研究課題 : がんの腹膜播種に対する標準的治療の確立に関する研究

研究課題
:
がんの腹膜播種に対する標準的治療の確立に関する研究
課題番号
:
H 20- が ん 臨 床 -一 般 -008
研究代表者:
大分大学医学部
腫瘍内科学講座
教授
白尾
国昭
1. 本 年 度 の 研 究 成 果
昨 年 度 は 、「 腹 膜 転 移 を 伴 う 進 行 胃 が ん に 対 す る M T X + 5 - F U 時 間 差 療 法 ( M F ) と 5 - F U 単
独 持 続 静 注 療 法 の 第 Ⅲ 相 無 作 為 化 比 較 試 験 」の 生 存 期 間 、登 録 時 経 口 摂 取 可 能 例 が 経 口
摂 取 不 能 と な る ま で の 期 間 、登 録 時 経 口 摂 取 不 能 例 に お け る 経 口 摂 取 改 善 割 合 、有 害 事
象 発 生 割 合 に つ い て 結 果 の 報 告 を 行 っ た 。今 年 度 は 、本 試 験 登 録 症 例 を 対 象 に お こ な っ
た追加解析結果を報告する。
全 登 録 症 例 数 は 2 3 7 例 で あ っ た 。 1 1 9 例 が 5 - F U 単 独 持 続 静 注 療 法 ( A 群 )、 1 1 8 例 が
MTX+5-FU 時 間 差 療 法 ( B 群 )に 割 り 付 け ら れ た 。年 齢 の 中 央 値 は A 群 : 61 歳 、B 群 : 59
歳 、 性 別 ( 男 /女 ) は A 群 : 66 例 /53 例 、 B 群 : 70 例 /48 例 、 PS( 0/1/2) は A 群 : 46
例 /69 例 /4 例 、 B 群 : 46 例 /68 例 /4 例 、 切 除 不 能 胃 が ん /再 発 胃 が ん は A 群 : 91 例 /28
例 、 B 群 : 96 例 /22 例 、 登 録 直 前 の 点 滴 ( 無 /有 ) は A 群 : 102 例 /17 例 、 B 群 : 103 例
/ 1 5 例 で あ っ た 。以 上 、A 群 、B 群 間 に 大 き な 差 は 見 ら れ な か っ た 。A 群 お よ び B 群 の 全
生 存 期 間 の 中 央 値 は そ れ ぞ れ 9.4 ヶ 月 、 10.6 ヶ 月 で あ り 、 両 者 に 有 意 差 は 認 め ら れ な
か っ た 。B 群 に お い て 、G r a d e 3 以 上 の 白 血 球 減 少 、好 中 球 減 少 、発 熱 性 好 中 球 減 少 症 、
好 中 球 減 少 を 伴 う 感 染 、低 ナ ト リ ウ ム 血 症 、腹 痛 、下 痢 、嘔 気 な ど の 有 害 事 象 の 頻 度 が
や や 高 い 傾 向 に あ っ た 。以 上 の 結 果 に 加 え 、本 年 度 は 後 治 療 の 内 容 、病 態 別 に み た 有 害
事象の違い、および予後因子について検討を加えた。
1 )後 治 療( 2 次 治 療 )が 行 わ れ た 症 例 は 、A 群 で 9 6 例( 8 0 . 7 % )、B 群 で 8 6 例( 7 2 . 9 % )
で あ っ た 。 A 群 お よ び B 群 の 後 治 療 の 薬 剤 別 内 訳 は 、 パ ク リ タ キ セ ル を 含 む 治 療 が 66
例 /54 例 、 ド セ タ キ セ ル が 6 例 /7 例 、 イ リ ノ テ カ ン が 7 例 /7 例 、 5-FU 系 を 含 む 治 療 が
20 例 /25 例 、 シ ス プ ラ チ ン を 含 む 治 療 が 10 例 /10 例 、 そ の 他 が 3 例 /1 例 で あ っ た 。 や
や A 群 で 2 次 治 療 を 受 け た 症 例 が 多 か っ た が 、そ の 治 療 内 容 は A 群 、B 群 と も 多 く が パ
ク リ タ キ セ ル で あ り 、両 者 に 大 き な 差 は み ら れ な か っ た 。今 回 の A 群 、B 群 の 生 存 期 間
の比較において、後治療は大きな影響を与えなかったものと考えられた。
2 )腸 管 狭 窄 の 有 無 別 お よ び 腹 膜 腫 瘤 / 腹 水 の 有 無 別 に 有 害 事 象 の 出 現 頻 度 、程 度 を 検 討
し た 。腸 管 狭 窄 有 で A 群 治 療 を 受 け た 症 例( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 0%) と 腸 管 狭 窄 無
で A 群 の 治 療 を 受 け た 症 例( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 1.6%) で は 、有 害 事 象 の 出 現 に 大
き な 差 は み ら れ な か っ た 。 同 様 に 、 腸 管 狭 窄 有 で B 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の
好 中 球 減 少 35.8%) と 腸 管 狭 窄 無 で B 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少
28.6%) で は 、 や や 腸 管 狭 窄 有 で 重 篤 な 有 害 事 象 の 出 現 頻 度 が 高 い 傾 向 に あ っ た 。 腹 膜
腫 瘤 /腹 水 の 解 析 で は 、 こ れ ら が 有 で A 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少
1%) と 無 で A 群 の 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 0%) で は 、 有 害 事 象 の 出
現 に 大 き な 差 は み ら れ な か っ た 。一 方 、腹 膜 腫 瘤 / 腹 水 有 で B 群 治 療 を 受 け た 症 例( g r a d e
3-4 の 好 中 球 減 少 30.7%) と 無 で B 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 40%)
の 比 較 で は 、や や 無 で 重 篤 な 有 害 事 象 の 出 現 頻 度 が 高 い 傾 向 に あ っ た 。以 上 は 、治 療 法
に よ り 有 害 事 象 の 出 現 頻 度 お よ び 程 度 は 異 な る が ( B 群 治 療 が よ り 出 現 頻 度 が 高 く 、程
度 が 強 い 傾 向 に あ る )、同 じ 治 療 で あ れ ば 、腸 管 狭 窄 ま た は 腹 膜 腫 瘤 / 腹 水 の よ う に 病 態
が異なっても有害事象の出現に差はみられないということを示している。
な お 、経 口 摂 取 の 有 無 に よ る 有 害 事 象 の 頻 度 ・ 程 度 を 治 療 法 別 に 検 討 し た 。経 口 摂 取
可 能 で A 群 治 療 を 受 け た 症 例( g r a d e 3 - 4 の 好 中 球 減 少 1 % ) と 不 能 で A 群 の 治 療 を 受 け
た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 0%) で は 、 有 害 事 象 の 出 現 に 差 は み ら れ な か っ た 。 同
様 に 、 経 口 摂 取 可 能 で B 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 31.4%) と 不 能
で B 群 治 療 を 受 け た 症 例 ( grade 3-4 の 好 中 球 減 少 35.7%) で は 、 そ の 有 害 事 象 の 出 現
頻 度 は ほ ぼ 同 等 で あ っ た 。経 口 摂 取 に 関 す る 解 析 か ら も 、有 害 事 象 の 出 現 頻 度 ・ 程 度 は
治療法に依存するが、経口摂取の有無には依存しないことが示された。
3) 65 歳 未 満 ま た は 65 歳 以 上 に お け る 生 存 期 間 の 治 療 別 比 較 を 行 っ た 。 65 歳 未 満 に お
い て 、A 群 /B 群 の 生 存 期 間 に 有 意 な 違 い は 認 め ら れ な か っ た 。65 歳 以 上 に お い て も 、A
群 /B 群 の 生 存 期 間 に 有 意 な 違 い は 認 め ら れ な か っ た 。 同 様 に 、 性 別 、 PS 別 ( 0/1 ま た
は 2 )、 進 行 度 別 ( 切 除 不 能 / 術 後 再 発 )、 治 療 開 始 前 の 経 口 摂 取 状 況 別 ( 可 能 / 不 能 )、
手 術 歴 別 ( 無 / 有 )、 原 発 巣 肉 眼 型 別 ( 0 型 、 1 型 、 2 型 、 3 型 / 4 型 、 5 型 、 不 明 )、 組 織
型 別( p a p , t u b , p o r / s i g , m u c )、腸 管 狭 窄 所 見 の 有 無 別( 無 / 有 )、腹 水 ま た は 腹 膜 腫 瘤 の
有 無 別 ( 無 / 有 )、 転 移 臓 器 個 数 別 ( 0 - 1 個 / 2 個 以 上 )、 胃 原 発 巣 の 有 無 別 ( 無 / 有 )、 リ
ン パ 節 転 移 の 有 無 別 ( 無 / 有 )、 臓 器 転 移 の 有 無 別 ( 無 / 有 ) に A 群 / B 群 の 生 存 期 間 を 比
較 し た が 、 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た 。 予 後 因 子 解 析 の た め 、 こ れ ら 14 項 目 を 用 い
て 多 変 量 解 析 ( Cox 回 帰 ) を 行 っ た 。 結 果 、 リ ン パ 節 転 移 の 有 無 ( p=0.0063、 ハ ザ ー ド
比 2 . 2 4 2 ( 1 . 2 5 7 - 3 . 9 9 9 )、臓 器 転 移 の 有 無( p = 0 . 0 2 3 1 、ハ ザ ー ド 比 0 . 4 4 6 ( 0 . 2 2 2 - 0 . 8 9 5 ) )、
転 移 臓 器 個 数 ( p=0.0206、 ハ ザ ー ド 比 1.965(1.109-3.481)) の 3 因 子 が 独 立 し た 有 意
な予後因子であった。
2. 前 年 度 ま で の 研 究 成 果
通 常 の 切 除 不 能 ま た は 術 後 再 発 胃 が ん を 対 象 に JCOG に お い て 5-FU 単 剤 vs.
5-FU+CDDP (FP) vs. UFT+MMC (UFTM) の 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 を 行 い 、 5-FU 単 剤 が 切 除 不 能
進行胃がんに対するリファレンスアーム(標準治療ではないが今後の比較試験の際の
control arm と す る ) で あ る と 結 論 し た 。 さ ら に 、 我 々 は 胃 が ん 既 治 療 例 を 対 象 に
MTX+5-FU 時 間 差 療 法 ( MF) の 第 II 相 試 験 ( JCOG9207) を 行 っ た 。 結 果 は 比 較 的 良 好 で
あ り 、毒 性 も 軽 度 で あ っ た た め 、引 き 続 き が ん 性 腹 水 を 有 す る 切 除 不 能 ・ 再 発 進 行 胃 が
ん に 対 す る MF(JCOG 9603)の 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 腹 膜 転 移 に 対 す る MF の 有 効 性
が 示 唆 さ れ 、安 全 性 に 関 し て も 十 分 な 注 意 が 必 要 で は あ る が 、認 容 で き る も の と の 結 論
を 得 た 。以 上 の 結 果 か ら 、通 常 の 切 除 不 能 進 行 胃 が ん に 対 す る リ フ ァ レ ン ス ア ー ム で あ
る 5 - F U 単 剤 を 対 照 群 、M T X + 5 - F U を 試 験 群 と し た 今 回 の 胃 が ん 腹 膜 播 種 症 例 に 対 す る 第
Ⅲ 相 比 較 試 験 を 計 画 す る に 至 っ た 。 本 試 験 は 平 成 14 年 10 月 よ り 開 始 さ れ 、 平 成 17 年
7 月 ま で に 162 例 が 登 録 さ れ た 。当 初 登 録 症 例 数 160 例 を 予 定 し て い た が( 標 準 治 療 で
あ る 5-FU 単 独 群 の 生 存 期 間 の 中 央 値 5 ヶ 月 に 対 し て 試 験 治 療 群 MF の 生 存 期 間 の 中 央
値 を 8 ヶ 月 と し た )、 予 定 登 録 症 例 数 を 2 3 6 例 へ 変 更 し た ( 3 ヶ 月 よ り も 短 い 生 存 期 間
の 差 で あ っ て も こ れ を 検 出 可 能 と し た )。登 録 は そ の 後 も 順 調 に 進 み 、平 成 1 9 年 4 月 ま
で に 予 定 の 2 3 7 例 が 集 積 さ れ 、患 者 登 録 は 終 了 と な っ た 。そ の 後 、約 1 年 6 ヶ 月 の 追 跡
期 間 を 経 て 、 平 成 20 年 10 月 に デ ー タ 固 定 を 行 い 、 引 き 続 き 最 終 解 析 を 行 っ た 。
3. 研 究 成 果 の 意 義 お よ び 今 後 の 発 展 性
胃 が ん の 腹 膜 播 種 は こ れ ま で 抗 が ん 剤 に よ る 強 い 毒 性 が 懸 念 さ れ 、治 療 開 発 が 行 わ れ
て こ な か っ た 領 域 で あ り 、早 急 な 効 果 的 治 療 法 の 確 立 が 要 求 さ れ る 分 野 で あ る 。こ の よ
う な 理 由 で 本 研 究 の 結 果 は 世 界 的 に も 大 き な 貢 献 を も た ら す こ と が 予 想 さ れ る 。今 回 の
第 III 相 試 験 の 結 果 は 、 予 想 に 反 し MTX+5-FU 時 間 差 療 法 の 有 用 性 を 示 す こ と が 出 来 な
か っ た が 、腹 膜 播 種 を 対 象 に 全 身 化 学 療 法 を 行 っ た 最 初 の 大 規 模 試 験 で あ り 、今 後 の こ
の 領 域 に お け る レ フ ァ レ ン ス と な る も の と 考 え る 。ま た 、本 研 究 で 得 ら れ た 有 害 事 象 に
関 す る 知 見 は 、今 後 の 腹 膜 転 移 を 有 す る 胃 が ん の 開 発 に 重 要 な 情 報 と な る も と 思 わ れ る 。
さ ら に 、 平 成 17 年 度 よ り 開 始 さ れ た 腹 膜 転 移 を 伴 う 胃 が ん の 二 次 治 療 に 関 す る 比 較
第 II 相 試 験 ( JCOG0407: best available 5-FU vs weekly Taxol: が ん 研 究 助 成 金 指
定 研 究 14 指 -3 大 津 班 ) が 終 了 し 、 そ の 結 果 が 判 明 し た 。今 後 、 こ れ ら 2 つ の 比 較 試 験
の 結 果 を 参 考 に し な が ら 、 次 期 第 III 相 試 験 を 計 画 す る 予 定 で あ る 。
4. 倫 理 面 へ の 配 慮
ヘルシンキ宣言および我が国の「臨床研究に関する倫理指針」に従い以下を遵守する。
1)プ ロ ト コ ー ル の IR B( 倫 理 審 査 委 員 会 ) 承 認 が 得 ら れ た 施 設 か ら し か 患 者 登 録 を 行 わ
ない。
2) 全 て の 患 者 に つ い て 登 録 前 に 十 分 な 説 明 と 理 解 に 基 づ く 自 発 的 同 意 を 本 人 よ り 文 書
で得る。
3)デ ー タ の 取 り 扱 い 上 、 患 者 氏 名 等 直 接 個 人 が 識 別 で き る 情 報 を 用 い ず 、 か つ デ ー
タベースのセキュリティーを確保しプライバシー保護を厳守する。
4 ) 研 究 の 第 三 者 的 監 視 : J C O G を 構 成 す る 他 の 研 究 班 の 主 任 研 究 者 等 と 協 力 し て 、臨 床
試験審査委員会、効果・安全性評価委員会、監査委員会を組織し、研究開始前およ
び研究実施中の第三者的監視を行う。
5. 発 表 論 文 集
(1) Takashima A,Shirao K,Hirashima Y,Takahari D,Okita NT,Nakajima TE, Kato K,
Hamaguchi T,Yamada Y, Shimada Y. Sequential chemotherapy with methotrexate a nd
5-fluorouracil for chemotherapy-naive advanced gastric cancer with disseminated
intravascular coagulation at initial diagnosis.J Cancer Res Clin Oncol.
136(2)243-248.2010
(2) Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, Shirao K, Doi T, Sawaki A, Koizumi W, Saito H,
Yamaguchi K, Takiuchi H, Nasu J, Ohtsu A; for the Gastrointestinal Oncology Study
Group of the Japan Clinical Oncology Group. Fluorouracil versus combination of
irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised
phase 3 study. Lancet Oncol. 10(11):1063-9.2009
(3) Matsubara J, Shimada Y, Takashima A, Takahari D, Hirashima Y, Okita NT, Nakajima
TE, Kato K, Hamaguchi T, Yamada Y, Shirao K.A phase Ⅰ study of bolus
5-fluorouracil and leucovorin combined with weekly paclitaxel (FLTAX) as
first-line therapy for advanced gastric cancer. Jpn J Clin Oncol.38(8):540-6.
2008
(4) Kensei Yamaguchi, Tomotaka Shimamura, Yoshito Komatsu, Akinori Takagane,
Takashi Yoshioka,Soh Saitoh, Masaki Munakata, Yu Sakata, Tsukasa Sato,
Tatsuhiro Arai, Hiroshi Saitoh:East Japan Gastric Cancer Study Group. PhaseI-II
study of biweekly paclitaxel administration with fixed-dose-rate cisplatin in
advanced gastric cancer. Gastric Cancer.9:36-43.2006
(5) Yamao T, Shimada Y, Shirao K, Ohtsu A, Ikeda N, Hyoudo I, Sito H, Iwase H,Tsuji
Y, Tamura T, Yamamoto S, Yoshida SPhase Ⅱ study of Sequential Methotrexate
and 5-Fluorouracil chemotherapy against peritoneally disseminated gastric
cancer with malignant ascites : a report from the gastrointestinal oncology
study group of the Japan Clinical Oncology Group, JCOG 9603 trial. Jpn J Clin
Oncol. 34(6):316-322.2004
(6) Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, Boku N, Hyodo I, Saito H, Yamamichi N, Miyata Y,
Ikeda N, Yamamoto S, Fukuda H,
Yoshida S. Randomized phase Ⅲ trial of
fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur
plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer; The Japan
Clinic al O ncol ogy Grou p St udy (JCO G92 05). J Cli n On col. 21( 1): 54-5 9.20 03
6. 研 究 組 織
②分担する研究
①研究者名
項目
白尾
国昭
がんの腹膜播種
に対する標準的
治療の確立に関
す る 研 究( 総 括 )
③最終卒業校・
卒業年次・学位
及び専攻科目
④所属研究機関
及び現在の専門
(研究実施場所)
⑤所属研究
機関における
職名
日本医科大学
大 学 院・昭 和 6
2年卒・
医 学 博 士・脳 神
経解剖学
大 阪 医 科 学・昭
和 6 0 年 卒・医
学 博 士・消 化 器
腫瘍
岡山大学医学
部・平成8年
卒・医学博士
大分大学医学部
腫瘍内科学講座
腫瘍内科
教授
大阪医科大学
化学療法センター
教授
センター長
滝内比呂也
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
仁科
智裕
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
天貝
賢二
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
自 治 医 科 学・平
成 2 年 卒・消 化
器 内 科 学 、臨 床
腫瘍学
浜本
康夫
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
札幌医科大
学・平成7年
卒・内科
栃木県立がんセンター
化学療法部
腫瘍内科
副部長
澤木
明
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
愛知県がんセンター中
央病院
消化器腫瘍学
医長
清彦
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
財団法人癌研究会有明
病院 化学療法科
腫瘍内科学、血液内科
学
部長
財団法人神奈川県立が
んセンター
消化器内科
部長
厚生連佐久総合病院
胃腸科
医長
神戸大学病院
消化器内科、光学診療
部
助教
埼玉県立がんセンター
消化器がん診療
副部長
独立行政法人国立病院
医師
機構四国がんセンター
消化器内科、化学療法、
内視鏡診断治療
部長
茨城県立中央病院
茨城県地域がんセンタ
ー消化器内科・腫瘍内
科・消化器内視鏡
大川
伸一
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
宮田
佳典
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
奥野
達哉
胃癌腹膜播種に
対する標準的治
療の確立
山口
研成
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
鳥取大学医学
部・平成3年
卒・医学博士・
臨床腫瘍学
自治医科大学
大 学 院・昭 和 6
2 年 卒・医 学 博
士・血液内科
学 、腫 瘍 内 科 学
横浜市立大学
医 学 部・昭 和 5
8年卒
医 学 博 士・消 化
器内科
宮崎医科大学
医 学 部・昭 和 6
2年卒・
消化器がん化
学療法
神戸大学大学
院医学系研究
科内科系薬物
動 態 学 分 野・平
成 1 9 年 卒・医
学博士
防衛医科大学
校・平成2年
卒・消 化 器 内 科
安井
博史
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
滋賀医科大
学・平成9年
卒・消 化 器 内 科
静岡県立静岡がんセン
ター
消化器内科
医長
田中
正博
胃癌の腹膜播種
に対する標準的
治療の確立
大阪市立大学
医 学 部・昭 和 5
6年卒・
医 学 博 士・放 射
線腫瘍学
大阪市立総合医療セン
ター
放射線腫瘍科
部長
畠