DNW-14024 の概要課題番号：DNW-14024 課題名：トランスポータータンパク質を標的とした自己免疫疾患治療薬の探索主任研究者（Principal Investigator）：反町典子（国立国際医療研究センター研究所）課題番号 DNW-14024 では、アミノ酸/オリゴペプチドトランスポーターSLC15A4 を標的として、新たな全身性エリテマトーデス（SLE）および炎症性腸疾患（IBD）治療薬の創出に取り組んでいる。  創薬コンセプト：免疫細胞に優先的に発現する SLC15A4 蛋白質の阻害剤は、TLR7/9 依存的なサイトカインおよび I 型インターフェロン産生、さらに TLR4 を介する I 型インターフェロン産生を抑制することにより、SLE 疾患モデルにおいて自己抗体産生を抑制する。一方で、阻害薬は、B 細胞の初期分化、生存、BCR シグナルに影響を与えないことから、安全性の高い新たな自己免疫疾患治療薬となりうる。  ターゲットプロダクトプロファイル：対象疾患は、SLE（全身性エリテマトーデス）、クローン病および潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患。 B 細胞および樹状細胞の免疫応答を抑制する、安全性の高い自己免疫疾患治療薬（低分子化合物）  創薬コンセプトの妥当性を支持するエビデンス：以下のことが PI らにより報告されている。 1) SLC15A4 蛋白質が、B 細胞および樹状細胞による TLR7/9 依存性 I 型 IFN の産生制御に重要な役割を果たしていることを確認した。 2) SLC15A4 蛋白質が、TLR のシグナル下流で mTOR 機能を制御し、転写因子 IRF7 の翻訳制御を介して I 型 IFN 産生を媒介することが、B 細胞による病原性抗体産生に必須であることを確認した。 3) SLC15A4 ノックアウト SLE モデルマウスでは、抗核抗体を含む自己抗体の産生、特に病態の進行に深く関わる免疫グロブリンのサブクラス IgG2a（C57BL/6 マウス系統では、サブクラス IgG2c）の自己抗体の産生が顕著に抑制された。また、以下のことを創薬ブースター支援により明らかにした。 4) SLC15A4 のリソソーム局在に必要なアミノ酸配列を同定し、変異を導入することで細胞表面局在型変異体の作製を行い、この変異体を用い、pH 依存的な基質取込活性測定手法を開発した。  創薬に向けたアプローチ： 1) 既存物質との比較による妥当性評価：シーズ化合物探索に応用することを目的に、シクロフォスファミド等の既存物質と SLC15A4 阻害のサイトカイン産生抑制効果比較による妥当性評価を実施した。 2) 生物スクリーニング系の確立：SLC15A4 発現細胞による蛍光標識基質取込アッセイ、プロテオリポソームによる蛍光標識基質取込アッセイを確立し、化合物評価を実施した。 3) In silico ホモロジーモデルの作製：In silico ホモロジーモデルを作製し、市販化合物などから有望化合物の検索選択に利用した。  知財対応：特許出願未対応  最終目標：リード候補化合物またはリード化合物の取得。有望化合物を用いた POC in animal の取得など、創薬コンセプトの証明。テーマに関するお問い合わせは下記までお寄せください。 Principal investigator へのお問い合わせはご遠慮くださるようお願いいたします。（問合せ先）国立研究開発法人日本医療研究開発機構創薬支援戦略部 E-mail：[email protected]