片頭痛 ◎はじめに 頭痛は、ほとんどの人が経験する頻度の高い自覚症状の一つで、頭痛を持つ人の割合は、片頭痛が 8％（約 840 万 人） 、緊張型頭痛が 22％、その他が 9％で、成人の約 40％が頭痛持ちである。頭痛の原因は、頭蓋内外の種々の病態 が関与しており、頭蓋内で痛覚が有るのは血管系と硬膜の一部で、脳実質などは疼痛を感じない。また、頭蓋外の筋 肉及び筋膜には痛覚があり、血管特に動脈は疼痛に敏感である。頭痛は、病態を改善させるよりも痛みに対する鎮痛 剤の投与による対症療法が先行して、市販の頭痛薬(鎮痛薬)を常用している人が数多いと考えられる。1).2).3) ○分類 現在世界的に頭痛の分類は、1988 年に発表された国際頭痛学会(International Headache Society：IHS)の頭痛 分類・診断基準が用いられており、他に原因となる疾患がない(器質的疾患が背景にない)“機能性頭痛”の片頭痛、 緊張型頭痛、群発頭痛と、くも膜下出血、脳腫瘍、血腫、髄膜炎、側頭動脈炎等の器質的疾患(他に何か原因のある) によって起る“症候性頭痛”に大きく分けられる。2).3).4) ◎片頭痛 国際頭痛学会の分類定義では、 「原因不明の慢性頭痛で発作性に発症し、片側性、拍動性で中等∼強度の頭痛が 4 ∼72 時間持続し日常生活に支障をきたす」ものとされている。随伴症状として悪心、嘔気・嘔吐、羞明(光がまぶし い感じ)、音過敏を伴うことが多く、体位変換や運動など動くことにより頭痛が増強される。片頭痛患者は、家族に片 頭痛持ちがいるなど家族歴がある 30 歳代の女性に多い。発作は食物、睡眠不足、におい等の様々な刺激によって誘 発され、また月経に伴って起ることもある。片頭痛は全て片側の頭痛と思われがちであるが、66％において片側であ り、33％は両側である。 片頭痛は以前の分類では古典型片頭痛と普通型片頭痛に分けられていたが、現在の国際頭痛学会の分類では、 “前兆 を伴うもの”と“前兆を伴わないもの”とに分類されている。ただ双方とも頭痛発作時の症状は同じである。1).2).5).6) ・前兆(aura)を伴わない片頭痛 以前は普通型片頭痛として分類されていたもので、片側性の拍動性の頭痛が４∼72 時間持続し、日常的な動作でも 悪化することがある。3) ・前兆を伴う片頭痛 典型的な前兆は、閃輝暗点といわれるキラキラ光る点等が見えたり、半身のしびれや脱力感などが起るもので、以 前は古典型片頭痛として分類されていたものである。これら神経症状が前兆として５∼20 分間にわたり徐々に進行 し、その後頭痛が出現する。頭痛は一般に４∼72 時間続く。2).3) ◎片頭痛の原因 片頭痛発作の発生機序は解明されていない点が多く、多くの学説が発表されている。その内代表的なものとして下 記のものがある。 ○血管説 従来最も信じられてきた説で、最近は後述の三叉神経血管説が有力であるが、血管説は治療の概略を理解するのに 便利なので、一般の人への説明に現在でもよく活用されている。 最初、過労や睡眠不足などのストレスにより誘発された遊離脂肪酸などで血小板の機能が亢進し、セロトニン (Hydroxytryptamine：5-HT)が放出される。このセロトニンにより頭蓋内外の脳血管の収縮が起り、脳血流が低下し て閃輝暗点など様々な前兆症状が出現する。その後セロトニンが尿中に排泄されてセロトニンが枯渇し、脳血管の収 縮を維持出来なくなる。この為脳血管が拡張に転じて、激しい拍動性の頭痛が生じるとする説である。7).8) ○神経説 何らかの刺激が後頭部に加わり、神経活動が低下して二次的に後頭部に血流低下が出現する。これが前方に１分間 に２∼３㎜の速度で広がっていき、その際閃輝暗点が現われる。この波が血管に到達すると片頭痛を起こすという、 脳の神経活動の異常に痛みの成因を求める説である。6).7).9) ○三叉神経血管説 現在最も有力視されている説で、血小板からセロトニンが放出されて脳血管の収縮が起り、この収縮期に脳血流が 低下して閃輝暗点などの様々な前兆症状が出現する。引き続き起るセロトニンの枯渇状態により脳血管が拡張し、こ の際に、脳の大きな血管や脳を覆う硬膜などの血管周囲に分布している三叉神経が刺激されることによって、神経原 性炎症が起き痛みを感じるという説である。三叉神経の末端からは、刺激により CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペ プチド)などの血管作動性ペプチドを放出する。CGRP は血小板や肥満細胞を活性化して炎症性物質を血管周囲に放 出し、これにより痛みが引き起こされるといわれている。 セロトニン(5-HT)の受容体(レセプター)は 5-ＨＴ1∼5-ＨＴ7 の７種類ある。この内 5-ＨＴ1 受容体および 5-ＨＴ2 受 容体が脳血管の収縮に関与しているが、5-ＨＴ1 受容体の方が脳血管には多く存在している。最近 5-ＨＴ1 受容体の研 究が進み、いくつかのサブタイプが明らかにされている。その中で 5-ＨＴ1Ｂと 5-ＨＴ1Ｄの受容体が脳血管の収縮に関 与していることが解ってきた。また三叉神経末端には 5-ＨＴ1Ｄ受容体が存在し、セロトニン(5-HT)との結合により CGRP などの血管作動性ペプチドの放出が抑制されることが明らかになっている。2).6).10).11).12) ◎片頭痛の治療薬剤 片頭痛急性期の治療としては、対症療法として鎮痛薬が使用されることが多く、酒石酸エルゴタミンは病態に作用 する薬剤と考えられてきた。これらの薬剤は発作のごく初期には有効であるが、発作が激化してからは無効のことが 多く、ときに嘔気、嘔吐症状に拍車をかけることもしばしばある。最近片頭痛の病態に特異的に作用する薬剤として トリプタン製剤が開発された。11) ○非ステロイド系消炎鎮痛剤（NSAIDs） アスピリン及びアセトアミノフェンは軽い発作に有効なことが多い。NSAIDs の中でも片頭痛発作にある程度の有 効性を示すのは、保険未適応であるがインドメタシン、ナプロキセン、メフェナム酸、ロキソプロフェンなどである。 ただ鎮痛剤を毎日のように服用すると薬剤誘発性頭痛を引き起こし易い。5).11) ○エルゴタミン製剤 エルゴタミン製剤は、 従来片頭痛発作に汎用されてきた麦角アルカロイドのセロトニン作動性の血管収縮薬である。 ただ脳血管だけでなく、ほとんど全てのセロトニン受容体に作用する結果、全身のあらゆる血管を収縮させ血圧上昇 などの副作用を起こす。発作のごく初期や、特に前兆を伴う片頭痛発作では前兆期に服用しなければ効果が得られな いことが多く、嘔気、嘔吐などの消化器症状が誘発され易い。また NSAIDs 同様薬剤誘発性頭痛を引き起こすことが ある。7).10).11) ○トリプタン製剤 トリプタン製剤は、セロトニンの枯渇状態にセロトニンを補えば、血管拡張及び炎症性物質の放出を抑えて頭痛を 軽減できるのではないかとの三叉神経血管説をもとに開発された。エルゴタミン製剤との大きな違いは、頭痛発作の いずれの時期においても効果が期待できる点である。 トリプタン製剤は、抗片頭痛作用を有するセロトニン受容体のサブタイプであるセロトニン 5-ＨＴ1B および 5-ＨＴ 1D(5-ＨＴ1Ｂ／1D)受容体への親和性が強く、三叉神経末端からの CGRP などの放出を抑制し、また三叉神経核に存在す るセロトニン 5-ＨＴ1F 受容体への親和性も少なからず有し、かつ嘔気、嘔吐をきたすドーパミン受容体にはほとんど 作用しない点である。トリプタン製剤は欧米では 10 数年前から使用されているが、わが国ではスマトリプタンの注 射剤が 2000 年 4 月に内服剤が 2001 年 8 月、ゾルミトリプタンの内服剤が 2001 年 8 月に口腔内速溶錠が 2002 年 6 月、そしてエレトリプタンの内服剤が今月(2002 年 7 月)発売された。 わが国で発売されているこれらトリプタン製剤３剤は、作用持続時間が比較的短時間型である。1).11) ･スマトリプタン(ｲﾐｸﾞﾗﾝ) 最初に開発されたトリプタン製剤で、5-ＨＴ1Ｂ／1D 受容体に特異的に作用する。注射剤があるので嘔吐を伴い経口剤 使用不可能な患者に、皮下注射で劇的に発作を抑える。また注射剤は群発頭痛発作にも効果を示す。経口での吸収率 や脂溶性が低く血液脳関門(BBB)通過性は良好ではないが、様々な部位に作用して片頭痛をおさえる。現在点鼻薬を 申請中である。1).10).11) ･ゾルミトリプタン(ｿﾞｰﾐｯｸﾞ) スマトリプタンよりも経口での吸収率が向上し、脳血管の 5-ＨＴ1Ｂ／1D 受容体に特異的に作用する。また脂溶性で 血液脳関門を通過し易く速効性なので、中枢神経系、特に脳幹での三叉神経核の 5-ＨＴ1D 受容体に作用し、頭痛抑制 効果がある。反面スマトリプタンに比べ眠気、眩暈の副作用が発現する可能性がある。服用し易い口腔内速溶剤がこ の度発売された。10).11).12) ･エレトリプタン(ﾚﾙﾊﾟｯｸｽ) 吸収が速く、脳血管の 5-ＨＴ1Ｂ／1D 受容体への親和性が高く、安定した効果が期待できる。他のトリプタン製剤に 比べ比較的心血管系への影響が少なく、髄液移行率は比較的マイルドで、眠気などの副作用はあまり発現しない。11).12) ◎片頭痛の予防的治療 予防療法は、日常生活に支障をきたす程度の片頭痛発作が１ヶ月に２回以上あり、頓挫療法で十分効果が得られな い場合や、月経時片頭痛のように発作が起る時期がある程度予測できる場合が対象となる。予防薬は片頭痛を 100％ 抑える訳ではないが、片頭痛を起きにくくし、起きた場合は NSAIDs などの頓挫薬で治療できる。12) ○片頭痛の予防効果を持つ薬剤は多種多様であるが、保険適応となっているのは塩酸ロメリジン(ﾃﾗﾅｽ､ﾐｸﾞｼｽ)とメシ ル酸ジメトチアジン(ﾐｸﾞﾘｽﾃﾝ)のみである。8).11).12) ･塩酸ロメリジン：1999 年に認可、発売された Ca 拮抗薬で、作用機序には不明な部分が多いが、主として発作時の 血管拡張に先立つ血管収縮を予防する。 ･メシル酸ジメトチアジン：抗セロトニン薬で、発作の起り易い時間帯には２錠内服し、それ以外は１錠内服する。制 吐作用もある。 ○保険未適応であるが、予防効果を持つ主な薬剤には下記のものがある。2).11).12) ･β遮断薬（プロプラノロール、メトプロロール、アテノロールなど）が最も多く用いられ、予防薬として有効とされ ている。 ･Ca 拮抗薬ではベラパミルやフルナリジンが用いられる。 ･非ステロイド系消炎鎮痛剤のアスピリン、 ナプロキセン等は血小板からのセロトニンの異常放出を抑制する作用があ るとされている。 ･三環系抗うつ薬のアミトリプチリンは、主に緊張型頭痛を伴う場合に有効とされている。 ･抗セロトニン薬の塩酸シプロヘプタジンは、抗セロトニン作用と抗ヒスタミン作用を持ち、運動アレルギーに起因す る血管性頭痛に有効とされている。 ･抗てんかん薬のバルプロ酸ナトリウムも予防に有効で、米国では認可されている。 ◎おわりに 頭痛には片頭痛の他､くも膜下出血など器質的疾患による頭痛(症候性頭痛)を除くと、緊張型頭痛と群発頭痛がある。 ○緊張型頭痛 頭痛の中で最も多く、従来は筋緊張(収縮)性頭痛と呼ばれていたもので、締め付けられるような痛みと頭全体の重 い感じが特徴で、肩こりを伴うことが多いが必ずしも筋収縮を伴うとは限らないため、最近は緊張型頭痛という用語 が用いられている。緊張型頭痛には、時々起る反復発作性緊張型頭痛と毎日のように起る慢性緊張型頭痛があり、片 側性のものも 10∼20％ある。筋性ストレス、姿勢異常、頸椎症、顎関節症、眼科・耳鼻科的疾患等や、不安、抑うつ、 神経症等精神的な因子により引き起こされることが多いが、鎮痛薬の乱用も原因となる。可能な範囲で生活習慣・生 活パターン、仕事の取り組み方や睡眠不足などの改善をはかる。緊張した筋を弛緩させるため、軽い体操や背筋を伸 ばしたりすることも有効である。薬物療法は補助的療法であり筋弛緩薬、抗不安薬、鎮痛剤等を用いる。1).2).3).4) ○群発頭痛 群発頭痛は、片側の眼の奥の「眼にナイフを突き刺されるような」 「眼球をもぎ取られるような」といった激痛が典 型的であり、その痛みは腎結石や分娩時の痛みより激しいといわれている。原因は明らかではないが、以前は片頭痛 と同様に血管性頭痛と考えられ、内頸動脈等比較的に太い血管に起る頭痛と考えられていた。しかし現在は、原因が 血管そのものにあるとは必ずしも言えなくなり、片頭痛とは別に分類されている。 20∼30 歳代の男性に圧倒的に多い頭痛であるが、頻度は片頭痛、緊張型頭痛に比べはるかに低い。痛みは、群れを なして群発的にある一定の時期に連日、主に睡眠中にほぼ一定の時間に起る。群発期は年に１∼２回のこともあり、 また数年に１度のことも有る。激しい痛みは１∼2 時間続き、その後自然に軽快する。頭痛発作はアルコール、昼寝、 入浴、高所（低気圧）などによって誘発される。 治療は純酸素吸入、スマトリプタンの皮下注射、酒石酸エルゴタミンなどがあり、NSAIDs は無効である。予防に はカルシウム拮抗薬、ステロイド、酒石酸エルゴタミン、炭酸リチウムなどが使用されている。1).2).9).13).14) 参考文献 １）黒川 清、松澤佑次編集主幹： ２）木村眞司： ３）荒木信夫： ４）福内靖男： ５）間中信也： ６）安部俊吾： ７）間中信也： ８）飯田栄俊： ９）荒木信夫： 10）濱田潤一： 11）清水俊彦： 12）藤木直人： 13）鈴木則宏： 14）竹島多賀夫： よくある頭痛の治療． 頭痛． 頭痛． 頭痛患者のＱＯＬ． 片頭痛． 片頭痛の薬物治療戦略． 片頭痛の治療． 片頭痛・群発頭痛の病態と発症機序． 頭痛の最新治療とﾄﾘﾌﾟﾀﾝ系薬剤の位置付け． 片頭痛． 片頭痛の治療． 群発頭痛の治療． 群発頭痛． 内科学 日本薬剤師会雑誌 日本薬剤師会雑誌 今日の治療指針 医薬ジャーナル 臨床と研究 日本薬剤師会雑誌 臨床と研究 医薬ジャーナル 医薬ジャーナル 薬局 医薬ジャーナル 医薬ジャーナル 薬局 51（４） 50（６） 2001 年版 36（11） 78（３） 52（３） 78（６） 36（11） 36（11） 53（２） 36（11） 36（11） 53（２） 103∼110 147∼155 106∼110 28∼32 103∼107 115∼118 80∼86 73∼79 31∼38 87∼92 93∼97 17∼22 文光社 平成11 年 平成10 年 医学書院 2000 平成13 年 平成12 年 平成13 年 2000 2000 2002 2000 2000 2002 片頭痛に適応がある薬剤 分 類 一般名 商品名 （メーカー名） 2002年7月 剤型・容量 ト リ プ イミグラン注3 注：3㎎1mL タ (ｸﾞﾗｸｿ･ｽﾐｽｸﾗｲﾝ) ン 製 ｺﾊｸ酸ｽﾏﾄﾘﾌﾟﾀ 剤 ﾝ イミグラン錠50 錠：50㎎ (ｸﾞﾗｸｿ･ｽﾐｽｸﾗｲﾝ) ｿﾞﾙﾐﾄﾘﾌﾟﾀﾝ ゾーミッグ錠2.5㎎ 錠：2.5㎎ (ｱｽﾄﾗｾﾞﾈｶ) ゾーミッグＲＭ錠 ｿﾞﾙﾐﾄﾘﾌﾟﾀﾝ口 速溶錠：2.5㎎ 2.5㎎ 腔内速溶錠 (ｱｽﾄﾗｾﾞﾈｶ) レルパックス錠20 臭化水素酸ｴﾚ 錠：20㎎ ㎎ ﾄﾘﾌﾟﾀﾝ (ﾌｧｲｻﾞｰ) キ サ ン チ ン 製 剤 エ ル ゴ タ ミ ン 製 剤 解 熱 ･ 鎮 痛 薬 投与方法・投与量 効能・効果 発売 年・月 1回3㎎を皮下注、 ただし1回3㎎、1日6㎎を超えないこと 片頭痛：追加投与は1時間以上の間隔を 片頭痛 おくこと 群発頭痛 群発頭痛：1日2回の発作に投与できる が、間隔は1時間以上あけること 2000･4 頭痛発作時1回50㎎ 追加投与は2時間以上あけること 効果不十分には次回発現時から100㎎投 片頭痛 与可 ただし1日の総投与量は200㎎以内 2001･8 片頭痛 頭痛発現時1回2.5㎎ 追加投与は2時間以上あけること 2.5㎎では効果不十分には次回発現時か ら5㎎投与可 片頭痛 ただし1日の総投与量は10㎎以内 頭痛発現時1回20㎎ 追加投与は2時間以上あけること 20㎎では効果不十分には次回発現時か 片頭痛 ら40㎎投与可 ただし1日の総投与量は40㎎以内 2001･8 2002･6 2002･7 末：1g中1g 1回0.1∼0.3gを1日2∼3回 血管拡張性及び脳圧亢進性頭痛（片頭 痛、高血圧性頭痛、カフェイン禁断性頭 痛など）、ねむけ、倦怠感 1951･7 安息香酸ﾅﾄﾘｳ アンナカ ﾑｶﾌｪｲﾝ (ﾒﾙｸ･ﾎｴｲ) 末：1g中1g 1回0.1∼0.6gを1日2∼3回 血管拡張性及び脳圧亢進性頭痛（片頭 痛、高血圧性頭痛、カフェイン禁断性頭 痛など）、ねむけ、倦怠感 1953･9 カフェルゴット 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐ (ﾁﾊﾞｶﾞｲｷﾞｰ−ﾉﾊﾞ ﾝ､無水ｶﾌｪｲﾝ ﾙﾃｨｽ) 錠： 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐﾝ 1回1∼2錠 １㎎､無水ｶﾌｪｲﾝ 1日最大6錠まで 100㎎ 片頭痛 1964･10 片頭痛（血管性頭痛）、起立性低血圧 1978･4 ｶﾌｪｲﾝ カフェイン (各社) ジヒデルゴット ﾒｼﾙ酸ｼﾞﾋﾄﾞﾛｴ (ﾁﾊﾞｶﾞｲｷﾞｰ−ﾉﾊﾞ 錠：1㎎ ﾙｺﾞﾀﾐﾝ ﾙﾃｨｽ) 1回1㎎を1日3回 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐ ﾝ､無水ｶﾌｪｲﾝ､ クリアミンＡ錠 ｲｿﾌﾟﾛﾋﾟﾙｱﾝﾁ (ｶﾞﾚﾝ) ﾋﾟﾘﾝ 錠： 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐﾝ 1回1錠を1日2∼3回 1㎎､無水ｶﾌｪｲﾝ50 頭痛前兆時には1∼2錠 ㎎､ｲｿﾌﾟﾛﾋﾟﾙｱﾝﾁﾋﾟ 1週間最高10錠まで ﾘﾝ300㎎ 片頭痛､血管性頭痛、緊張性頭痛 1979･2 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐ ﾝ､無水ｶﾌｪｲﾝ､ クリアミンＳ錠 ｲｿﾌﾟﾛﾋﾟﾙｱﾝﾁ (ｶﾞﾚﾝ) ﾋﾟﾘﾝ 錠： 酒石酸ｴﾙｺﾞﾀﾐﾝ 1回2錠を1日2∼3回 0.5㎎､無水ｶﾌｪｲﾝ 頭痛前兆時には2∼4錠 25㎎､ｲｿﾌﾟﾛﾋﾟﾙｱﾝﾁ 1週間最高20錠まで ﾋﾟﾘﾝ150㎎ 片頭痛､血管性頭痛、緊張性頭痛 1990･7 片頭痛､緊張性頭痛 1972･11 ﾒｼﾙ酸ｼﾞﾒﾄﾁｱ ミグリステン錠20 錠：24.9㎎ ｼﾞﾝ (塩野義) Ca 拮 抗 塩酸ﾛﾒﾘｼﾞﾝ 薬 ミグシス錠5㎎ (ﾌｧﾙﾏｼｱ) 錠：5㎎ テラナス錠5 (ｵﾙｶﾞﾉﾝ) 錠：5㎎ 参考資料 出典 1日60㎎を3回に分服 重症には1日120㎎まで 1回5㎎を1日2回朝食後及び夕食後ある いは就寝前 片頭痛 最高1日20㎎まで 水島 裕：今日の治療薬 2002-解説と便覧 南山堂 日本医薬情報ｾﾝﾀｰ編：日本医薬品集25版 2002年版 じほう 各社添付文書集 1999･7 1999･7
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