化学療法の歴史

感染症・がんの治療薬
化学療法の歴史
主要死因別死亡率(人口10万対)の年次推移
1945～2011年
250
悪性新生物
結核
200
脳血管疾患
心疾患
150
100
肺炎
50
0
昭和20年
1945
25
1950
30
1955
35
1960
40
1965
45
1970
50
1975
55
1980
60
1985
平成2
1990
7
1995
12
2000
17
2005
人口動態統計厚生労働省大臣官房統計情報部
注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。
23
2010
世界死因別死亡率（2011年，WHO）
死因
１．悪性新生物
２．虚血性心疾患
３．感染症
下気道感染症
下痢症
HIV／AIDS
４．脳梗塞
５．不慮の事故
６．COPD（慢性閉塞性肺疾患）
７．糖尿病
死亡者数（万人）
787
702
685
320
189
159
625
360
297
139
死亡率（%）
14.4
12.9
12.6
5.9
3.5
2.9
11.4
6.6
5.4
2.6
化学療法薬
微生物あるいはがん細胞に対して，その発育や増殖を阻止し，
あるいは死滅させる作用のある化学物質
抗生物質
微生物によって生産される抗微生物物質（狭義）
微生物によって生産される化学療法薬（広義）
化学療法薬の起源
生薬（植物成分） → 抗微生物活性
吐根
↓
エメチン（1947）
シンコーナ
↓
キニーネ（1927）
H
N
HO
H3CO
H3CO
OCH3
NH
H
H
OCH3
H
H
H3CO
H3C
N
H
N
抗マラリア薬
抗赤痢アメーバ薬
化学療法の夜明け
Paul Ehrlich（1854～1915）
ドイツの細菌学者，生化学者，化学療法の父
受容体
薬物が細胞と相互作用している部分
選択毒性
病原菌と人体を構成する細胞のそれぞれに
異なった親和性のある化合物が存在する
治療係数
最少有効量と毒性発現量の比
マラリア治療薬の研究
NaO3S
NH2
N
H2N
N
N
SO3Na
N
SO3Na
NaO3S
トリパンレッド（1904）
マウスのトリパノソーマ感染に有効
亜ヒ酸が作用増強
H2N
AsO3HNa
アトキシル（1905）
マウスのトリパノソーマ感染に有効
SO3Na
サルバルサンの発見
NH2
HOOC
NH2
C
H
As As
C
H
COOH
アルセノフェニルグリシン
梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）に有効
NH2•
HCl
HCl•H2N
HO
As As
OH
サルバルサン（1907）
ヒトの梅毒に有効・・・世界初の化学療法薬
サルファ薬の開発
Gerhard Domagk（1895~1964）
レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）感染マウスを用いたスクリーニング
H2N
N
N
SO2NH2
N
NH2
プロントシル・ルブラム
H2 N
SO2NH
スルファピリジン
チャーチルの肺炎治療
H2N
SO2NH2
スルファミン（1935）
ジエチレングリコール溶液による薬害 → FDA（Food and Drug Administration）の創設
サルファ薬の作用機序
H2N
p－アミノ安息香酸
H
N
N
N
OPP
N
H2N
COOH
OH
H2N
H2N
N
N
スルファミン
H
N
N
OH
SO2NH2
HN
H
N
ジヒドロ葉酸
O
COOH
COOH
チミジル酸合成系 → DNA
ペニシリンの発見
Alexander Fleming（1881~1955）
Penicillium nonatum （当時Penicillium rubrum）が生産する
抗ブドウ球菌（Staphylococci）物質
ペニシリン（1928）
化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）
抗菌作用，毒性なし
低生産性のため単離できなかった
ペニシリン生産菌
ペニシリン耐性のインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）同定に使用
ペニシリンの再発見
Howard Florey（1898~1968） & Ernst Chain（1906~1979）
ペニシリン研究再開（1938）
粗精製ペニシリン（2%）がブドウ球菌感染マウスに有効（1940）
ペニシリンの臨床試験（1941）
ペニシリン発酵法の改良と大量培養（1941）
ペニシリンGの構造決定（1945）
O
O
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
H3C
H
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
O
COOH
COOH
ペニシリンG（ベンジルペニシリン）
ペニシリン F
ストレプトマイシンの発見
Selman Waksman（1888~1973）
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
細胞内寄生性と細胞壁ミコール酸のため薬剤が到達しにくい
NH
HN
HO
HN
H2N
O
NH
O
CHO
OH O
O
HO
NHCH3
HO
ストレプトマイシン（1944）
Streptomyces griseus
結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して
幅広い抗菌スペクトル
H3C
HO
NH2
OH
OH
副作用：聴覚障害
日本における抗生物質研究
梅澤浜夫（1914~1986）
HO
HO
H2N
OH
O
HO
OH
O
OH
O
H2N
HO
O
NH2
カナマイシン（1957）
Streptomyces kanamyceticus
結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して
幅広い抗菌スペクトル
ストレプトマイシンより聴覚障害少ない
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に有効
NH2
クロラムフェニコールの発見
O2N
OH
N
H
O
CHCl2
OH
クロラムフェニコール（1947）
Streptomyces venezuelae
広い抗菌スペクトル（緑膿菌・結核菌以外）
副作用：造血機能障害
テトラサイクリン系抗生物質の発見
OH
O
OH
OH
O
OH
O
O
OH
OH
O
O
MH2
MH2
H
Cl HO CH3
H
H3C
OH
N
CH3
クロルテトラサイクリン（1948）
Streptomyces aureofaciens
OH
H
H
HO CH3 OH
N
H3C
CH3
オキシテトラサイクリン（1950）
Streptomyces rimosus
極めて広い抗菌スペクトル（緑膿菌以外）
耐性菌出現頻度高
マクロライド系抗生物質の発見
O
H3C
CH3
HO
OH
OH
H3C
H3C
CH3
HO
O
H3C
O
O
H3C
N
O
OCH3
O
CH3
CH3
OH
O
CH3
エリスロマイシン（1952）
Saccharopolyspora erythrea
（当時Streptomyces erythreus）
CH3
CH3
グラム陽性菌
グラム陰性球菌
マイコプラズマ
クラミジア
副作用少ない
抗真菌抗生物質の発見
OH
H3C
HO
H3C
OH
O
O
CH3
OH
OH
OH
OH
OH
O
H
H3C
HO
H2N
OH
O
アムホテリシンB（1955）
Streptomyces nodosus
幅広い抗真菌活性
殺菌的に作用
腎毒性などの重篤な副作用
O
COOH
アゾール系抗真菌薬の開発
Cl
O
Cl
Cl
N
Cl
N
ミコナゾール（1969）
幅広い抗真菌活性
エルゴステロール合成阻害
抗悪性腫瘍薬の発見
CH3
Cl
N
Cl
ナイトロジェンマスタード
Cl
S
Cl
イペリット
（マスタードガス）
動物実験で抗腫瘍作用（1942）
リンパ腫，白血病に対する臨床試験（1942～1946）
ホジキン病に対して有効，強い副作用
世界最初の抗がん剤
プロドラッグ型抗がん剤の開発
N
Cl
CH3
CH3
O
体内
N
Cl
Cl
ナイトロジェンマスタードN-オキシド（1952）
ナイトロジェンマスタードの毒性軽減
白血病，ホジキン病に有効
日本最初の抗がん剤
Cl
ナイトロジェンマスタード
Cl
Cl
肝臓
O
O
P
O
N
HO
P
N
NH2
NH
Cl
チトクロームP450
シクロホスファミド（1956）
肺がん，乳がん，白血病，リンパ腫
Cl
ホスフォラミドマスタード
代謝拮抗薬の開発
H2N
N
N
N
H2N
N
N
NH2
N
HN
N
OH
H
N
O
N
HN
H
N
COOH
COOH
アミノプテリン（1947）
葉酸拮抗物質 → 抗白血病薬
O
葉酸
O
O
COOH
dUMP → TMP
O
F
HN
COOH
N
H
フルオロウラシル（1956）
消化器がん，乳がん，肝がん
HN
O
N
H
ウラシル → dUMP → TMP
抗腫瘍抗生物質の発見
O
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-L-Val
N-Me-Gly
N-Me-Gly
N-Me-Gly
N-Me-Gly
L-Pro
L-Pro
L-Pro
L-Pro
A
B
D-Val
D-Val
L-Thr
L-Thr
L-Thr
L-Thr
CO
CO
CO
CO
O
O
O
N
NH2
N
NH2
O
O
O
O
CH3
CH3
アクチノマイシンC（1949）
A = D-allo-Ile, D-Val
B = D-allo-Ile, D-Val
Streptomyces chrysomallus
リンパ腫
CH3
CH3
アクチノマイシンD（1953）
Streptomyces parvullus
ウイルムス腫瘍
ブレオマイシンの発見
NH2
H H
N
H2NCO
N
CONH2
N
O
CH3 HN
O
OH
O
H
O
HO
N
N
H
S
S
CH3
Streptomyces verticillus
N
H
OH
O
OH
OH
O
R
ブレオマイシン（1962）
N
H
H H
N
O
CH3 HO
N
H
O
OH
N
CH3
H2N
HO
O
O
CONH2
皮膚がん，頭頸部がん，肺がん，食道がん，睾丸腫瘍など
扁平上皮がんに有効
副作用：肺繊維症，間質性肺炎
造血器への影響なし
扁平上皮細胞：ブレオマイシン取り込み大，ブレオマイシンヒドロラーゼ活性低
アントラサイクリン系抗生物質の発見
ドキソルビシン（アドリアマイシン，1967）
O
OH
O
Streptomyces peucetius
OH
OCH3 O
OH
H3C
OH
O
H
CH2OH
悪性リンパ腫，肺がん
消化器がん，乳がん
膀胱がん，骨肉腫
O
NH2
心毒性，骨髄抑制
白金錯体の開発
Barnett Rosenberg（1924～2009）
H3N
H3N
Pt
Cl
Cl
シスプラチン（1965）
肺がん，頭頸部がん，食道がん
胃がん，膀胱がん，前立腺がん
骨肉腫，卵巣がん・・・
副作用：腎毒性，悪心・嘔吐
大腸菌に対する電場の影響
白金電極
↓
大腸菌の分裂障害
マウス実験腫瘍に著効
がん分子標的治療薬の開発
N
N
H3C
H
N
N
H
N
O
イマチニブ（1992）
9番染色体
N
N
CH3
慢性骨髄性白血病（経口）
Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬
フィラデルフィア染色体
abl
bcr-abl
22番染色体
bcr
正常血液幹細胞
染色体転座
慢性骨髄性白血病細胞
Bcr-Ablチロシンキナーゼ
細胞の増殖と生存に関与
ペニシリン耐性菌の出現
ブドウ球菌のペニシリナーゼ生産性獲得による耐性化
O
H
O
H
S
N
H
N
CH3
CH3
O
COOH
H
N
H
O
H
S
C HN
OH
CH3
CH3
COOH
ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌
1946年
15%
1947年
40%
1948年
60%
OCH3
H
H
S
CO NH
N
半合成ペニシリンの開発
OCH3
COOH
H2N
N
H
O
COOH
H
S
N
H
CH3
NH2
CH3
N
CH3
広域
経口
CH3
O
化学修飾
6－アミノペニシラン酸
（6-APA）
ペニシリナーゼ
抵抗性
メチシリン（1962）
H
S
CH3
O
O
H
CH3
COOH
アンピシリン（1962）
HO
O
H
H
S
N
H
NH2
N
CH3
CH3
O
COOH
アモキシシリン（1970）
広域
経口
セフェム系抗生物質の発見
NH2
O
HOOC
H
H
N
H
セファロスポリンC（1955）
S
N
O
COOH
Acremonium chrysogenum
OCOCH3（当時Cephalosporium acremonium）
ベンジルペニシリンより低毒性
ペニシリナーゼ抵抗性
O
O
H
H
H
S
N
H
N
CH3
O
COOH
S
N
H
CH3
O
H
N
b-ラクタム
CH3
CH3
O
COOCH2CCl3
ペニシリンG（ベンジルペニシリン）
O
H
H
N
H
N
O
O
H
S
H
S
N
H
CH3
COOCH2CCl3
NH2
N
CH3
O
COOH
セファレキシン
広域
経口
ペニシリナーゼ
抵抗性
H
第１世代セフェム
N
N
N
N
H
H
N
S
N
O
CH3
O
COOH
N
N
セファゾリン
第２世代セフェム
セフロキシム
S
S
セファロスポリナーゼ
抵抗性強化
セフォチアム
第３世代セフェム
抗菌力強化
抗菌スペクトル拡大
抗ブドウ球菌活性低下
セフォタキシム
阻害活性強化
外膜透過性改善
（第４世代）セフェムの開発
抗緑膿菌活性，ベタイン構造，注射薬
N
OCH3
H
H
H
N
N
H2N
O
S
S
N+
N
O
COO-
セフピロム
N
OCH3
N
H2N
S
H
H
H
N
N
O
S
N
N
O
COO-
セフォゾプラン
N+
N
経口セフェムの開発
N
OCH3
N
H2N
S
H
H
H
N
O
S
N
OCOCH3
O
COOH
セフォタキシム（静注）
CH3
N
OH
S
H
H
N
N
H2N
H
O
H
S
N
H2N
N
S
O
COOH
セフジニル（経口）
H
H
N
O
S
N
OCONH2
O
O
セフカペンピボキシル
（経口）
O
O
O
CH3
CH3
CH3
b－ラクタム系抗菌薬の標的分子
GlcNAc
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
ペプチドグリカントランスペプチダーゼ
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
D-Glu
D-Glu
D-Ala
DAP
D-Ala
DAP
DAP
D-Ala
DAP
D-Ala
D-Glu
D-Ala
D-Glu
D-Ala
MurNAc
GlcNAc
L-Ala
D-Ala
L-Ala
L-Ala
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
MurNAc
GlcNAc
GlcNAc
MurNAc
GlcNAc
MurNAc
L-Ala
L-Ala
L-Ala
L-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Glu
D-Glu
DAP
DAP
DAP
DAP
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
b-ラクタム
GlcNAc
b－ラクタマーゼ阻害薬の発見
HO
HO
O
H
S
N
H
NH2
b-ラクタマーゼ
H
N
O
CH3
NH2
CH3
O
H
N
H
O
S
C HN
OH
COOH
アモキシシリン
H
O
OH
N
O
COOH
クラブラン酸
Streptomyces clavuligerus
H
CH3
CH3
COOH
カルバペネム系抗生物質の発見
OH
H
H
H3C
N
チエナマイシン（1976）
S
NH2
Streptomyces cattleya
O
強力な抗菌活性
広い抗菌スペクトル
COOH
OH
H
H
NH
H3C
S
N
→
腎デヒドロペプチダーゼ I
HN
分解物の腎毒性
O
COOH
OH
イミペネム
H
H
H3C
H
H3C
CH3
H
N
HOOC
NH2
S
COOH
シラスタチン
デヒドロペプチダーゼ I阻害薬
N
CH3
CH3
NH
S
N
H
O
COOH
メロペネム
H
O
CH3
抗結核薬の開発
CH3
CH3
CH3
H3COCO
H3CO
OH
CH3
OH
OH
OH
N
H
N
NH2
H3C
O
CH3
NH
O
N
イソニアジド（1952）
ミコール酸生合成阻害
O
N
OH
O
CH3
N
O
リファンピシン（1956）
リファマイシンB を化学変換
Nocardia mediterranei
CH3
キノロン系抗菌薬の開発
CH3
H3C
N
ナリジクス酸（1962）
N
COOH
抗グラム陰性菌
O
CH3
HN
N
N
F
H3C
N
N
COOH
O
ノルフロキサシン（1978）
CH3
O
N
F
COOH
O
レボロフロキサシン（1987）
グラム陰性菌，グラム陽性菌に対して強力な抗菌作用
DNAジャイレース阻害
副作用は少ない
抗MRSA薬の開発
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA）多剤耐性菌
NHMe
OH
H
N
Cl
HO
O
HO
HO
O
HN
O
O
O
Me
HO
NH
O
CONH2
バンコマイシン（1955）
Streptomyces orientalis
NH2 Cl
HN
O
O
MRSAを含むグラム陽性菌に有効
副作用強い：腎毒性
NH
HO
OH
COOH
O
Me
O
O
Me
O
Me
OH
N
H
OH
VRE（Vancomycin-resistant enterococci）の出現
OH
H
N
Cl
HO
O
O
HO
HO
HN
O
O
Me
HO
OH
O
HO
HO
O
Me
O
Me
NHMe
O
HO
NH
O
NH2 Cl
HN
CONH2
O
O
O
NH2
O
NH
OH
HN
Streptomyces candidus
NH
O
バンコマイシン
OH
Me
HO
NH2
O
OH
COOH
O
アボパルシン
O
O
OH
N
H
O
O
O
OH
COOH
OH
Me
O
Cl
NH
HN
OH
O
O
O
O
O
HO
HO
Me
HO
HO
OH
H
N
O
O
Me
O
HO
NHMe
OH
N
H
OH
家畜用
抗ウイルス薬の開発
ガンシクロビル（1982）
アシクロビル（1976）
O
O
N
HN
H2N
HO
N
N
N
HN
H2N
HO
O
単純ヘルペスウイルス
チミジンキナーゼ
N
N
O
OH
ヒトサイトメガロウイルス
ホスホトランスフェラーゼ
ACV-MP
GCV-MP
ACV-TP
GCV-TP
DNA合成阻害
抗HIV薬の開発
O
H3C
NH
N
HO
O
N
O
H
N
O
O
N3
ジドブジン（アジドチミジン）（1964）
当初抗がん剤として開発
↓
逆転写酵素阻害
エイズ治療（1985）
O
N
H
CONH2
H
N
N
OH
H
サキナビル（1990）
HIVプロテアーゼ阻害薬
逆転写酵素阻害薬と併用
CH3
CH3
CH3
H
抗インフルエンザウイルス薬の開発
OH
OH
HO
COOH
O
CH3COHN
H3C
COOC2H5
O
CH3COHN
HN
H2N
H3C
H2N
NH
ザナミビル（1993）
吸入薬
オセルタミビル（1996）
経口薬
ノイラミニダーゼ阻害薬
ウイルスの感染細胞からの放出過程を阻害
抗肝炎ウイルス薬の開発
O
O
N
H2N
N
HO
N
O
OH OH
リバビリン（1970）
C型肝炎ウイルス
RNAポリメラーゼ阻害
N
HN
H2N
N
HO
N
エンテカビル（1997）
B型肝炎ウイルス
DNAポリメラーゼ阻害
OH
シメプレビル（2008）
C型肝炎ウイルス
プロテアーゼ阻害

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