第４８回日本小児内分泌学会学術集会 ２０１４年９月２５－２７日、浜松 分野別アップデート 糖代謝・メタボ・その他 国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター 研究・教育センター/小児内分泌・代謝内科 横田一郎 Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 北部 北西部 西部 中央部 東部 ヨーロッパ Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989—2003 and predicted new cases 2005—20: a multicentre prospective registration study Lancet 373: 2027-33, 2009 北部 北西部 西部 中央部 東部 男 児 女 児 5才未満の増加 中央部、東部 での増加 Diabetes 52:1052-55, 2003 フィンランドの双胎児コホートで１型糖尿病発症 双胎児２２８組（一卵性44組、二卵性183組） 二卵性 双胎共に発症は27.3%(一卵性）、3.8%(二卵性） 一卵性 一方が発症してからもう一方が発症するまでの 期間は最長6.9年(一卵性）、23.6年(二卵性） 予測される寄与度は８８％が遺伝的素因で、 １２％が共有していない環境要因。 発症年齢の相関係数 一卵性 0.95(P<0.001) 二卵性 0.38(P=0.41) Early Onset of Diabetes in the Proband Is the Major Determinant of Risk of HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 Siblings Diabetes 2014;63:1041-1047 ＨＬＡ一致患者発症 <10y ＨＬＡ一致患者発症 10y< 同胞累積発症率 ＨＬＡ不一致患者発症 <10y ＨＬＡ不一致患者発症 10y< 同胞累積2抗体陽性化率 1型糖尿病児の同胞で強い疾患感受性ＨＬＡ をもつ138人において、糖尿病発症あるいは 膵β細胞に対する2抗体の陽性について 20才まで追跡調査。 糖尿病発症率、抗体陽性率ともに、発 端者の発症年齢10才未満と10才以上で 有意な差がみられた。これは発端者と 同胞のＨＬＡ一致、不一致とは関係なく 観察された。 →発端者の発症を早期化したＨＬＡ以外の 遺伝的素因あるいはエピジェネティック/ 環境因子が同胞の発症リスクに強い影響 を与えている。 HLA ＋ α HLA-class II and class I genotypes among Japanese children with type 1A diabetes and their families (Sugihara S. Pediatr Diabetes 2012) 日本人１A型糖尿病患者において、幼児発症と思春期発症では、 疾患感受性HLAハプロタイプの種類に違いがみられる。また、 年少児は疾患感受性HLAをもつ比率が高いが、思春期発症では 疾患感受性HLAをもたない、抵抗性HLAをもつ比率が高まる。 思春期 幼児 感受性２つ 感受性１つ 抵抗性 感受性(-) 抵抗性(-) IA-2A ZnT8RA IA-2βA ◆ 1985-2002に新規発症した若年発症1型613名の IAA, GADA, IA-2A, ZnT8Aを測定。 ◆年齢と疾患感受性ＨＬＡを調整したロジスティック 回帰解析の結果、診断年と共に IA-2A, ZnT8Aは 有意に頻度・抗体価上昇したが、 IAA, GADAは 頻度・抗体価共に変化なかった。 ZnT8WA →環境的変化によりβ細胞への自己免疫反応に 変化を生じている可能性を示唆 IAA GADA ◆スウェーデンにおける15才未満発症1型糖尿病の1978-2007における発症率を検討。 ◆発症率は年々増加し、累積発症率は1978-2000まで若年化が進行したが、2000年以降 有意な逆方向へのシフトが起こっている。 →とくに乳幼児への非遺伝的リスク素因の変化を示唆 10-14y 5-9y <5y 2000年以降の 年度毎累積発症率 Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 Seroconversion to Multiple Islet Autoantibodies and Risk of Progression to Diabetes in Children JAMA. 2013;309(23):2473-2479. 疾患感受性HLAハプロタイプ、近親者1型の児を追跡調査した３研究を包括した結果の解析 DAISY(USA）、DIPP(フィンランド）、BABYDIAB/BABYDIET（ドイツ） ３抗体＋ 1,059/13,377(7.9%)が抗体陽性 585(4.4%)が抗体複数陽性 15才時のDMリスクは 1抗体陽性 12.7% 2抗体陽性 61.6% 3抗体陽性 79.1% ２抗体＋ １抗体＋ Seroconversion to Multiple Islet Autoantibodies and Risk of Progression to Diabetes in Children JAMA. 2013;309(23):2473-2479. IAA+IA-2 IA2+GAD65 IAA+GAD65 IA-2 IAA GAD65 自己抗体陽性に転換後10年での発症率は 69.7%(2抗体）、14.5%(1抗体）であった。 3才未満で自己抗体陽性となった児の発症までの期間は有意に早かった。 1型糖尿病の遺伝的リスクが高い乳児230人対象 カゼイン加水分解ミルクの膵自己抗体出現に対する効果の無作為抽出試験 観察期間中央値10年で1抗体陽性のハザード比0.54 ２抗体陽性は 0.52と低下 １抗体陽性 ２抗体陽性 加水分解ミルク 自己抗体 陰性率 加水分解ミルク 対照 対照 １型糖尿病発症の遺伝的リスクが高い乳児１５カ国2,159人を対象に、カゼイン 加水分解乳のDM関連自己抗体発現抑制効果を無作為化比較試験で検証。 中央値7.0年の観察期間において、２つ以上のDM関連抗体が陽性になるリスク は加水分解ミルク群13.4%、牛乳ベースミルク群11.4%（調整ハザード比1.23、 95%CI 0.96-1.58).この観察期間においては加水分解乳は有用性を示さなかった。 対照 加水分解乳 加水分解乳 ２抗体陽性 １抗体陽性 対照 1型糖尿病患者117人対象に、抗IL-1薬(Canakinumab or Anakinra)の効果をプラセボ 対照試験で検証。 混合食負荷試験でのCペプチドのarea under curve2時間値の投与群とプラセボ群の 差は、両方ともなかった (P=0.86, p=0.71) Canakinumab Anakinra Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 人工膵臓 血糖値 DMキャンプに参加した1型糖尿病 患者56人（10－18才）対象 (罹病期間 7.0±3.5年） (HbA1c 8.0±0.7%) 基礎インスリン 人工膵臓システムによる夜間血糖 管理の有効性を無作為化クロス・ オーバー試験で検証。 人工膵臓システムはセンサー付き インスリンポンプに比して、夜間の 低血糖発現、血糖値60mg/dl未満 の時間が有意に減少した(p=0.02) 追加インスリン センサー付ポンプ 1型糖尿病（成人20人、青少年32人）対象に、連続測定血糖値を基にインスリンとグルカゴン を注入する装着型人工膵臓による血糖管理の有効性をクロスオーバー試験で検証。 成人では平均血糖値、 低血糖値を示す時間 ともに減少 青少年では平均血糖値 は減少 低血糖値を示す 時間は有意差なし 終日 夜間 高脂肪/高蛋白 強化インスリン療法を行って いる33名（8-17才）の１型糖尿病 患者に、同じ糖質量（３０ｇ）で脂質 （４ｇ/35g)、蛋白質(5g/40g)の量 を変えた４パターンの食事を提供。 低脂肪/高蛋白 高脂肪/低蛋白 低脂肪/低蛋白 低F/低P食に比し、低F/高P食で 食後180分、高F/低P食で210分以降 糖濃度は高く、高F/高P食は180300分他の全ての食事より高かった。 高Ｐ食による低血糖リスクは0.16 高蛋白or脂質食は3-5時間にわたり 糖濃度を上昇させた。蛋白と脂質は 相加効果があった。蛋白には低血糖 回避効果があった。 Factors associated with basal insulin dose in Japanese children and young adult type 1 diabetics Hashimoto T , Kawamura T. et al. J Diabet Invest 3:276-82, 2012 41名の１型糖尿病患者（平均年齢15.9歳）に おいて、３日間の食事記録をデジカメでとり、 体 重 インスリン投与量や食事内容の関係を検討。 あ １４歳以上25名 た 基礎インスリン/総インスリンの平均は0.35で り 基 あった。 礎 イ ン 体重あたり基礎インスリン量を独立変数とし ス た多変量解析では、脂質エネルギー比が有 リ 意であり(R2=0.223,p=0.001)、この傾向は１４ ン 量 歳以上でとくに強かった(R2=0.686, p<0.001)。 脂質エネルギー比 Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) Type Gene Frequency (Caucasian） Japanese MODY 1 HNF4A rare rare MODY 2 GCK ２２% Ｒare？ MODY 3 HNF1A 60% 15% MODY 4 PDX1 rare rare MODY 5 HNF1B rare rare MODY 6 NeuroD1 rare rare MODY 7 KLF11 rare ? MODY 8 CEL rare ? MODY 9 PAX4 rare 1 MODY 10 INS rare ? MODY 11 BLK rare ? MODY12 ABCC8 rare ? MODY13 KCNJ11 rare ? And more….. Whole-exome sequencing and high throughput genotyping identified KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PLoS One. 2012; 7(6): e37423. 4世代にわたる糖尿病家系においてKCNJ11のE227K 変異と糖尿病 との間に関連を同定。 KCNJ11はMODY geneでもある。（MODY13) ＩＮＳ遺伝子異常による糖尿病は１Ｂ型と診断されている例にも存在する 家族性糖尿病の一面ももつ（MODY１０） (Moritani, Yokota Pediatr Diabetes 2013改変) （小児インスリン治療研究会ゲノムプロジェクト） C31Y T1D NA C31Y/N mutation sex Age(y) diagnosis BW(g) HbA1c(%) G32S T1D R89C NA G３２S/N NA NA C109F C96R NA R89C/N NA NA C96R/N NA C109F/N C31Y G32S R89C C96R M F M M M M 4.9 7.0 1.7 0.5 0.2 0.7 DKA DKA chanced DKA glucosuria glucosuria C109F 2,854 3,020 3,155 2,408 2,794 3,520 8.3 15.2 15.9 9.4 6.4 9.9 Diabetes 62:993-7, 2013 膵無形成を伴う新生児糖尿病の 最も頻度の高い原因遺伝子である GATA6を171名の原因未同定新生児 糖尿病例で解析し、９例に変異を同定。 ４家系では新生児糖尿病ではない時期 に糖尿病を発症(12-46y)した親と変異 が連鎖。 GATA6のヘテロ変異は膵無形成から 成人発症まで幅広い糖尿病の病型 を取り得る。 単一遺伝子異常による糖尿病は、通常の臨床的分類（MODY, NDM etc.)とは 一致しない範囲にも広く存在する Detection of glucokinase gene defects in non-obese Japanese children diagnosed with diabetes by school medical examinations (Yokota I et al, Endocr J.2011 改変) 学校糖尿病健診で発見されて軽症非肥満２型と診断され、空腹時血糖上昇している例を検討。 高確率でＧＣＫ変異が見いだされ、小児の発端者から家族歴も明らかになった。 →日本人においてもMODY2は実は多いことが推定された。 Obesity index （％） case sex 1 M 3 41w+1d 2,772 +1.3 104 6.8 father negative 2 M 8 38w+6d 2,552 +0.5 108 6.9 grandparents G223S 3 4 F M 9 9 39w+5d 40w+1d 3,294 2,610 +6.9 -2.5 112 117 6.3 mother 6.8 father G81C N254D 5 M 11 41w+0d 2,934 -15.0 132 6.6 mother S336X 6 F 12 38w+0d 2,992 +7.4 113 6.8 7 F F F F 12 12 13 14 na 41w+0d 40w+0d na na 2,810 2,498 na +13.3 +6.1 -1.9 +16.1 111 86 134 149 7.9 5.6 6.8 10.2 8 9 10 Gestational week Birth weight （ｇ） Onset age (y) FPG (mg/dL) HbA1ｃ (%) Family history GCK Father, grandmother negative mother none father mother nd nd T228M nd （Kawakita R, Yorifuji T. Diabet Med 2014） 42家系55人の日本人小児GCK-MODY症例(0-14才）で３５種類の変異を 同定。 FBS <9.3mmol/l A1c＜７．３％ ＢＭＩパーセンタイル(0.4-96.2) 25%ではHOMA-R上昇 58.3%で家族に2型糖尿病 患者 同胞 GCK変異 同胞 若年2型 同胞との比較 HbA1c 6.9 5.8 7.8 <0.001 最大血圧 125 128 135 0.65 最低血圧 78 79 79 0.31 HDL-chol 62 56 42 0.03 LDL-chol 103 118 79 0.07 アルブミン尿 1/97 2/89 17/80 顕性腎症 0/97 0/91 8/80 前増殖性網膜症 0/90 0/87 7/83 >0.99 末梢神経障害 2/93 0/89 24/83 0.16 1/99 2/91 30/83 0.52 虚血性心疾患 2/99 5/91 13/83 0.32 脳卒中 0/99 0/91 4/83 >0.99 4/99 10/91 25/83 0.09 細小血管障害 99人のGCK遺伝子変異による糖尿病(年齢中央値 48.6才）、91人の非糖尿病同胞、83人の若年発症 2型糖尿病での血管合併症を横断的に検討。 重大な細小血管合併症（１％、２％、３６％）、 大血管合併症有病率（４％、１１％、３０％）は、 GCK変異者と同胞で有意差がなかった。 有意な細小血管障害 大血管障害 有意な大血管障害 Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 25 20 15 4－10才、72名の前思春期児（38早産AGA,12早産SGA, 10 22正期産）において、インスリン感受性を検討。 正期産SGA児と同様に、早産はAGA,SGAに関わらず 5 インスリン感受性が低下していた。 0 Preterm Birth and Random Plasma Insulin Levels at Birth and in Early Childhood JAMA. 2014;311(6):587-596 LGA AGA SGA ◆早産児はSGA,AGA,LGAに関わりなく 臍帯血インスリン濃度が高かった ◆小児1,358人を対象とした前向き 出生コホート研究 ◆早産と出生時および小児期（0.5-6.5才、 中央値1.4才）の血漿インスリン濃度 との関連を検討 出生時インスリン濃度が 高 中 ◆出生時インスリン濃度が高い児は 小児期もインスリン濃度が高かった 低 Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 Koyama S, Arisaka O. Pediatrics 2014:133:e114-9 ◆２７１人（男児１４７人、女児１２４人）を出生時から１２才まで縦断的に追跡し、 Adiposity rebound の年齢を計算して１２才時の脂質代謝、血圧との関係を調査。 ◆ ４才未満のearly adiposity rebound(EAR)が１２才時点でのＢＭＩ増加、インスリン 抵抗性を示す脂質プロフィル（男女）と血圧上昇（男児）に関連することを見いだした。 男児 女児 BMI, HDL-chol, TG, ApoB, 最大/最少血圧 BMI, ApoB Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因 3種類のコホート登録者対象に、砂糖入り飲料が肥満の遺伝的素因由来の肥満 リスクに与える影響を検討。BMI増加に関連するとされている３２SNPｓの検討で、 リスクアリル10個あたりの相対リスクは月1回以下で1.19に対し、1日1回以上では 5.06に上昇した。（砂糖入り飲料の飲用が多いほど肥満の遺伝的素因が寄与する） 10リスクアリル毎の砂糖飲料飲用回数別 肥満発生相対危険度 月1回以下 1回/日以上 遺伝的素因の強度と1日1杯飲用毎の BMI変化との間には正の相関がある ◆ヨーロッパ出身成人479人のDNAを用いてDNAメチル化とBMIとの関連を検討。 ◆低酸素誘導型転写調節因子（HIF)のコンポーネントのひとつであるHIF3A遺伝子座 の脂肪組織・血液でのメチル化上昇とBMI増加との関連が示された。 ◆イラン南西部の特異な中心性肥満を伴う若年 冠動脈疾患、高血圧、糖尿病を発症した3家族 の家系解析より、DYRK1B変異(R102C)を同定。 ◆脂肪生成の増強、糖新生酵素の発現促進作用 のある蛋白の活性型変異と考えられた。 ◆同様の症状をもつ300例の白人で解析し、別の 変異アリル（H90P)が5例で発見された。 ◆ DYRK1Bは遺伝性メタボリック症候群の原因と 考えられた。 家系内 非変異 R102C FBS LDL-chol TG 94.6±1.7 84±10.6 111.4±12.2 175.8±12.5 109.1±9.8 168.1±16.9 Systolic Diastolic BMI 110.0±4.4 78.0±2.6 23.6±0.5 175.3±5.5 99.5±2.2 33.0±0.4 BP Contents ①1型糖尿病 発症の増加、若年化と遺伝素因・環境素因 発症予知と発症予防・進展阻止の試み インスリンデリバリーシステム他 ②遺伝子異常による糖尿病 MODY/新生児糖尿病 ③メタボリック症候群関連 早産とインスリン抵抗性 ＥＡＲとインスリン抵抗性 メタボと遺伝素因
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