Nell’ambito dell’Istituto di Ricerca Urologica, il gruppo del dott. Riccardo Vago è focalizzato sullo sviluppo di sistemi specifici basati su tossine per il trattamento del tumore alla vescica. L'uso di tossine vegetali e batteriche come effettori nella terapia del cancro è valutato in studi pilota preclinici e clinici con risultati promettenti. Le proteine inattivanti i ribosomi di origine vegetale, come saporina (SAP), sono potenti inibitori della sintesi proteica, che inducono rapidamente la morte delle cellule bersaglio e coniugati basati su SAP hanno mostrato azione selettiva su cellule tumorali. Stiamo sviluppando diversi sistemi di veicolazione di SAP e di targeting al tumore, implementati dallo studio in parallelo dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo del tumore allo scopo di trovare ulteriori marcatori specifici tumorali come possibili bersagli terapeutici. Curriculum vitae – Riccardo Vago Istruzione 2004 2000 Dottorato in Scienze Genetiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano Esperienze professionali 2014-oggi 2011-oggi 2013-2014 2008-2013 2005-2007 2002-2004 2001-2002 2000-2001 2000 1998-2000 Group leader, Istituto di Ricerca Urologica, divisione di Oncologia Molecolare, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Professore a contratto di Biochimica, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano Responsabile di progetto, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università degli Studi di Milano-Bicocca Responsabile di progetto, Unità di Genetica Molecolare Umana (in seguito Neurogenomica) Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Postdoc, Istituto di Genetica Molecolare-CNR, Pavia Studente di dottorato, Institute for Research in Biomedicine, Bellinzona, Svizzera Studente di dottorato, Unità di Trasporto e Secrezione delle proteine, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Borsista, Unità di Biotecnologia, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Borsista, Southampton General Hospital, Inghilterra Studente tesista, Unità di Biotecnologia, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Attività di ricerca (aggiornata al 2014) Sviluppo di terapia mirata basata su tossine per il trattamento del tumore della vescica Il cancro della vescica è una delle neoplasie più comuni e con maggiori costi di gestione nei paesi sviluppati a causa di un monitoraggio continuo e del trattamento delle recidive. Nonostante gli sforzi della ricerca, le opzioni terapeutiche per questa malattia hanno dato risultati limitati e strategie alternative o complementari alle terapie attuali sono necessarie per limitare le recidive e migliorare la sopravvivenza. Sebbene un’ampia caratterizzazione molecolare del carcinoma uroteliale della vescica abbia mostrato una pletora di alterazioni in un rilevante numero di tumori, finora nessun farmaco mirato contro un bersaglio molecolare è stato approvato per il trattamento della malattia. L'uso di tossine vegetali e batteriche come effettori nella terapia del cancro è studiato con risultati promettenti in studi pilota pre-clinici e clinici. Le proteine inattivanti i ribosomi come saporina (SAP) sono potenti inibitori della sintesi proteica, che inducono rapidamente la morte delle cellule bersaglio. In particolare, SAP possiede elevate attività enzimatica, stabilità e resistenza alle procedure di coniugazione e alle proteasi del sangue, caratteristiche che la rendono un buon candidato per la terapia del cancro. Coniugati basati su saporina hanno mostrato azione selettiva in vitro e in vivo con effetti collaterali lievi e transitori. Abbiamo sviluppato delle fusioni chimeriche basate su saporina con targeting specifico contro molecole sovra-espresse sulla superficie di cellule tumorali e dimostratone l’attività e l’efficacia in vitro. La nostra attività di ricerca è basata sull’utilizzo di tali fusioni nel trattamento del tumore della vescica e sullo studio di ulteriori molecole come obbiettivi terapeutici da saggiare nei diversi modelli cellulari e animali a disposizione presso l’Istituto per la Ricerca Urologica. Inoltre, è di nostro interesse lo sviluppo di sistemi alternativi di veicolazione della tossina al tumore da poter impiegare in maniera sinergica insieme ad altri trattamenti. Analisi dei fattori che portano allo sviluppo e alla progressione del tumore della vescica I tumori dipendono da un cross-talk con l'ambiente che garantisce il loro sviluppo (in termini di formazione di nuovi vasi e di limitazione della risposta immunitaria), supporta le modifiche fenotipiche (transizione epitelio-mesenchimale) necessarie per estendere la massa tumorale oltre il sito primario, e prepara il midollo osseo e gli organi pre-metastatici consentendo alle cellule tumorali circolanti di stabilirsi e crescere. Specifiche microvescicole, gli esosomi, secrete dalle cellule del tumore primario stanno emergendo come veicoli di fattori tumorali che riducono l’immunosorveglianza e promuovono l’angiogenesi e la preparazione di nicchie pre-metastatiche negli organi secondari. La maggior parte dei tumori della vescica di nuova diagnosi (circa il 75%) sono non-muscolo invasivi, cioè superficiali. Tuttavia, una percentuale considerevole, che va dal 10 al 20%, di tali tumori superficiali evolve in carcinoma ad alto grado, che è inizialmente trattato con la rimozione chirurgica della lesione seguita da chemio o immunoterapia. Purtroppo, la resistenza alla terapia e gli effetti collaterali spesso limitano l'efficacia terapeutica e i tumori frequentemente danno luogo a recidive. I tumori muscolo-invasivi sono generalmente trattati con la cistectomia radicale seguita da chemioterapia, ma una percentuale di pazienti che arriva fino al 50% sviluppa la malattia metastatica, con prognosi sfavorevole. L’attività di ricerca del gruppo è focalizzata sullo studio dei meccanismi che portano allo sviluppo e alla progressione del cancro della vescica, come la riorganizzazione stromale, la neo-angiogenesi e la migrazione cellulare, attraverso l’analisi di molecole bioattive selezionate quali proteine enzimatiche e RNA trasportate dagli esosomi tumorali. Una dissezione completa delle vie cellulari e molecolari coinvolti in questi processi sta alla base dell’identificazione di possibili bersagli terapeutici. Pubblicazioni selezionate Vago R, Ippoliti R, Fabbrini MS (2013) “Current status & Biomedical applications of Ribosomeinactivating proteins”. Antitumor Potential and other Emerging Medicinal Properties of Natural Compounds. Springer Giansanti F, Giordani V, Vago R, Flavell DJ, Flavell SU, Fabbrini MS, Ippoliti R. (2013) “Dissecting the entry route of saporin-based anti-CD7 immunotoxins in human T-cell acute lymphoblastic leukaemia cells” Antibodies 2(1), 50-65 Zarovni N, Vago R, Fabbrini MS. (2009) “Saporin suicide gene therapy” Methods Mol Biol. 542:261-83. Zarovni N., Vago R., Soldà T., Monaco L., Fabbrini M.S. (2007) “Saporin as a novel suicide gene in cancer gene therapy” Cancer Gene Ther. 14(2):165-73. Vago R., Marsden C.J., Lord J.M., Ippoliti R., Flavell D.J., Flavell S.U., Ceriotti A. and Fabbrini M.S. (2005). “Saporin and ricin, two ribosome-inactivating proteins from plants, differ in their routes of entry into mammalian cells” FEBS J. 272(19):4983-95
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