4ème année Chimie thérapeutique Antalgiques non opiacés, antipyrétiques Analgésiques non morphiniques ou périphériques :douleurs mineures (dentaires, céphalées) Analgésiques morphiniques ou centraux:douleurs intenses I. Dérivés salicylés 1) Aspirine ou acide acétylsalicylique (AAS) 180°C : perte aromaticité. Cristaux blanc,. Hydrolyse facile +. Identification : ac salicylique (AS) → hydrolyse (NaOH dilué), H2SO4 : précipité PF → IR. Essai : substances apparentées (phénol) CLHP. Dosage : salification et saponifica° par NaOH. Titrage en excès par HCL. Analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire, anticoagulant à faible dose. → Absorption : rapide, complète (voie orale), Intestin grêle ++, avec hydrolyse partielle en AS. → T½ : diffusion rapide. AAS : 15-20min, AS : 2-4h, liaison protéines plasmatiques ++. → Métabolisme AAS : hépatique, excrétion urinaire sous forme d'AS et de conjugués. → EI : • • • • Trouble gastro à forte dose (diminution Pgs protectrices, inhibition sécrétion gastrique) Troubles neurosensoriels à forte dose (céphalées, vertiges etc) Troubles anaphylactique chez sujets disposés, non dose dépendant. Syndrome de REYE : encéphalopathie, hépatomégalie, enfant <12ans,Très rare mais mortel. → Formes LP : comprimé gastro-résistant (attaqué dans intestin) → salicylémie efficace pour rhumatologie. Hydrosoluble et tamponnée : ↑vitesse absorption : Effet quasi immédiat. IM IV possibles. Ex : UPSA ( solubilisé par bicarbonate, tampon : glycine). Catalgine (Na + bicarbonate). Aspegic (lysine : tampon et solubilisant). → IAM : AAS, AS (acides) liés à protéines du plasma → déplace les autres médicaments (AVK, sulfamides) → CI : Ulcère GD, hypersensibilité antérieur, maladie hémorragique. ↑ durée gestation d'1 semaine et ↑ durée du travail. II. Anilides (dérivés amidés de l'aniline) Aniline, acétanilide : bonnes propriétés mais trop toxiques → abandonnés. → Anilides dérivés du p-aminophénol (PaP): diminution de la toxicité (acylation amine, étherifica° du OH) = Phénacétine (p-éthoxyacétylanilide) Métabolisation acétanilide et phénacétine → paracétamol +++ → on l'a donc retenu lui. Sharingpharma.free.fr 4ème année Chimie thérapeutique (Ardisson) Préparation du paracétamol : Caractéristiques : cristaux blancs, saveur amère. Dérivés phénolique : sol dans NaOH froid avec FeCl3 => bleu violet. Amide : facilement hydrolysable (acide à chaud) => p aminophénol. Identification : *Point de Fusion (UV). *HCl à chaud → PaP, + K2CrO7 (oxydation) => indophénol violet. Essai : recherche PaP libre. Dosage : Cérimétrie du PaP libéré par hydrolyse du HCl à chaud. Métabolisme : * dose thérapeutique : phénacétine (tox sanguine et rénale) mais donne 85% paracétamol. * dose tox : CYP → p aminoquiloine ( pris en charge par GSH). Saturable. Voir cours de tox. Emploi : analgésique, antipyrétique. Oral 3g/J. Surdosage massif : hépatotoxique → cytolyse. EI : faible. Intox aiguë danger. N'interfère pas avec agrégation plaq, eq acide bas, excrétion ac urique. Méca : Réduit forme oxydée des COX (inhibition) : empêche cascade ac arachidonique. Analgésiques morphiniques et autres dérivés actifs sur les récepteurs opiacés 1) Structure Dérivé morphiniques : morphine, oxycodone, nalbuphine, hydromorphone, apomorphine. Dérivé de l'étorphine : etorphine, buprénorphine. Pipéridine : péthidine, phénopéricine, fentanyl, alfentanyl, sufentanil, rémifentanil. 2) Analgésiques majeurs a) dérivés de la morphine alcaloïde de l'opium, latex épaissi. Propriétés pharmacologiques : SNC • Faible dose : stimulation ≠ Forte dose : effet dépresseur caractéristique sur axe cérébro-spinal : analgésie puis sommeil => hypno-analgésique. • Dépression respiratoire (antagoniste : nalaxone), dépression toux => effet antitussif. • Stimulation des vomissements puis dépression. Tube digestif • ↓ Péristaltisme intestinal : effet constipant (par voie orale) • Faible dose : ↑ motilité gastrique → nausée, vomissement. • Sécrétions ↓ (sauf sudoral) attention IR !! Indications thérapeutiques: hypnoanalgésique (douleurs intenses). Post op, IdM, OA poumon. EI : Nausée,vomissement, rétention urinaire, dépression respiratoire, toxicomanogène +++. CI : insuffisant respiratoire, rénal, hépatique grave et asthme. Sharingpharma.free.fr 4ème année Chimie thérapeutique (Ardisson) Mécanisme d'action : Sur récepteurs RCPG μ (mu), Δ (delta), κ (kappa). (plusieurs sous-types, variants). Enképhalines : pentapeptides ligands naturels des récepteurs opioïdes TYR-GLY-GLY-PHE-MET RSA : • phénol : liaison hydrogène avec récepteur • phényl : interaction type VdW • analogie avec tyrosine (partie terminale ligands naturels récepteurs opioïdes) • Tyramine => message (fixation récepteur) • Partie variable => adresse (spécificité) • pkA=8,2 : * facilite l'administration (sels HCL en IV, H 2SO4 pour VO) * forme non chargées : passage BHE (faible car logP=0,6) * forme chargée : interaction ioniques → fixation au récepteur. Oxycodone : activité et puissance = morphine. Nalbuphine : puissance = morphine. Antagoniste récepteurs μ, agoniste récepteurs κ. Hydromorphone : agoniste sélectif μ. Par VO : rapport puissance analgésique M=7,5. b) Buprénorphine → activité 30 fois supérieure à la morphine, durée prolongée 7-8. → agoniste/antagoniste morphinique (Fixe μ et κ). → temgesic, subutex : ttt substutif des pharmacodépendances majeures aux opiacés. c) Pipéridines • Péthidine Analogie structurale morphine et atropine. → analgésique central : < morphine mais mieux toléré. → spasmolytique (bronche, uterus, intestin, vaisseaux). → Effet hypnotique : < morphine Anilides (-fentanil) chef de file : Fentanyl → Basique monovalent → dosage HclO4/AcOH. → Agoniste morphinomimétique pur : μ. 50*morphine. Effet dépresseur respiratoire marqué. Non hypnotique. Action rapide et de courte durée => utilisation : anesthésie, douleurs cancéreuses chroniques sévères sous morphine. • RSA : • • Amine tertiaire ionisée au ph physio → avec ac asp. Phényl liaison H avec isoleucin. Alfentanyl : Analgésique central réservé à anesthésie. Rapide et courte durée. (Analgésique d'appoint, en administration péridurale, en sédation prolongée) Sulfentanyl : Analgésique central réservé anesthésie-réa. Patients ventilés en USI. Sharingpharma.free.fr
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