Chapitre III: La membrane plasmique: Fonctions D/ Communication intercellulaire Médecine dentaire Dr A. DEKAR Promo: 2014-2015 Objectifs pédagogiques •1- Donner la structure des récepteurs couplés aux protéines G (récepteurs métabotropiques). •2- Indiquer la nature chimique de leurs ligands. •3- Définir la protéine G et expliquer la notion de transduction du signal. •4- Indiquer les conditions d’activation de la protéine G. •5- Enumérer les sous populations de protéines G et leurs effecteurs correspondants. •6-Comparer, à travers des exemples de ligands et de cellules cibles, les modalités de signalisation des GPCRs par les voies adényl cyclase et phospholipase C. •7- Donner la structure des récepteurs enzyme catalytique. •8- Indiquer la nature chimique de leurs ligands. •9- Indiquer leurs mécanismes de signalisation possibles. •10-Expliquer l’effet du signal insuline sur l’hépatocyte. •11- Donner la structure des récepteurs canal (récepteurs ionotropiques). •12- Indiquer la nature chimique de leurs ligands. •13- Décrire leur mode d’activation par le ligand ACh au niveau de la plaque motrice. Variétés de signaux externes Réponses cellulaires adaptées à chaque signal Les acteurs de la communication intercellulaire Molécules signal Cellule émettrice Ligand= Signal= messager Changement d’état/ d’activité Récepteur Membranaire Cellule réceptrice La distance émetteur récepteur détermine des modes de communication Autocrine Paracrine Le signal est délivré par la circulation Communication endocrine Le signal est délivré dans la fente synaptique Communication interneuronale (synaptique) Les récepteurs cellulaires: deux localisations Membranaires Facteur hydrosoluble intracellulaires Facteur liposoluble Nature chimique du signal Récepteur membranaire Ligand hydrophile récepteur Membrane plasmique Récepteur intracellulaire Ligand hydrophobe Protéine de transport Récepteur nucléaire Noyau Contrôle de l’expression du génome Les récepteurs membranaires Classification des récepteurs membranaires Récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) Récepteurs enzymes catalytique Récepteurs canaux ligands dépendants Classification des ligands = messager Nature chimique Acide aminé (Glycine, glutamate …) Acide aminé modifié (NA, Ad, DA…) Peptide (VP,OT, Glucagon, Insuline..) Glycoprotéine (FSH, LH, ACTH..) Action Neurotransmetteur: (NA, Ad, DA, GABA) Hormone: (Glucagon, insuline, ) Neurohormone: VP, OT, MLT) Facteur de croissance EGF, NGF, FGF….) Cytokine (IL, Les effets physiologiques possibles d’une signaisation par les GPCRs Notion de pluralité L’effet du signal varie en fonction du type cellulaire du type de récepteur Exemple Ach Cellule cardiaque Cellule musculaire squelettique R1 R2 Réduit la vitesse de contraction Induit la contraction Cellule glandulaire R3 Active la sécrétion Structure chimique du Récepteur couplé à la protéine G (GPCR) GPCR= glycoprotéine transmembranaire à 7 domainesT rans membranaires Domaine à N terminal (extracell.) fixe le ligand et le domaine à C terminal (intracell.) interagit avec la proteine G Domaine Extracellulaire Domaine Trans membranaire c Domaine Cytoplasmique La taille du domaine extracellulaire du GPCR est adaptée à la taille du ligand sucre Court :(Ad, ACh) Long :(LH, FSH) Principales classes de Ligands actifs sur les GPCRs et leurs cellules cibles Cellules sensorielles Lumière Odeurs Ondes Molécules gustatives Cellules endocrines & neuroendocrines Neurones Hormones FSH,LH,Glucagon, Adrenaline Neuro Transmetteurs Neurohormones Vp, OT, MLT ACh, NA,DA, GABA,Glutama te, serotonine Cellules immunitaires Chémokines Leucotriène histamine Structure fonctionnelle du GPCR Récepteur Effecteur membranaire = Effecteur Ire α βγ Transducteur Variétés de protéines G Transduction du signal Il existe plusieurs isoformes de la sous unité Gα ce qui correspond à plusieurs effecteurs membranaires Effecteurs Variétés d’effecteurs membranaires Les effecteurs Ires activables par les GPCRs sont soit des enzymes soit des canaux ioniques Canal enzyme La fixation du ligand= 1er messager extracellulaire induit la formation d’un 2ème messager intracellulaire Sous l’effet de la transduction de ce signal par la protéine G L’activité de la protéine G est cyclique Cycle de la protéine G: transition entre repos/ activation ( voir schéma 23Page 87) Effecteur Effecteur α βγ α GDP βγ α GDP état de repos état activé Hydrolyse du GTP Le changement conformationnel du récepteur induit son interaction avec la protéine G et l’activation de celle-ci . La transduction du signal par la protéine G Induit l’activation de l’effecteur Ire Avant stimulation par le ligand Échange GDP/GTP dissociation du trimère Diffusion de Gα action sur l’effecteur 3 Il existe des facteurs qui perturbent le cycle de la protéine G. Ex: l’infection des entérocytes par la bacille cholérique ( maladie du Choléra ) Infection des entérocytes 1 Toxine du choléra se fixe sur le site d’hydrolyse du GTP au niveau de la protéine G La réponse excessive: Diarrhée Hydrolyse du GTP 3 Ouverture prolongée de canaux sortie d’eau et d’ions de l’entérocyte 2 Pas de retour à l’état de repos de la protéine G Activation prolongée de l’effecteur membranaire:Production excessive du 2ème messager Processus d’activation des GPCRs par leurs ligands spécifiques Ligand = 1er messager Récepteur MEC Effecteur Ire membranaire Protéine G trimèrique MIC 2ème messager Réponse cellulaire adaptée Membrane plasmique Effecteurs IIres intracellulaires Voie de signalisation des GPCRs par un effecteur enzyme: l’Adenylate ou Adényl cyclase (AC) Voies de signalisations intracellulaires activés par la PKA Modification de la perméabilité Modification du métabolisme cellulaire Activation d’une voie de signalisation Régulation de la transcription des gènes Mécanisme général Type cellulaire ligand R- spécifique Voies de signalisations Réponse spécifique adaptée Mécanisme d’action de l’Ad. sur la cellule musculaire et la cellule hépatique adrénaline Gαs + R AC + ATP PKA + + Phosphorylation Enzymes de Enzymes de glycogénolyse glycogenogenèse Glycogène Glucose AMPc Voie de signalisation des GPCRs par l’effecteur Phospholipase C ( PL 1 Liaison du ligand: Vasopressine 2 Transduction par Gαq 3 Activation de l’effecteur: PLC 4 Production des 2ème messagers: signaux intracellulaires Mécanisme d’action de la VP sur les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire VP R Gαq+ PLCβ PIP2 DAG IP3 Protéine Kinase C (PKC) REL Ca++ Canal de libération du Ca++ Sortie de Ca++ Vasoconstriction Activation des Protéines du cytosquelette Récepteurs catalytiques Récepteurs catalytiques (enzymes) Structure Site récepteur Site catalytique Dimérisation par liaison du ligand Activation de Kinases et autophosphorylation Activation de Guanilyl-cyclase Tyrosine kinase Serine/thréonine Kinase La stimulation des récepteurs catalytiques par leurs ligands Induit leur dimérisation et l’activation de leur site catalytique Les ligandsspécifiques des R- catalytiques sont les facteurs de croissance et les hormones peptidiques La dimérisation peut être structurale: cas du (R-insuline) ou induite par la fixation du ligand:cas des R- facteurs de croissance Domaine cytosolique et activité de phosphorylation Les voies activables par les Récepteurs enzymes Tyrosine Kinase (TRK) Structure moléculaire du récepteur à l’insuline Récepteur dimérisé A B Sites de fixation de l’insuline Insuline Chaines α Chaines α Ponts disulfures Ponts disulfures Chaines β Chaines β Membrane Plasmique Membrane Plasmique Tyr Tyr Tyr Tyr 2 ATP 2 ADP P P Tyr Tyr Sites d’autophosphorylation Tyr Etat de repos Etat d’activité P Tyr P Tyr 2 ATP 2 ADP Mode d’activation d’un récepteur Tyrosine kinase par son ligand: Cas du récepteur à l’insuline dans la cellule hépatique. Récepteur activé P P Récepteur au repos Membrane plasmique P P P P Autophosphorylation et migration vers un puits recouvert endocytose P P P P Vésicule recouverte Recyclage des récepteurs Vésicule lisse E1-TyrP P E1-P Tyr- P P P P Endosome précoce pH 7 Bourgeon P P E2- P Tyr- Lysosome pH 5 P P Dégradation (insulinase) E2Tyr Endosome E1, E2, …EX: enzymes de la voie de glycogénogenèse Vésicules à hydrolases EXTardif pH 6 Tyr Découplage EX-P hormone –récepteur TyrRéponse cellulaire : Glycogénogenèse Glucose 6 P Glycogène Action hypoglycémiante de l’insuline passe par différentes voies métaboliques Les différentes cibles de l’hormone Insuline L’insuline exerce des effets pleiotropiques Internalisation du complexe R- NGF au niveau de puits recouverts de clathrine / cavéoline Non compris Récepteurs canaux ligands dépendants Structure du récepteur GABA Cl pentamère Chaque monomère= 4 domaines transmembranaires Le ligand peut être externe (neurotransmetteur) ou interne (messagers secondaires ) Les ligands externes des Récepteurs canaux sont Généralement des neurotransmetteurs. Ex: Récepteur nicotinique de l’Acetyl choline (Rn ACh) les récepteurs du GABA Le Rn ACh présente 2 sites de fixation de l’ACh portés chacun par les monomère α Le récepteur nicotinique de l’Ach est formé de 5 sous unités: pentamère (2α, β, γ ,δ) La fixation du ligand extracellulaire ouvre le canal et laisse rentrer des cations Na+: Rn-ACh ou Cl- : R- GABA de la membrane Cas du récepteur nicotinique de l’Acetyl choline (Rn ACh) au niveau de la jonction neuromusculaire Points d’innervation du muscle strié squelettique forment les plaques motrices Jonction neuromusculaire = synapse neuromusculaire= plaque motrice La triade constitue une continuité entre le sarcolemme (tubule T) et 2 citernes de réticulum sarcoplasmique (RS) La membrane plasmique de la cellule musculaire striée = sarcolemme. Son réticulum endoplasmique lisse= réticulum sarcoplasmique . Son cytoplasme est occupé par les myofibrilles Chaque myofibrille est formée par une succession de bandes sombres et de bandes claires correspondant aux filaments de myosine et d’actine Libération du neurotransmetteur et activation des canaux liganddépendants ( dépolarisation de l a mb post synaptique) Voir, Pl II (b), page 88 Entrée du Na+ et ouverture des canaux Na+ voltage dépendants (propagation de la dépolarisation) Propagation de la dépolarisation au tubule T et ouverture des canaux Ca++ voltage dépendants = entré du Ca++ l’entrée du Ca++ extra cell. déclenche l’ouverture d’un canal de libération du Ca++ sur la membrane du RS . Le Ca++ permet l’interaction actine –myosine: c’est la contraction 1: influx nerveux Terminaison nerveuse Sarcolemme Tubule T Réticulum sarcoplasmique 2: ions Ca++ 3: canaux Ca++ voltage dépendants 4: exocytose des vésicules à Ach 5: canal Na+ ligand dépendant = Rn Ach 6: canal Na+ Myofiilaments 7 : propagation de la dépolarisation à l’intérieur de la cellule Les canaux ioniques impliqués dans la propagation de l’influx nerveux dans la jonction neuromusculaire Quelques exemples de molécules signal et mode de signalisation de leurs récepteurs (voir tableau tirage ) Molécule signal Classe Lieu de synthèse Cellule cible Classe du récepteur Effet physiologique membranaire Neurotransmette Neurones ur Acétylcholine -Neurones -Récepteur canal -Contraction -Cell. Musculaire ligand dépendant musculaire squelettique (nicotinique) (ACh) -Cell. du pancréas -Récepteur GPCR exocrine Hormone Cellules α des -Hépatocytes peptidique ilots de -Cell. musculaire Langerhans squelettique Glucagon -Sécrétion des (muscarinique) enzymes Récepteur GPCR Glycogénolyse pancréatiques Cellules β des -Entrée du Hormone ilots de -Hépatocytes glucose polypeptidique Langerhans -Cell. musculaire Récepteur - contraction pancréatiques Squelettique enzyme musculaire Insuline -Adipocyte -Exocytose des vésiclules à Glut 4 Vasopressine Neurohormone peptide Fin
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