乃木坂ＲＴ２０１３第１３章最新の放射線治療国際医療福祉大学病院放射線治療・核医学センター北原規最近の放射線治療の進歩画像誘導放射線治療(I G R T)：再現精度の向上放射線治療計画におけるM R IやR Iとの応用：正確な腫瘍の囲み呼吸性移動の縮小：（呼吸同期、停止、動態追跡）腫瘍形状に忠実な照射野形状（マルチリーフによる三次元原体照射法） A daptive Radiotherapy (A R T)：照射中のtargetの変化に対応特殊放射線治療の発展定位放射線治療 (SR T) 強度変調放射線治療 (I M R T) 小線源治療(125-I seedの解禁）粒子線治療より腫瘍のみに対して精密に治療可能になった最新の放射線治療１．温熱療法 2．化学放射線療法・免疫療法との併用 3．粒子線治療４．小線源治療５．中性子捕獲療法６．高精度放射線治療１）３Ｄ照射２）定位放射線治療３）ＩＭＲＴ４）４ＤＲＴ５）その他７．その他温熱療法化学放射線療法放射線の作用機序・作用ポイントが一定であるのと比較し、抗癌剤のそれは多種多用である。ある種の抗癌剤と併用することにより、放射線の効果が増強することが知られている。両者を併用することにより有害事象の分散化を図ることが可能になるが逆に増強することもある。現在最も注目されているのは分子標的療法＋放射線治療という組み合わせである。放射線治療の作用機序直接効果と間接効果ラジカルスカベンジャー (SH化合物） DNAは放射線が細胞死を起こす重要な標的 H OH フリーラジカル O H 間接効果 H2O→H2O++ eH2O+ + H2O→ H3O++OH X線、J線：直接<<間接重粒子線：直接>>間接直接効果抗癌剤の多様性１．殆どの抗がん剤は、作用機序に応じて細胞周期の時期に作用特異性がある。２．抗がん剤の主たる標的はＤＮＡの合成・複製・修復に関し直接・間接的に反応に関与する分子である。３．標的組織に至るまでの経路は臨床薬理学的に分析され、薬剤の投与・分布・代謝・排泄等の phamacokinetics と生体側のpharmacodynamicsが関与する。更に最終的な標的分子に対する作用に関する細胞内薬理や分子薬理レベルでの反応は非常に複雑である。４．効果発現に関与する因子はＡＤＥＭ A（absorption/administration)、D(distribution) M(metabolism),E(excretion, elimination), と表される。又、細胞周期、アポトーシス、標的分子等も関連し、多岐に亘る。粒子線治療 X線を上回る優れた生物効果 DNA修復が少ない生物学的効果比(RBE)が大きい X線の1.1倍（陽子線）-3.5倍（炭素線）の効果酸素増感比(OER)が小さい低酸素細胞にも有効細胞周期依存性が小さい S後期細胞にも有効 →放射線抵抗性腫瘍に効果的重粒子線 ★原子番号が２よりも大きな粒子(原子核) を加速 ★放医研・重粒子線は炭素原子核を光速の約80％まで加速２０Ｎｅ１２Ｃ１ｎ１ｐネオン質量比炭素中性子陽子 π- ｅ- パイ中間子電子 36000 ： 21600 ：1800 ：1800：260： 1 Ｘ線ガンマ線重粒子(炭素)線の特徴 ◆線量の集中性（ピンポイントに照射可能） ◆強い生物効果（細胞を死滅させる力が強い）ブラッグ・ピーク陽子線は「寸止め」が可能各種放射線の深部線量率曲線粒子線の特徴細胞へのダメージ ←→ 治療効果拡大ブラッグピークブラッグピーク粒子線光子Ｘ線原子核深さ皮膚 NCCH-E 正常組織病巣正常組織Ｘ線治療と陽子線治療との線量分布の違い (% 深部線量) (拡大ブラッグピーク) 100% 150MeV陽子線のブラッグピーク 10MV X-線 50 腫瘍 5 10 15 (Depth) 20cm （深さ）がん治療で利用されている放射線光子線(photon) X線(X-ray) Ȗ 線(Ȗ -ray) 電子線(electron) 重粒子線（広義） (heavy particle) 非荷電中性子線(neutron) 荷電陽子線(proton) 軽イオン線(light ion) He, C, Ne 重イオン線(heavy ion) Si, Ar NCCH-E パイ中間子線(pion) 陽子線治療実際の治療治療準備患者固定（平均 4分） (平均 5分) 患者1名( 1門 ) 当り所要時間平均約 15分 NCCH-E DR位置決め (平均 6分) 呼吸同期平均1分他平均20秒粒子線治療の線量分布の良さ頭頸部がんの陽子線治療陽子線治療 vs 放射線治療 103% 100% 97.5% 80.0% 50.0% 20代女性、鼻腔嗅神経芽細胞腫 65 GyE 治療後治療前 8年無病生存中 NCCH-E 副鼻腔悪性黒色腫副鼻腔腺癌副鼻腔腺様嚢胞癌炭素線と陽子線の線量分布の比較炭素線(ドイツGSI) 陽子線(ケープタウン) 前立腺がん IMRT X線陽子線 Int. J. Radiation Oncology Biol Phys 67, 2, 2007. 中∼低線量の被曝領域が、強度変調放射線治療よりも陽子線治療の方が少ない。前立腺癌の治療後の二次発がんの過剰発現率 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 74, No. 2, pp. 616±622, 2009 前立腺癌の治療後の二次発がんの過剰発現率陽子線治療の方が二次発がんが少ない Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 74, No. 2, pp. 616±622, 2009 陽子線治療の線量分布の良さ肺がん X線治療陽子線治療陽子線治療の線量分布の良さ肺がん X線治療陽子線治療奧側の肝正常部分の線量をゼロにできる陽子線治療 10cm以上のHCC の2年局所制御率 87% 粒子線の優れた生物効果がんの遺伝子が大きく壊れる生物学的効果が大きい X線の1.1倍（陽子線）、3.5倍（炭素線）酸素増感比が小さい低酸素細胞にも有効細胞周期依存性が小さい放射線に抵抗性の細胞サイクルが少ない ⇒ 放射線抵抗性腫瘍に効果的 ⇒ 少数回照射でも十分な治療効果あり米国での前立腺癌治療 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 前立腺全摘術外照射 75 シード 53 33 29 22 33 19 3 1995 2000 Year 2005 33 放射線治療前放射線治療後小線源治療密封された放射線同位元素である小線源を腔内に挿入又は体内に刺入して治療する方法のこと。局所に限局した治療であり、正常組織の被爆を軽減できる。密封された「放射線を放出する同位元素及びその化合物並びにこれらの含有物」のうち、３．７ＭＢｑ（１００ʅＣi)を超えるものを放射性同位元素とする。放射線治療に用いられるＲＩの特性半減期線量率Ｉｒ-‐１９２７４日Ｃｓ-‐137 30 年Ｃｏ-‐60 5.3 年Ａｕ-‐198 2.7日Ｉ-‐125 59日Ｓｒ-‐90 28.8年高・低低高低低高使用法組織内・腔内・表面組織内・腔内・表面腔内組織内組織内表面舌癌に対する組織内照射治療 137Cs 針を使用 192Ir 線源を使用耳鼻・咽喉・口腔系の治療（悪性腫瘍）早期例：手術、または放射線治療進行例：手術放射線治療、化学療法併用放射線治療早期舌癌（組織内照射）セシウム針を直接刺入：RI隔離病棟での管理が必要早期喉頭癌外部照射を約7週間行うことで、発声機能を失うことなく治療できる低線量率組織内照射（一時装着法）１３２４イリジウムへアピン線源の刺入手術拒否例に対する高線量率組織内照射例 Fig 2. MammoSite radiation therapy system Arthur, D. W. et al. J Clin Oncol;; 23:1726-1735 2005 Copyright © American Society of Clinical Oncology 47 腔内照射装置（Ir-192）高線量率イリジウム照射装置（腔内照射） MicroSelectron 腔内照射（ＲＡＬＳ） Remote After Loading System Ｓ‐１２腔内照射 (子宮頸癌) タンデムオボイド子宮頚癌の放射線治療照射前照射後米国における小線源療法症例数（1994∼2006） 100000 90000 82000 80000 70000 70000 59100 60000 64400 51800 54200 50000 44000 40000 31798 30000 19189 20000 10000 3955 6486 0 75900 本邦での症例数 10859 55 723 1745 2200 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 直腸超音波ガイド下における125Ｉ挿入使用される線源 (I 125) 前立腺癌に対する小線源療法ｰHDR組織内照射とシード線源永久挿入療法ｰ 192Irを用いた高線量率組織内照射高線量率：High-dose rate (HDR) 低線量率：Low-dose rate（LDR) 125Iシードを用いた永久挿入療法前立腺癌に対するI-‐125組織内照射 2003年に日本でも認可 K. Shinohara (Dept. of Urology, UCSF) 線量分布図挿入方法（経会陰式）刺入後のＸ線写真放射線治療の変遷ラジウムの発見 (1898) 世界初の放射線治療 (1895) X線の発見 (1895) Ȗナイフ (1968) ラジウム治療鉛ブロック (1901) (1965) リニアック (1958) 遠隔コバルト (1951) CT simulation (1982) 原体照射法 (1985) 呼吸同期照射法 (1989) SBRT IMRT IGRT (1994) 1890 1910 1930 1950 1970 199 2010 1900 1920 1940 1960 198 0 2000 3次元原体照射（3D-Conformal Radiotherapy） SRS (Stereotactic Radiosurgery) SRT (Stereotactic Radiation Therapy) ピンポイント照射 SRS：１回照射（Brain meta. 20Gy 1） SRT：数回照射（Lung ca. 12Gy 4）照射方向の進歩多門回転照射野の進歩矩形鉛ブロックＭＬＣ定位放射線治療（SRS,SRT) 定位放射線照射（Stereotactic irradiation) 定位放射線照射とは、正確な位置精度を保ちながら精密な外照射を行う治療技術のことであり、線量の集中によりターゲットの線量の増大と周辺正常組織の線量軽減が可能となった。１．１回照射で治療が完結する場合定位手術的照射（ＳｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃＲａｄｉｏｓｕｒｇｅｒｙ）２．分割照射の場合定位放射線治療（ＳｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）装置：ガンマナイフ、直線加速器精度：照射装置の照射中心精度１ｍｍ以内定位的放射線治療ガンマナイフ治療（頭部に対する定位放射線治 201本の放射線状のトンネルからコバルト60のガンマ線を同時に照射する。ガンマナイフの原理肺癌脳転移のピンポイント照射症例照射前照射後定位放射線治療＝ピンポイント短期大線量照射肺悪性腫瘍に対する体幹部定位放射線治療治療前 4ヶ月後 10ヶ月後 After Before I期非小細胞肺癌に対する定位照射症例 Before After Before After 肝細胞がんの定位放射線治療 Takeda A, et al. Hepatol Res. 2007. 16 Pts 35- 50 Gy was delivered in 5-7 fractions Mean follow-up was 612 days. CR 8/16 PR,SD 7/16, PD 1/16 Mendes Romero et al. Acta Oncol 45:831-837, 2006. 11 Pts 3 x 12.5 Gy Local control rates at 1 and 2 years 94% and 82%. 肝機能の悪化、胃・十二指腸出血に要注意径 16ｍｍ初診時腎癌定位照射長期フォローの1例 Good PR ゆっくり継続的に縮小 TAE後 SRT後2ヶ月 SRT後24ヶ月 SRT後45ヶ月高精度放射線治療「がん」に限局した照射「がん」に高線量を照射正常組織の線量は減らす「がん」が治る率は高い副作用の発生は低い放射線治療における工夫治療機器および周辺機器の進歩ＣＴを使用した精密な放射線治療計画コンピューターの進歩/複雑な計算が速くできる正確に照射するための機器の開発と工夫照射スケジュールの工夫 1回線量の増量（2G y/日ĺG y/日、12G y/日） 1日2回照射（1.3G y/日ｘ2回照射等）抗癌剤との併用同時併用、交代療法 / 積極的な休止期の設定正確に照射するための工夫照射技術の進歩 ĺ Image guided radiotherapy（I G R T） ĺ強度変調放射線治療(I M R T) intensity modulated radiotherapy 治療計画の再現（機器の開発） ĺ 限局した照射：多分割絞り、補償フィルタ ĺ 位置精度管理：放射線治療機器同室ＣＴ、 ĺ 体内金属マーカ、体表面マーカ呼吸性移動等の照射中の移動の管理：動体追跡装置体表面マーカー高精度放射線治療用の治療機器 F O C A L unit：C Tと治療装置の同室設置 ĺ Image guided radiotherapy（I G R T）動体追跡照射（新規購入不能） ĺ 体内金属マーカをリアルタイムで追跡マーカが一定範囲に存在する時にのみ照射 C-arm L inac:通常では不可能な方向から照射可能 Ȗナイフ：頭部専用定位放射線治療装置サイバーナイフ：頭頸部専用定位放射線治療装置ノバリス：I M R T(強度変調放射線照射)専用治療装置 O B I (on board imager)：治療前位置決め用/性能に問題あり Tomotherapy: 定位放射線治療専用治療器:らせん C Tに類似高精度放射線治療用の治療機器 F O C A L unit：C Tと治療装置の同室設置 ĺ Image guided radiotherapy（I G R T）国産技術動体追跡照射（新規購入不能） ĺ 体内金属マーカをリアルタイムで追跡マーカが一定範囲に存在する時にのみ照射 C-arm L inac:通常では不可能な方向から照射可能 Ȗナイフ：頭部専用定位放射線治療装置サイバーナイフ：頭頸部専用定位放射線治療装置ノバリス：I M R T(強度変調放射線照射)専用治療装置 O B I (on board imager)：治療前位置決め用/性能に問題あり Tomotherapy: 定位放射線治療専用治療器:らせん C Tに類似高精度放射線治療用の治療機器 C-arm Linca 国産 Cyberknife 動体追跡 ȖNQLIH ノバリス治療器同室ＣＴ OBI Tomotherapy 小型加速管を利用した照射装置 Vero system サイバーナイフトモセラピートモセラピーによる強度変調放射線治療画像融合（CT/MRI/PET) 肺癌では、肺癌と周囲に随伴する炎症性変化や無気肺との境界が問題になりやすい。これらを鑑別するためPETは広く応用されており、治療計画上必須になってきている。多分割絞り多分割絞り（現在は標準装備） 5mm間隔で照射野の形を変える事ができる。病巣の形状に一致した照射以前は鉛等の遮蔽物を使用していた多分割コリメータ多分割コリメーターを使用した照射野ライナック/CT同室設置毎回の放射線治療の直前にC Tを撮像し、事前の治療計画C Tと比較する。必要があれば位置を補正し、実際の放射線治療を行う。治療後にもC Tを撮像すると、照射中の臓器の動きを知る事ができる。同室CTによる位置精度管理 Cアームライナックを使用動体追跡装置/体表マーカも使用可能画像誘導放射線治療 Image guided radiotherapy (IGRT) 基準画像当日画像1 当日画像3 当日画像2 治療計画時の基準画像と治療直前に撮像した3回の画像を比較し位置を確認位置補正治療の実施 C-‐アームライナック C-arm Linac：新型頭部専用定位照射装置として開発世界で5台のみ稼動通常では不可能な方向からの照射が可能治療寝台移動なしで定位放射線照射が可能他施設は頭部、直径2,3cmの照射野のみでC-arm使用可能当機器の潜在能力を最大限まで引き出せる。自走式4列マルチスライスCT、動体追跡装置照射室の遮蔽の強化、三次元追尾装置、新方式IMRT 治療実施直前：同室C Tにて病巣位置を確認治療最中：動体追跡装置、三次元追尾装置にて照射部位をリアルタイムで確認 Cアームライナック一般的な治療も可能最大照射野40ｘ40ｃｍ特殊な方向からの照射歳差運動照射が可能寝台移動なしで定位放射線照射が可能体幹部定位放射線照射も可能歳差運動照射フレームレス歳差運動照射既存方式新開発方式金属フレーム必須不要位置精度管理金属フレーム固定同室CT 対象部位頭部のみ全身照射野 0.2cm又は0.3ｃｍ 0.2∼40cm* * ：5mmMLC使用可能、原体照射可能改善点：１）治療室の遮蔽を広範囲に強化 ĺ 照射野および照射範囲の拡大、体幹部領域での歳差原体照射可能２）治療計画プログラムの新規開発 ĺ フレームレス化３） CT同室設置による位置精度管理 ĺ フレームレス化照合と指標と固定照合には指標が必要骨を指標としていることが多い球状金属マーカーは優れた指標となりえる厳密な固定を実施すれば照合は容易になる照合方法と問題点従来の照合方法１）体表面マーカー（皮膚インク等）：皮膚のたるみによるズレ、容易に消える２）ライナックグラフィー骨が指標病巣の各種要因での移動には対応困難修正は2∼5ｍｍ単位３）固定具(シェル）および表面マーカー固定精度は高くなるがゼロではない固定具を治療寝台に固定できるタイプは少ない価格の問題（頭頚部以外は保健適応外）新しい照合方法 1）三次元皮膚マーカー（赤外線反射球等）治療体位の再現精度は向上。侵襲性は低いマーカー装着の再現性単独では病巣移動の相関がとれない。手間（時間）と機器価格等の問題。 2）体内金属マーカー現状では呼吸性移動に対応できる唯一の方法周辺臓器の移動の把握は曖昧、侵襲的手技、Ｘ線透視装置が必要（価格とスペースの問題） 3）Linac 同室CT 病巣のみでなく、周囲臓器の移動にも対応。治療最中のCT画像は観察不能価格および設置スペース等の問題 On board imager (OBI) FOCAL unitでは治療寝台移動が必要高性能CTの使用が可能治療機器の本体に診断用Ｘ線発生装置とフラットパネルを設置治療寝台の位置移動なしにＣＴの撮像が可能。 CT撮像に360度収集だと1分以上が必要撮像時間および画像再構成に時間がかかる補修費用（メンテナンス料)不明動体追跡装置新規購入不能動体追跡装置 2台のX線透視装置を使用して、体内に挿入した金属の移動を 3次元的にリアルタイムで観察。呼吸性に移動する病巣を狙って照射する事ができる。通常の照射野動体追跡照射の照射野移動範囲腫瘍に限局直径2mm リアルタイム三次元動体計測装置 • 対象物が静止しているのはもちろん、動いていてもその位置を瞬間的に捕らえて、連続的に計測することが可能 • 絶対値として移動量が計測可能 VGA方式3CCDカメラによるリアルタイム三次元位置計測最大8個のカラーマーカの動きを同時に個別に観察できるマーカーサイズと観察精度は観察視野により可変可能。高いリアルタイム性* • 呼吸以外の体動きにも対応 • 治療寝台、ガントリー回転等の機器の精度管理も可能 *）1/60秒毎に1/60秒遅れで他の機器への制御信号の出力が可能強度変調放射線治療（IMRT) IMRT(強度変調放射線治療）照射野内の放射線の強さを変え、複数方向から照射することで、病巣部のみに高い線量を投与する放射線治療技術。 CTの原理を逆に応用したにすぎない！！ IMRT: intensity modulated radiotherapy 強度変調放射線治療腫瘍形状特異的な線量分布の向上３次元原体照射法強度変調放射線治療より腫瘍に放射線を集中させる多門照射従来法ビーム内の放射線強度は一定 IMRT 希望する線量分布より、先に強度パターンを計算、多方向投影により標的に一致した線量分布を生成 IMRT for Head and Neck Cancer IMRT / MLC method (step and shoot) Intensity Map MLC 画像誘導放射線治療（IGRT) Various IGRT techniques & machines 高精度放射線治療の実践・工夫 CT/ライナック同室設置：がん及び周囲臓器の日々の位置確認が可能。治療中に移動がない症例で有効動体追跡装置：照射中の病巣の移動を観察し、病巣に限局した照射が可能。（金球の事前挿入が必要用）他施設では不可能な方向からの照射 C-‐arm Linac 体表マーカーを利用した位置（呼吸移動）の確認 IMRTによる病巣局所への線量集中定位放射線照射が外来通院で実施可能高精度放射線治療その他の工夫と問題点呼吸同期ＣＴによる治療計画と放射線治療 ї市販の呼吸同期システムはGE/バリアン社が保有自作機器は薬事法の問題にて自動制御システムとしての接続が困難 OBIはソフト面/ハード面のさらなる開発が必要サイバーナイフでの頭頸部腫瘍治療は問題多い新規機器は費用対効果の面にて不明な点が多い IMRTが必要な症例は極わずかと思われる IGRTなしのIMRTは危険放射線治療のメリット 1. 低侵襲（安全で体にやさしい）免疫状態を悪化させない、癌細胞を刺激しない。 2. 臓器の形態・機能の温存（治療前と同じ生活に戻れます） 3. 手術よりも安い患者さんの生活を守りながら行う優しい治療です。手術と同じくらい治せる疾患がある。放射線治療は、他のがん治療法に比べて最も科学的な医療である「切らずに治す」最先端放射線治療の意味 9痛くない、怖くない 9臓器の形態（見立て）が残る、再生する 9臓器の機能がそのまま残る 9からだの抵抗力（免疫力）が維持される 9がんの再発や進行を刺激しないエビデンスに基づいた標準治療とは？ガイドラインとは？最良医療!? 標準治療が出来上がるまでの道程新しい治療法案第1相臨床試験 10年以上第2相臨床試験標準治療＝その時代の最も一般的に行われている成績の安定した治療法。＝最良治療とは限らない。第3相臨床試験限られた症例で良好な成績が証明された10年前の治療法最新放射線治療は標準治療ではありませんが、最良治療であるかもしれません。 Real-timeで最良の治療法かどうかは不明。患者さんごとに、患者さんにとって最良の方法を選ぶバランス感覚とセンスの良さが必要。これからの放射線治療多様化して行くのではないか？１．徹底した高精度放射線治療フィールドを極限まで狭めて、薬剤併用で外科的治療に対抗。２．一般的な放射線治療３．緩和医療分野での適応４．がん関連以外での適応５．その他（新しいモダリティ・技術の開発・他療法との組み合わせ等）