Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Morphin Morphin Hydromorphon Hydromorphon Tilidin/Naloxon Tilidin/Naloxon Überlegungen zum indikationsgerechten Einsatz hochpotenter Opioide L-Methadon L-Methadon Retard Opioide DHC DHC Tramadol Tramadol Oxycodon/Naloxon Oxycodon/Naloxon Fentanyl Fentanyl Buprenorphin Buprenorphin Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? WHO : „Treatment of chronic [cancer] pain „ Morphin = Weltweite Verfügbarkeit Stufenweise Orientierung an der Schmerz-Intensität by the ladder by mouth by the clock …um den Patienten unabhängig von der Versorgung durch Dritte zu halten. …um durch gleichmäßige Analgesie „Schmerzlöcher“ zu vermeiden, da diese Dosiseskalation und psychische Konditionierung begünstigen. for the individual attention to detail …um die individuelle Situation des Pat. zu berücksichtigen, z.B. keine Standarddosis …um das beste Nutzen-Risiko-Balance für den Patienten zu erreichen. Dr. med. Klaus Strick Es besteht keine Überlegenheit anderer Opioide zu Morphin! Stimmt das? … wie steht es mit … Biologischer Äquivalenz Pharmakologisch aktiven Metaboliten Gewinn an Lebensqualität des Patienten Zu erwartenden Nebenwirkungen Einer Toleranzentwicklung Schluck- und intestinale Resorptionsstörung Nieren- und Leberfunktionsstörung Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Thema : Therapiesicherheit/ Nebenwirkungen Nebenwirkungs-Inzidenzen, wie in den Fachinformationen angegeben: 13% sehr häufig > 10% häufig 1% - 10% D.h. pro Stufe Unterschied gelegentlich 0,1% - 1% bis Faktor 10 selten 0,01% - 0,1% sehr selten 0,001% - 0,01% Nebenwirkung 46% 37% 20% 11% U.K. 194,7 236,2 84,7 6,3 Canada 647,5 695,5 1.116,7 746,9 U.S.A. 467,1 1.257,5 2.059,2 178,1 2.000,0 Inzidenzen nach aktueller Fachinformation Transtec Pro Durogesic SMAT Morphin-Mustertext Stand FI: 07/2004 Stand FI: 03/2004 Stand FI: 02/2005 Gallenkoliken - - selten Nierenkolik - - selten Pankreatitis - - selten Obstipation häufig sehr häufig sehr häufig, andauernd Ileus - - sehr selten Miktionsstörungen gelegentlich - häufig Harnverhalt - gelegentlich häufig - - Selten* Mo = Histaminliberator Bronchospasmen (umgerechnet in g Morphin entsprechend der Wirkäquivalenz*) per 10.000 capita im Jahr 2003 2.500,0 OpioidOpioid1.500,0 Verbräuche im 1.000,0 Vergleich 500,0 0,0 Morphin Fentanyl Oxycodon Hydromorphon Deutschland Frankreich 183,5 429,6 957,0 435,3 172,0 22,8 78,1 28,9 Quelle: International Narcotics Control Board „Consumption of narcotics drugs; 2003 Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Problem: Obstipation Problem: Obstipation Subserous plexus Die Obstipation ist häufigste Nebenwirkung einer Opioidtherapie, die sich gelegentlich schwieriger als die eigentliche Schmerztherapie Longitudinal intramuscular plexus Myenteric plexus (Auerbach) Myenteric plexus (cross section; hematoxylin and eosin, X200) Circular Intramuscular plexus Submuscosal (Meissner) plexus Myenteric plexus (parallel section; methylene blue, X200) Status quo in Deutschland: Hohe Dunkelziffer Demographie führt zur Zunahme des Problems 800.000 Arztbesuche wegen Obstipation 25 – 50 % nehmen Laxantien ein 33 Millionen verkaufte Packungen Periglandular plexus Daten aus den USA: gestaltet. Submucosal plexus (longitudinal section; hematoxylin and eosin) Dr. med. Klaus Strick 100.000 stationäre Behandlungen pro Jahr davon 1.000 Todesfälle infolge der Obstipation Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Induzierte Zellreaktionen Wirkung Analgesie supraspinal spinal peripher Atemdepression Miosis Abnahme der GI-Motilität Euphorie Dysphorie Sedierung körperliche Abhängigkeit Rezeptortyp µ δ κ +++ ++ ++ ++ - + ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ + - + + +++ ++ + Rang, Dale, Ritter, Moore: Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingstone 2003 Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Welche Opioide stehen zur Verfügung? Neurotransmitter-Retention und Hyperpolarisation Einteilung nach Wirkstärke Die Zahlen in Klammern geben die Wirkstärke im Vergleich zu Morphin an. Quelle: Schulte am Esch J, Bause H, Kochs E: Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. Stuttgart 2006 Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Welche Opioide stehen zur Verfügung? Welche Opioide stehen zur Verfügung? Nebenwirkung Morphin Fentanyl Psyche Dysphorie, Verwirrtheit Verwirrtheit Dysphorie Verwirrtheit Selten Dysphorie Nervensystem Kopfschmerz, Schwindel Müdigkeit Schwindel Verwirrtheit Kopfschmerz Schwindel Schwindel Müdigkeit Doppeltsehen, Verschwommen sehen Diverse Sehstörungen Verschwommen sehen Doppeltsehen Augen Morphin Fentanyl Oxycodon Hydromorphon Morphin – der Goldstandard? Erbrechen, Übelkeit Übelkeit, Mundtrockenheit Übelkeit, Mundtrockenheit Erbrechen, Übelkeit Haut Pruritus, Schwitzen, Urtikaria Schwitzen Pruritus Schwitzen Schwitzen Kreislauf Blutdruckabfall Blutdruckabfall Blutdrucksenkung Blutdrucksenkung Blutdrucksenkung Atmung HypoVentilation Hypoventilation Dr. med. Klaus Strick Dyspnoe Hypoventilation Morphin – der Goldstandard? Kinetik der verschiedenen Opioide Morphin Oxycodon Hydromorphon Buprenorphin Bioverfü Bioverfügbarkeit 24% 80% 42% 55% PlasmaPlasma-Eiweiß EiweißBindung 35% 45% 7% 96% cerebro-spinales Kompartiment Spezifische Rezeptoren Aktivität Blut-Hirn-Liquorschranke Dosis Aktiver Metabolit: Morphin-6Glukonat = Oxymorphon = unwirksam peripheres Kompartiment im Gewebe inerte Rezeptoren (Fett, Haut, Muskulatur, Lunge, Herz, Milz) Kumulation Elimination Buprenorphin Übelkeit, Obstipation, Erbrechen Welche Opioide stehen zur Verfügung? Metabolismus Hydromorphon GI-Trakt Buprenorphin Dr. med. Klaus Strick Oxycodon renal Renal + biliär Renal, wenig 27% renal, biliär Rest biliär Dr. med. Klaus Strick enterohepatischer Kreislauf Biotransformation (Dealkylierung, Konjugation Mit Glucoronide) Zentrales Blut-Kompartiment nicht ionisierter Anteil proteingebundener Anteil ionisierter Anteil Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Kinetik der verschiedenen Opioide Kinetik der verschiedenen Opioide Eingeschränkte Nierenfunktion Opioid Molekulargewicht Nicht-ionisierte Anteile (%) Lipophilie Morphin 285 24 (Octanol/H2O Verteilgs-Koeff.) 1.0 Tramadol 300 1 1.0 Meptazinol 289 10 65 Methadon 309 1 57 Fentanyl 336 9 955 Buprenorph 467 8 2320 Sufentanil 387 20 1727 Remifentanil 413 Dr. med.>Klaus Strick 50 Inaktivierung von Fentanyl erfolgt durch N-Dealkylierung und Hydroxylierung; weniger als 10% werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Fentanyl-Clearance nimmt proportional zur Höhe der Harnstoffkonzentration im Blut ab [Koehntop, Rodman 1997]. Das kann zur Wirkungsverstärkung und -verlängerung bis hin zur Opioid-Intoxikation führen. Möglicherweise ist bei Urämie auch die Metabolisierun von Fentanyl beeinträchtigt [Zenz/Jurna, 2.Aufl.S. 337]. Dr. med. Klaus Strick 18 Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Kinetik der verschiedenen Opioide Kognitive Störungen Opioide und Nierenfunktion Altersphysiologische Abnahme der Nierenfunktion 160 Kreatinin-Clearance [ml/Min] 140 120 100 1. Wahl 80 ab dem 40. Lebensjahr: Abnahme um 1 ml/min. pro Jahr 60 40 20 • • • Hydromorphon Oxycodon (Naloxon) Tilidin/Naloxon kontraindiziert • Morphin • Methadon S-Kreatinin [mg/dl] 1,4 2. Wahl 1,2 Kreatinin-blinder Bereich 1,0 0,8 • • 0,6 0,4 35 45 55 65 75 85 Buprenorphin TTS Fentanyl TTS 95 [nach D. Platt, 1995] Alter [Jahre] Quelle: Schulte am Esch J, Bause H, Kochs E: Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. Stuttgart 2006 Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz 1. Wahl • • • 1. Wahl kontraindiziert Hydromorphon Fentanyl TTS Buprenorphin TTS • Morphin • • • 2. Wahl • • Buprenorphin TTS Hydromorphon Methadon Methadon Oxycodon (Naloxon) • • Fentanyl TTS Oxycodon (Naloxon) Dr. med. Klaus Strick Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Polymedikation 1. Wahl Buprenorphin TTS Fentanyl TTS 1. Wahl kontraindiziert • • Oxycodon (Naloxon) Tilidin/Naloxon • 2. Wahl • • • • Morphin 2. Wahl Schluckstörungen • • kontraindiziert Hydromorphon kontraindiziert • Morphin 2. Wahl • • • • Hydromorphon Morphin Methadon Dr. med. Klaus Strick Buprenorphin TTS Fentanyl TTS Oxycodon (Naloxon) Methadon Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin – der Goldstandard? Immunologische Probleme 1. Wahl • • • • kontraindiziert Hydromorphon Oxycodon (Naloxon) Buprenorphin TTS Tilidin/Naloxon z z z Morphin Fentanyl TTS Methadon Dr. med. Klaus Strick Morphin – der Goldstandard? Morphin ist nicht mehr Goldstandard! Dr. med. Klaus Strick Vorteile: Nachteile: Gut erforscht Obstipation stärker als bei allen anderen Opioide Viele galenische Zubereitungen verfügbar Juckreiz Zur Dosistitration geeignet Kumulation aktiver Metabolite Morphinmythos Immunsuppression Dr. med. Klaus Strick
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