(5):309-13, 2012.
10. Goto M, Morita A, Goto A, Sasaki S, Aiba N, Shimbo T, Terauchi Y, Miyachi M, Noda M, Watanabe S. Dietary
glycemic index and glycemic load in relation to HbA1c in Japanese obese adults: a cross-sectional analysis of the Saku
Control Obesity Program. Nutr Metab (Lond). 査読有 2012 Sep 10;9(1):79. [Epub ahead of print]
11. Nakamura A, Terauchi Y. Factors associated with the glucose-lowering effect of vildagliptin identified from the results
of the oral glucose tolerance test in Japanese patients with type 2 diabetes. Endocr. J., 2012 Sep 9 [Epub ahead of print]
12. Nakamura A, Tajima K, Zolzaya K, Sato K, Inoue R, Yoneda M, Fujita K, Nozaki Y, Kubota KC, Haga H, Kubota N,
Nagashima Y, Nakajima A, Maeda S, Kadowaki T, Terauchi Y. Protection from nonalcoholic steatohepatitis and liver
tumorigenesis in high fat-fed insulin receptor substrate-1-knockout mice despite insulin resistance. Diabetologia, 査読
有 55(12): 3382-91, 2012.
13. Kikuchi K, Nezu U, Inazumi K, Miyazaki T, Ono K, Orime K, Shirakawa J, Sato K, Koike H, Wakasugi T, Sato M,
Kawakami C, Watanabe S, Yamakawa T, Terauchi Y. Double-blind randomized clinical trial of the effects of ezetimibe
on postprandial hyperlipidaemia and hyperglycaemia. J Atheroscler Thromb., 査読有 2012 Aug 9 [Epub ahead of
print]
14. Kubota A, Maeda H, Kanamori A, Matoba K, Jin Y, Minagawa F, Obana M, Iemitsu K, Ito S, Amamiya H, Kaneshiro
M, Takai M, Kaneshige H, Hoshino K, Ishikawa M, Minami N, Takuma T, Sasai N, Aoyagi S, Kawata T, Mokubo A,
Takeda H, Honda M, Machimura H, Motomiya T, Waseda M, Naka Y, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. Efficacy and
safety of sitagliptin monotherapy and combination therapy in Japanese type 2 diabetes patients. J Diabetes Invest, 査
公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程
第 15 号様式の 1(第 40 条)
読有 in press, 2012.
15. Shirakawa J, Tanami R, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Goshima Y, Terauchi T. Effects of
liraglutide on β cell-specific glucokinase-deficient neonatal mice. Endocrinology, 査読有 153(7): 3066-75, 2012.
16. Namba M, Kaku K, Yoshioka N, Yamada Y, Wartada H, Ueki K, Terauchi Y, Tobe K, Araki E, Shuto T, Kadowaki T.
The PREDICTIVE study: a multinational prospective observational study to evaluate the safety and efficacy of insulin
detemir treatment in patients with type 1 and 2 diabetes – data from the Japan cohort. Diabetology International, 査読
有 3: 11-20, 2012.
17. Shigematsu E, Yamakawa T, Taguri M, Morita S, Tokui M, Miyamoto K, Funae O, Takatuka Y,
Kadonosono K, Shigematsu H, Terauchi Y. Efficacy of ezetimibe is associated with gender and baseline
lipid levels in patients with type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb., 査読有 in press, 2012.
18. Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kikuchi K, Miyazaki T, Sato K, Kimura M, Goshima Y,
Terauchi Y. Plasminogen activator inhibitor-1 is associated with renal dysfunction independent of BMI
and serum lipid levels in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 査読有 in press,
2012.
19. Nakamura A, Togashi Y, Orime K, Sato K, Shirakawa J, Ohsugi M, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y.
Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small molecule glucokinase
activator under various conditions. Diabetologia, 査読有 in press, 2012.
20. Masuda K, Aoki K, Terauchi Y. Comparison of plasma active glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels
assayed with or without plasma extraction in non-diabetic men. Endocr J., 査読有 in press, 2012.
21. Sato K, Nakamura A, Shirakawa J, Muraoka T, Togashi Y, Shinoda K, Orime K, Kubota N, Kadowaki
T, Terauchi Y. Impact of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on glucose tolerance, beta cell
function and mass in insulin receptor substrate-2-knockout mice fed a high-fat diet. Endocrinology, 査
読有 153: 1093-102, 2012.
22. Arai K, Masahiko M, Hirao K, Matsuba I, Matoba K, Takeda H, Kanamori A, Yamauchi M, Mori H,
Terauchi Y. Present status of insulin therapy for type 2 diabetes treated by general practitioners and
diabetes specialists in Japan: Third report of a cross-sectional survey of 15652 patients. J. Diabetes
Invest. , 査読有 in press, 2012.
23. Iwasaki T, Tomeno W, Yoneda M, Inamori M, Shirakawa J, Imajo K, Kawashima K, Terauchi Y,
Nakajima A. Non alcoholic fatty liver disease adversely affects the glycemic control afforded by
sitagliptin. Hepatogastroenterology, 査読有 2011 Dec 6;59(117). doi: 10.5754/hge11689. [Epub ahead of
print]
24. Maeda H, Kubota A, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I, ASSET-K Study group. The safety, efficacy and
predictors for HbA1c reduction of sitagliptin in the treatment of Japanese type 2 diabetes. Diabetes
Res. Clin. Pract. , 査読有 2012 Jan; 95(1):e20-2.
7 研究成果による知的財産権の出願・取得状況
知的財産権の名称
発明者名
権利者名
知的財産権の種類、 出願年月日
番号
1
2
なし
(和暦)
取得年月日
(和暦)
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