天然物薬品学 微生物が生み出す医薬品２ 天然物由来医薬品の売上げ（2012年度，億円） タクロリムス 免疫抑制薬 微生物産物 528 クラリスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 305 プラバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋微生物変換 260 シクロスポリン 免疫抑制薬 微生物産物 216 タゾバクタム＋ピペラシリン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 215 ボグリボース 糖尿病治療薬 微生物産物＋化学変換 195 ドセタキセル 抗がん剤 植物産物＋化学変換 190 パクリタキセル 抗がん剤 植物産物 185 セフカペンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 180 セフジトレンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 165 アジスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 140 ミカファンギン 抗真菌薬 微生物産物＋化学変換 129 シンバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋化学変換 95 微生物由来の免疫抑制薬 免疫抑制薬 ・臓器移植・・・拒絶反応 細胞障害性Ｔ細胞 → 移植臓器 ・自己免疫疾患 細胞障害性Ｔ細胞 → 自己抗原 ・アレルギー性炎症（アトピー性皮膚炎） ヘルパーＴ細胞のバランス変化（Th1/Th2） Me Me Me Me Me Me N N O Me N Me Me O HO O O N Me Me Me Me Me H N Me Me N O O O Me O O H N N H Me N O Me Me N H N Me O シクロスポリン Trichoderma inflatum 臓器移植，骨髄移植における 拒絶反応の抑制 ベーチェット病，乾癬（内服，注射） 副作用：強い腎毒性 Me Me Me 混合リンパ球反応 (MLR) C57BL/6マウスリンパ球 （Responder） BALB/cマウスリンパ球 （Stimulator） + マイトマイシンＣ 微生物培養液 Responderの増殖 [3H]-チミジンの取り込み H3CO CH3 H3CO H H3C O O OH O CH3 N H OH O O H O CH3 CH3 OCH3 OH タクロリムス（FK506） Streptomyces tsukubaensis 臓器移植における拒絶反応の抑制（内服，注射） アトピー性皮膚炎（外用） FK506のin vitro免疫抑制作用 (IC50, nM) 動物 FK506 シクロスポリン MLR ヒト 0.22 14 細胞障害性Ｔ細胞生成 マウス 0.2 24 IL-2産生 ヒト 0.1 10 IL-3産生 マウス 0.3 32 骨髄球増殖 マウス 1400 800 FK506のin vivo免疫抑制作用 (ED50, mg/kg) 臓器移植モデル 動物 心臓 肝臓 ラット（po） 犬（po） FK506 1.0 1.0 シクロスポリン 10 20 Me Me Me Me Me Me O HO N N O Me N Me H3CO Me O O N Me Me Me Me H N N H Me O OH O CH3 N O Me Me Me OH N H N O Me Me Trichoderma inflatum N H O O O H OCH3 O CH3 Me CH3 OH タクロリムス シクロスポリン シクロスポリン O Me O N O H H3C Me O O H3CO Me Me H N CH3 Streptomyces tsukubaensis シクロフィリン カルシニューリン タクロリムス FKBP12 NFAT IL-2 臓器移植後の健康状態 腎臓移植者 体調が非常に悪い 1.2% 体調が まったく健康 悪い 8.4% 11.8% どちらとも いえない 17.3% ほぼ健康 61.3% 肝臓移植者 体調が 悪い 14.3% どちらとも いえない 14.3% 体調が 非常に悪い 0% 心臓移植者 体調が非常に悪い 0% 体調が悪い 0% どちらともいえない 0% まったく 健康 28.6% ほぼ健康 42.9% まったく 健康 28.6% ほぼ健康 71.4% 移植者全体 体調が非常に悪い 1.1% 体調が まったく健康 悪い 8.5% 13% どちらとも いえない 16.8% ほぼ健康 60.5% O H+ N H2N CH3 O - O N O HO O O N O OCH3 O CH3 OH OH ミコフェノール酸モフェチル ミゾリビン Eupenicillium brefeldianum Penicillium brevi-compactum O O N HN N N ミゾリビン ミコフェノール酸 O PO PO O N HN N N H O IMPデヒドロゲナーゼ OH OH OH OH IMP XMP GMP mTOR阻害薬 OCH3 RO H N O H3C OH O H CH3 O H O H O 薬剤 + FKBP12 CH3 O H3C OH H3CO OCH3 R=H mTOR (mammalian target of rapamaycin) H3C CH3 CH3 ラパマイシン エベロリムス O Streptomyces hygroscopicus R = CH2CH2OH 心移植における拒絶反応の抑制（経口） 副作用：口内炎，腎障害 T細胞増殖抑制 S1PR1アゴニスト ミリオシン Mycelia sterilia，Isaria sinclairii （冬虫夏草） フィンゴリモド 多発性硬化症（経口） スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化され，スフィンゴシン 1－リン酸 受容体（S1PR1）のアゴニストとして作用することにより，リンパ球の二 次リンパ組織（リンパ節など）から末梢血中への移出を抑制する。 免疫賦活薬 クレスチン ピシバニール レンチナン シゾフィラン 丸山ワクチン カワラタケ抽出成分 溶連菌製剤 β-(1→3)-グルカン（シイタケ） β-(1→3)-グルカン（スエヒロタケ） 結核菌抽出物 ・がん治療を目的に開発 ・高分子で化学的に不均一な製剤 ・作用機構が不明 ・有効性が不明瞭 エキソペプチダーゼ阻害物質 CH3 O H2N CH3 N H COOH OH ウベニメクス Streptomyces olivoreticuli 成人非リンパ性白血病の寛解導入後の維持療法（経口） 作用機序：アミノペプチダーゼＢ阻害 → T細胞，NK細胞，マクロファージ活性化 微生物由来の高脂血症治療薬 主要死因別死亡率(人口10万対)の年次推移 1945～2011年 250 悪性新生物 結核 200 脳血管疾患 心疾患 150 100 肺炎 50 0 昭和20年 1945 25 1950 30 1955 35 1960 40 1965 45 1970 50 1975 55 1980 60 1985 平成2 1990 7 1995 12 2000 17 2005 人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部 注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。 23 2010 高コレステロール血症治療薬 心疾患（死因２位） 心筋梗塞・・・冠状動脈の動脈硬化による狭窄 脳血管疾患（死因４位） 脳梗塞・・・脳血管の動脈硬化から生じる脳血栓 血中コレステロール（LDLコレステロール）高 血管内壁に変性コレステロール沈着 動脈硬化 血中コレステロールの２／３は肝臓で合成される コレステロール生合成系 14C-酢酸 アセチルCoA×3 ラット肝酵素系 HO CH3 O HOOC HO SCoA HOOC メバロン酸 HMG-CoA CH3 CH3 OH OPP イソペンテニル二リン酸 ステロイドホルモン HO コレステロール HMG-CoAレダクターゼ阻害薬ML-236Bの発見 HO O O H3C HO ML-236B (コンパクチン) H O CH3 O H Penicillium citrinum CH3 CH3 O HO CH3 HOOC HOOC SCoA HMG-CoA HMG-CoA レダクターゼ OH メバロン酸 コレステロール HO スタチン類のコレステロール生合成抑制作用 IC50 (ng/ml) ML-236B ラット肝臓無細胞システム ラット肝細胞 ラット脾臓細胞 マウスL細胞 ヒト皮膚線維芽細胞 HO プラバスタチン ロバスタチン シンバスタチン 1.7 7.0 1.3 2.7 1.6 0.8 2.2 70 600 200 0.5 1.9 1.4 0.8 1.6 0.5 1.4 2.2 1.6 1.2 O HO COONa O OH O O H H3C H3C O H3C R1 R2 H H CH3 CH3 ML-236B ロバスタチン シンバスタチン O R1 = H R1 = CH3 R1 = CH3 R2 = H R2 = H R2 = CH3 CH3 HO プラバスタチン 微生物変換によるプラバスタチンの製造 Streptomyces carbophilus HO OH O H3C O CH3 HO COONa H CH3 OH O H3C O CH3 COONa H CH3 HO ML-236B ナトリウム プラバスタチン プラバスタチンのコレステロール低下作用 HMG-CoAレダクターゼ活性 HMG-CoAレダクターゼ産生 肝臓 コレステロール LDL受容体 血中LDL回収量 血中コレステロール HO CH3 H CH3 H3C H3C COONa OH O O O HO O OH O H3C HO COONa H O CH3 H CH3 CH3 F N HO CH3 H3C プラバスタチン（260億円/年） HO シンバスタチン（95億円/年） フルバスタチン（75億円/年） COO HO OH COO HO - COO OH F CH3 F OH F CH3 N CH3 O CH3 N N N HN H3C アトルバスタチン（610億円/年） ピタバスタチン（450億円/年） N SO2CH3 ロスバスタチン（755億円/年） 糖尿病治療薬 （食後過血糖改善薬) インスリン分泌量 ↓ α−グルコシダーゼ 阻害薬 インスリン標的組織の感受性 ↓ 血糖値↑ 網膜症，腎症，神経障害 α−グルコシダーゼ阻害薬 アカルボース Actinoplanes sp. OH OH HO HO HO HO O HO HN HO OH HO O HO O HO H3 C アミラーゼ阻害による副作用 O OH HO OH O O HO OH HO マルトース α−グルコシダーゼ HO グルコース α−グルコシダーゼ阻害 による食後過血糖抑制 O O HO バリダマイシン Streptomyces hygroscopicus OH HO HO OH HO HO HN OH 農薬用抗生物質 O HO OH OH O OH OH α−グルコシダーゼ阻害薬 OH HO HO HO バリダマイシン OH HO HN OH O HO OH O Streptomyces hygroscopicus OH OH OH OH OH HO HO OH HO HO HO NH2 HO HO HO HO HO NH2 HO HO NH2 HO HO HN OH OH バリエナミン バリダミン バリオールアミン ボグリボース アミラーゼ阻害作用がない α−グルコシダーゼ阻害薬 Streptomyces roseochromogenes Streptomyces lavendulae OH HO HO NH OH OH ノジリマイシン OH NaBH4 HO HO NH OH デオキシノジリマイシン OH HO HO N OH OH ミグリトール α−グルコシダーゼ阻害活性 小腸上部で吸収 アミラーゼ阻害作用がない リパーゼ阻害薬 O O O O NHCHO 脂質の分解吸収↓ リプスタチン Streptomyces toxytricini 抗肥満薬 O O O O NHCHO オーリスタット 合成医薬 vs 微生物由来医薬 合成 微生物 構造の新しさ 既知構造の組合せ ユニークなことがある 構造の複雑さ 単純 複雑なものが多い 構造展開 容易 複雑ゆえに困難 生産性 高 低（初期） 製造法 個別の合成法 同様の発酵法 製造コスト 高 低 探索効率 ６千 ～ １万／日 数百 ～ 千／日 不得意分野 なし 抗生物質，抗がん剤以外
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