公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程第 15 号様式の 1（第 40 条）平成２４年度基礎研究費研究成果報告書提出日：平成２５年３月２７日私は、下記研究課題に係る研究費について、以下のとおり研究成果を報告します。また当該研究費の執行については、規程等を遵守し、適正に使用いたしました。 1 研究者情報氏名（職位）：寺内康夫（教授） ※医学科は氏名に教室代表者名を記載所属：医学群（内分泌・糖尿病内科学） 2 内分泌・糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の開発研究課題名 ※50 字以内 3 交付額 2,900,000 円 5 研究概要 ※600～800 字程度で記入してください。絵、図の挿入も可内分泌・糖尿病・代謝疾患の病態の解明と治療法の開発のため、以下の項目に研究費を活用した。１．膵β細胞量の調節機構の解明と治療法の開発膵β細胞の糖代謝を活性化させるグルコキナーゼ活性化薬が細胞増殖を促進させる分子メカニズムを明らかにした(Nakamura et al. Diabetologia, 2012)。Trefoil Factor 2 が膵β細胞増殖を促進させる分子メカニズムを明らかにした(Orime et al. Endocrinology, 2013)。その他、膵β細胞における糖代謝と小胞体ストレスとの関連について新しい知見を見出した（Shirakawa et al. 投稿中）。妊娠、膵部分切除時の膵β細胞量の調節機構を検討した（Togashi et al. 投稿中）。２．肥満・糖尿病に伴う肝細胞癌発症・進展の機序の解明野生型マウス（WT）、インスリン分泌不全モデルであるグルコキナーゼヘテロ欠損マウス（Gck＋/－）及びインスリン抵抗性モデルである IRS-1 欠損マウス（IRS-1－/－）に高脂肪食を 60 週負荷し、肝病理学的所見を比較検討した。高脂肪食負荷野生型マウスは普通食下に比べ体重、肝重量、血清 ALT の有意な高値およびインスリン抵抗性を認めた。肝病理学的評価では、高脂肪食負荷で脂肪化や炎症、繊維化を認め、肉眼的肝結節性病変は 60 週負荷群で 54.2%に認めたが、普通食下では 0%であった。高脂肪食負荷 Gck＋/－においても野生型と同程度の脂肪化や炎症、繊維化、肉眼的結節性病変を認めた。また、IRS-1－/－は高脂肪食負荷により著明なインスリン抵抗性の悪化、高血糖を呈したが、肝における脂肪化や炎症、繊維化の程度は有意に低く、また肉眼的結節性病変の割合は 11.1%であった（Nakamura et al. Diabetologia, 2012）。３．内分泌・糖尿病・代謝疾患の臨床研究糖尿病臨床に関する英文論文を報告した（Kondo et al. J Diabetes Invest, 2013; Masuda et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2013; Takihata et al. Diabetes Obes Metab, 2012 など）。４．スタッフ・大学院生の教育多くのスタッフ、大学院生が研究成果を学会で発表、英文論文化できた。 6 研究発表（投稿準備中、投稿中、発表予定を含む） ※記載にあたっては、例えば発表論文の場合、論文名、著者名、掲載誌名、査読の有無、巻、最初と最後の頁、発表年（西暦）について記入してください。記載の順番は、現在から順に発表年次を過去に遡って記載し、通し番号を必ず付してください。 1. Kondo Y, Satoh S, Nagakura J, Kimura M, Nezu U, Terauchi Y. Defining criteria for the introduction of liraglutide using the glucagon stimulation test in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Invest, 査読有 in press, 2013. 2. Goto A, Morita A, Goto M, Sasaki S, Miyachi M, Aiba N, Kato M, Terauchi Y, Noda M, Watanabe S; for the Saku cohort Study Group. Validity of diabetes self-reports in the Saku Diabetes Study. J Epidemiology, 査読有 in press, 公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程第 15 号様式の 1（第 40 条） 2013. 3. Masuda K, Aoki K, Kamiko K, Takihata M, Ito Y, Nagakura M, Kawasaki S, Akema N, Hasegawa M, Nakajima S, Toumura S, Tsunoda S, Enomoto H, Shimotomai H, Terauchi Y. Glycemic control after addition of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes showing inadequate response to thrice-a day treatment with -glucosidase inhibitors. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 査読有 in press, 2013. 4. Maeda H, Kubota A, Kanamori A, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. ASSET-K Study Group. Long-term efficacy and safety of sitagliptin in the treatment of Japanese type 2 diabetes (ASSET-K1) to a target of HbA1c <7%. J Endocrinol Invest, 査読有 in press, 2013. 5. Takihata M, Nakamura A, Tajima K Komatsu Y, Tamura H, Yamazaki S, Kondo Y, Yamada M, Kimura M, Terauchi Y. Comparative study of sitagliptin with pioglitazone in Japanese type 2 diabetic patients: the COMPASS randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab., 査読有 in press, 2012. 6. Aoki K, Kamiyama H, Masuda K, Togashi Y, Terauchi Y. Mosapride citrate, a 5-HT4 receptor agonist, increased the plasma active and total glucagon-like peptide-1 levels in non-diabetic men. Endocr J, 査読有 in press, 2012. 7. Orime K, Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Inoue H, Ito Y, Sato K, Nakamura A, Aoki K, Goshima Y, Terauchi Y. Trefoil factor 2 promotes cell proliferation in pancreatic β cells through CXCR-4-mediated ERK1/2 phosphorylation.Endocrinology. 査読有 2012 Nov 26. [Epub ahead of print] 8. Goto A, Morita A, Goto M, Sasaki S, Miyachi M, Aiba N, Terauchi Y, Noda M, Watanabe S. Associations of sex hormone-binding globulin and testosterone with diabetes among men and women (the Saku Diabetes study): a case control study. Cardiovasc Diabetol. 査読有 2012 Oct 16;11(1):130. [Epub ahead of print] 9. Kubota A, Maeda H, Kanamori A, Matoba K, Jin Y, Minagawa F, Obana M, Iemitsu K, Ito S, Amemiya H, Kaneshiro M, Takai M, Kaneshige H, Hoshino K, Ishikawa M, Minami N, Takuma T, Sasai N, Aoyagi S, Kawata T, Mokubo A, Takeda H, Honda S, Machimura H, Motomiya T, Waseda M, Naka Y, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I .Pleiotropic effects of sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients. J Clin Med Res. 査読有 4(5):309-13, 2012. 10. Goto M, Morita A, Goto A, Sasaki S, Aiba N, Shimbo T, Terauchi Y, Miyachi M, Noda M, Watanabe S. Dietary glycemic index and glycemic load in relation to HbA1c in Japanese obese adults: a cross-sectional analysis of the Saku Control Obesity Program. 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J Atheroscler Thromb., 査読有 2012 Aug 9 [Epub ahead of print] 14. Kubota A, Maeda H, Kanamori A, Matoba K, Jin Y, Minagawa F, Obana M, Iemitsu K, Ito S, Amamiya H, Kaneshiro M, Takai M, Kaneshige H, Hoshino K, Ishikawa M, Minami N, Takuma T, Sasai N, Aoyagi S, Kawata T, Mokubo A, Takeda H, Honda M, Machimura H, Motomiya T, Waseda M, Naka Y, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. Efficacy and safety of sitagliptin monotherapy and combination therapy in Japanese type 2 diabetes patients. J Diabetes Invest, 査公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程第 15 号様式の 1（第 40 条）読有 in press, 2012. 15. Shirakawa J, Tanami R, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Goshima Y, Terauchi T. Effects of liraglutide on β cell-specific glucokinase-deficient neonatal mice. Endocrinology, 査読有 153(7): 3066-75, 2012. 16. Namba M, Kaku K, Yoshioka N, Yamada Y, Wartada H, Ueki K, Terauchi Y, Tobe K, Araki E, Shuto T, Kadowaki T. The PREDICTIVE study: a multinational prospective observational study to evaluate the safety and efficacy of insulin detemir treatment in patients with type 1 and 2 diabetes – data from the Japan cohort. Diabetology International, 査読有 3: 11-20, 2012. 17. Shigematsu E, Yamakawa T, Taguri M, Morita S, Tokui M, Miyamoto K, Funae O, Takatuka Y, Kadonosono K, Shigematsu H, Terauchi Y. Efficacy of ezetimibe is associated with gender and baseline lipid levels in patients with type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb., 査読有 in press, 2012. 18. Shirakawa J, Togashi Y, Tajima K, Orime K, Kikuchi K, Miyazaki T, Sato K, Kimura M, Goshima Y, Terauchi Y. Plasminogen activator inhibitor-1 is associated with renal dysfunction independent of BMI and serum lipid levels in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 査読有 in press, 2012. 19. Nakamura A, Togashi Y, Orime K, Sato K, Shirakawa J, Ohsugi M, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y. Control of beta cell function and proliferation in mice stimulated by small molecule glucokinase activator under various conditions. Diabetologia, 査読有 in press, 2012. 20. Masuda K, Aoki K, Terauchi Y. Comparison of plasma active glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels assayed with or without plasma extraction in non-diabetic men. Endocr J., 査読有 in press, 2012. 21. Sato K, Nakamura A, Shirakawa J, Muraoka T, Togashi Y, Shinoda K, Orime K, Kubota N, Kadowaki T, Terauchi Y. Impact of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin on glucose tolerance, beta cell function and mass in insulin receptor substrate-2-knockout mice fed a high-fat diet. Endocrinology, 査読有 153: 1093-102, 2012. 22. Arai K, Masahiko M, Hirao K, Matsuba I, Matoba K, Takeda H, Kanamori A, Yamauchi M, Mori H, Terauchi Y. Present status of insulin therapy for type 2 diabetes treated by general practitioners and diabetes specialists in Japan: Third report of a cross-sectional survey of 15652 patients. J. Diabetes Invest. , 査読有 in press, 2012. 23. Iwasaki T, Tomeno W, Yoneda M, Inamori M, Shirakawa J, Imajo K, Kawashima K, Terauchi Y, Nakajima A. Non alcoholic fatty liver disease adversely affects the glycemic control afforded by sitagliptin. Hepatogastroenterology, 査読有 2011 Dec 6;59(117). doi: 10.5754/hge11689. [Epub ahead of print] 24. Maeda H, Kubota A, Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I, ASSET-K Study group. The safety, efficacy and predictors for HbA1c reduction of sitagliptin in the treatment of Japanese type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. , 査読有 2012 Jan; 95(1):e20-2. 7 研究成果による知的財産権の出願・取得状況知的財産権の名称発明者名権利者名知的財産権の種類、出願年月日番号 1 2 なし（和暦）取得年月日（和暦）公立大学法人横浜市立大学における研究費の取扱に関する規程 3 第 15 号様式の 1（第 40 条）