Risiken der modernen MS Therapie – wie müssen wir die

Risiken der modernen MS Therapie –
wie müssen wir die Behandlung
überwachen?
PD Dr. Luisa Klotz
Therapiealgorithmus Multiple Sklerose
Schubtherapie
CIS1
RRMS1
1. Wahl:
- Alemtuzumab
- Fingolimod
- Natalizumab
(Hoch-)aktive
Verlaufsform
Milde/moderate
Verlaufsform2
Verlaufsmodifizierende
Therapie
Indikation
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- Dimethylfumarat
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- PEG-IFN β-1a sc
- Teriflunomid
2. Wahl:
- Mitoxantron
(- Cyclophosphamid)5
SPMS1
3. Wahl:
- Experimentelle
Verfahren
mit
aufgesetzten
Schüben
ohne
aufgesetzte
Schübe
- Interferon β-1a sc - Mitoxantron
- Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5
- Mitoxantron
- (Cyclophosphamid)5
(- Azathioprin)3
(- IVlg)4
2. Wahl
- Plasmaseparation
1. Wahl
- Methylprednisolonpuls
Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer
Indikationsgruppe
2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt.
3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht
4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen
5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen,
idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren
1
Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014.
Therapieoptionen bei Erstmanifestation:
moderater Verlauf
Schubtherapie
CIS1
RRMS1
1. Wahl:
- Alemtuzumab
- Fingolimod
- Natalizumab
(Hoch-)aktive
Verlaufsform
Milde/moderate
Verlaufsform2
Verlaufsmodifizierende
Therapie
Indikation
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- Dimethylfumarat
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- PEG-IFN β-1a sc
- Teriflunomid
2. Wahl:
- Mitoxantron
(- Cyclophosphamid)5
SPMS1
3. Wahl:
- Experimentelle
Verfahren
mit
aufgesetzten
Schüben
ohne
aufgesetzte
Schübe
- Interferon β-1a sc - Mitoxantron
- Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5
- Mitoxantron
- (Cyclophosphamid)5
(- Azathioprin)3
(- IVlg)4
2. Wahl
- Plasmaseparation
1. Wahl
- Methylprednisolonpuls
Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer
Indikationsgruppe
2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt.
3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht
4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen
5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen,
idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren
1
Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014.
Teriflunomid: Allgemeines
• 
aktiver Metabolit von Leflunomid (Arava®,
Therapie der rheumatoiden Arthritis)
• 
Hemmung der de-novo Pyrimidin Synthese:
selektive Hemmung der Lymphozytenproliferation
nach Aktivierung
• 
erhaltene homöostatische Proliferation der
Immunzellen
Teriflunomid: Sicherheitsdaten
unerwünschte Ereignisse
Placebo
(n=806)
Teriflunomid 14mg
(n=786)
Diarrhö, n (%)
63 (7.8)
113 (14.4)
Übelkeit, n (%)
63 (7.8)
97 (12.3)
Haarausdünnung, n (%)
35 (4.3)
111 (14.1)
ALT Anstieg, n (%)
62 (7.7)
110 (14.0)
schwerwiegende Infektionen
20 (2.5)
20 (2.5)
schwere opportunistische
Infektionen
(gastrointestinale Tbc, CMV
Hepatitis)
2 (0.2)
2 (0.2)
relevante periphere Neuropathie
0
1 (0.1)
Neutropenie (<1000)
0
8 (1.0)
Teriflunomid: Sicherheitsdaten
unerwünschte Ereignisse
Placebo
(n=806)
Teriflunomid 14mg
(n=786)
Diarrhö, n (%)
63 (7.8)
113 (14.4)
Übelkeit, n (%)
63 (7.8)
97 (12.3)
Haarausdünnung, n (%)
35 (4.3)
111 (14.1)
ALT Anstieg, n (%)
62 (7.7)
110 (14.0)
schwerwiegende Infektionen
20 (2.5)
20 (2.5)
schwere opportunistische
Infektionen
2 (0.2)
2 (0.2)
relevante periphere Neuropathie
0
1 (0.1)
Neutropenie (<1000)
0
8 (1.0)
Teriflunomid: Sicherheitsdaten
unerwünschte Ereignisse
Placebo
(n=806)
Teriflunomid 14mg
(n=786)
Diarrhö, n (%)
63 (7.8)
113 (14.4)
Übelkeit, n (%)
63 (7.8)
97 (12.3)
Haarausdünnung, n (%)
35 (4.3)
111 (14.1)
ALT Anstieg, n (%)
62 (7.7)
110 (14.0)
schwerwiegende Infektionen
20 (2.5)
20 (2.5)
schwere opportunistische
Infektionen
2 (0.2)
2 (0.2)
periphere Neuropathie (%, TEMSO)
0
1.9
Neutropenie (<1000)
0
8 (1.0)
Teriflunomid: Sicherheitsdaten
Leberwerterhöhungen im Rahmen der Studien
Teriflunomid: Sicherheitsdaten
Teriflunomid: praktisches Vorgehen
Monat
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Großes
Blutbild
Alle 8 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)?
Leberwerte
Alle 2 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 2 Monate
Pankreas
Bei klinischem Verdacht
Blutdruck
Halbjährliche Blutdruckkontrollen
12
15
18
Teriflunomid: forcierte Elimination
Problem:
•  vollständige Elimination dauert im Mittel 8 Monate
Indikationen:
•  Schwangerschaft
•  Immunkompromittierung
•  schwere Nebenwirkungen
•  Umstellung auf andere MS Therapeutika (außer
IFN, Glatirameracetat)
Praktisches Vorgehen:
•  Colestyramin 8g 3x täglich über 11 Tage
•  Aktivkohle 50g 2x täglich über 11 Tage
Dimethylfumarat (BG-12)
Fumarsäure ist eine natürlich vorkommende Substanz
Nimmt eine essenzielle Rolle im oxidativen Energiestoffwechsel
der Zellen ein
BG-12 ist ein Fumarat der zweiten Generation
Fumarsäure
120 mg DMF pro Kapsel
Formuliert als Magensaft-resistente Mikrotabletten in einer Kapsel
DMF wird sofort metabolisiert
DMF wird nach Resorption rasch und vollständig in MMF umgewandelt
MMF = Wirkstoff in vivo
Dimethylfumarat
(DMF)
MMF ist das relevante Molekül in vivo
Zellen sind praktisch nur gegenüber MMF exponiert
Monomethylfumarat
(MMF)
BG-12
Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten
Häufigkeit von Flush
Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten
Häufigkeit von gastrointestinalen
Nebenwirkungen
Phillips JT et al. Safety and Tolerability of BG-12 (Dimethyl Fumarate) in Patients with Relapsing–Remitting Multiple
Sclerosis: An Integrated Analysis of Phase 2 and 3 Placebo-Controlled Studies. S30.003. Meltzer L et al. Gastrointestinal Tolerability Events in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis Patients Treated with
BG-12 (Dimethyl Fumarate) in DEFINE and CONFIRM. P01.164
Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten
è  regelhafte Lymphopenie, Ausmaß variabel
è  Ursache der Lymphopenie unklar, toxisch?
Spencer CM et al. Reduction of CD8+ T lymphocytes in multiple sclerosis patients treated with dimethylfumarate.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2(3):e76. Dimethylfumarat: PML Fall
•  Studienpatient aus DEFINE (Placebo-Arm), nahm anschließend auch an
ENDORSE teil (dosisverblindet)
•  Behandlungsdauer insgesamt ca. 4,5 Jahre (54 Monate) mit Tecfidera
•  Keine Vortherapie mit Natalizumab, Fingolimod oder Immunsuppressiva,
kein HIV, keine malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte.
•  schwerwiegende und lang anhaltende Lymphopenie (fluktuierend zwischen
290 und 580 Zellen/µl), die mehr als 3,5 Jahre bestand, aber als klinisch
nicht bedeutsam eingestuft wurde, da die Leukozytenwerte gesamt nicht
wesentlich erniedrigt waren.
•  Juli 2014: neue neurologische Symptome (Gangstörung), die zuerst als MSSchub eingeordnet wurden.
•  Im weiteren Verlauf durch Labortests + Bildgebung PML bestätigt
•  Der Patient verstarb im Oktober 2014 an einer Aspirationspneumonie
KKNMS Empfehlung
•  Differentialblutbild vor Beginn der
Therapie
•  Im Verlauf: großes Blutbild alle 6-8
Wochen, um Leukopenien < 3000 Zellen/
µl und Lymphopenien < 500 Zellen/µl
auszuschließen
•  Bei Leukopenien < 3000 Zellen/µl oder
Lymphozytopenien < 500 Zellen/µl à
Aussetzen angezeigt
•  Anschließend Kontrolluntersuchungen bis
zur Normalisierung des Blutbilds
(Bei unauffälligen Werten nach 1 Jahr
dauerhafter Therapie 3-6 monatliche
Kontrolle ausreichend.)
KKNMS-Handbuch zu Dimethylfumarat, Stand März 2014 Fachinformation Tecfidera®
•  Blutbild vor Beginn der Therapie
(maximal 6 Monate alt)
•  Im Verlauf: Blutbild 6 Monate nach
Behandlungsbeginn, danach alle 6-12
Monate und immer, wenn klinisch
indiziert
•  (Keine Empfehlungen zu Lympho- oder
Leukozyten)
Fachinformation Tecfidera®, Stand 07/2014 Dimethylfumarat: praktisches Vorgehen
Monat
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
15
Großes
Blutbild
Alle 6 bis 8 Wochen => Leukopenie (<3000/µl) Lymphopenie (<500/µl) für 1 Jahr, danach 3-6 monatliche Kontrollen
Leberwerte
Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate
Nierenwerte
Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate
18
Schubtherapie
CIS1
RRMS1
1. Wahl:
- Alemtuzumab
- Fingolimod
- Natalizumab
(Hoch-)aktive
Verlaufsform
Milde/moderate
Verlaufsform2
Verlaufsmodifizierende
Therapie
Indikation
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- Dimethylfumarat
- Glatirameracetat
- Interferon β-1a im
- Interferon β-1a sc
- Interferon β-1b sc
- PEG-IFN β-1a sc
- Teriflunomid
2. Wahl:
- Mitoxantron
(- Cyclophosphamid)5
SPMS1
3. Wahl:
- Experimentelle
Verfahren
mit
aufgesetzten
Schüben
ohne
aufgesetzte
Schübe
- Interferon β-1a sc - Mitoxantron
- Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5
- Mitoxantron
- (Cyclophosphamid)5
(- Azathioprin)3
(- IVlg)4
2. Wahl
- Plasmaseparation
1. Wahl
- Methylprednisolonpuls
Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer
Indikationsgruppe
2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt.
3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht
4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen
5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen,
idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren
1
Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014.
Natalizumab: Wirkmechanismus
•  monoklonaler Antikörper gegen VLA-4
BBB
BM
A
P
E
tj
E
N
E
E
A
•  hemmt die Wanderung von Immunzellen über die Bluthirnschranke
•  Infektabwehr systemisch nicht gestört
•  selektives Risiko für das Auftreten
einer PML
Hauptsicherheitsproblem: PML Risiko
3 bekannte Risikofaktoren
Anti-JCV
Antikörper Status
1 in 1429
1 in 189
Negativ
Positiv
Vorherige
Immunsuppression
1 in 164
Nein
Behandlungsdauer
1–24 Monate
25–48 Monate
49–72 Monate
Keine IS
Ja
IS
0.7/1000
1.8/1000
95% CI: 0.5–1.0
95% CI: 1.1–2.7
5.3/1000
11.2/1000
95% CI: 4.4–6.2
95% CI: 8.6–14.3
6.1/1000
95% CI: 4.8–7.8
1 in 556
1 in 89
Insufficient data
CI=Konfidenzintervall
Basierend auf 343 bestätigten PML Fällen bis März 2013 Natalizumab Monthly Safety Update. https://medinfo.biogenidec.com/medinfo. Daten von May 20, 2014.
0.1/1000
95% CI: 0.01–0.35
1 in 10,000
Neuer Faktor: JCV Antikörper Index
Möglicherweise korreliert ein höherer JCV Ak Index mit einem höheren PML Risiko
(gilt nur für Patienten OHNE vorangegangene Immunsuppression)
Median (95% CI)
Alle Patienten
Non-PML (n=2522)
Pre-PML (n=71)
P<0.0001
Vorausgegangene IS
Non-PML (n=176)
P=0.8708
Pre-PML (n=19)
P<0.0001
Keine IS Non-PML (n=2242)
Pre-PML (n=51)
0.0
0.5
Plavina T et al. Ann Neurol. 2014;76:802-812.
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Niedrigster gemessener Anti-JCV Antibody Index
3.5
CD62L als neuer vielversprechender Biomarker
zur Abschätzung des PML Risikos
Schwab et al., Neurology 2013
CD62L als neuer vielversprechender Biomarker
zur Abschätzung des PML Risikos
Valida7on$
Validierung:
5&laboratories&with&preQPML&cases&
show&that&means&of&preQPML&pa>ents&
5 verschiedene
Labore
are&always&lower&than&controls.&
&
konnten
den Befund
Biomaterial&quality&determines&means,&
bestätigen
thresholds,&sensi>vity,&and&specificity.&
&
Samples&prospec>vely&gathered&
(Muenster)&show&a&specificity&of&95%.&
Münsteraner Risikostratifizierung
Figure 4
Patient cohort
RRMS
natalizumab-treated
JCV
seronegative
JCV
seropositive
Previous
immune-suppression
No previous
immune-suppression
JCV index
<0.9
CD62L
normal
CD62L
low
CD62L
normal
CD62L
low
CD62L
normal
CD62L
low
JCV index
>0.9
CD62L CD62L
normal
low
Patients with high PML risk
Schwab, Schneider-Hohendorf, Wiendl
Fingolimod: Wirkmechanismus
è  Fingolimod hemmt den S1P Signalweg
è  Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten
è  Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt
Lymphknoten
aus: Mehling et al. Neurology 2011
Fingolimod: Wirkmechanismus
è  Fingolimod hemmt den S1P Signalweg
è  Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten
è  Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt
Lymphknoten
•  S1P Rezeptoren werden
auch kardial exprimiert
•  bei Erstgabe können Reizleitungsstörungen auftreten
•  Ärztl. Überwachte Erstgabe
aus: Mehling et al. Neurology 2011
Fingolimod: Wirkmechanismus
•  erwünschte, dem Wirkmechanismus
entsprechende Lymphopenie
•  unterer Grenzwert 200/µl
•  Pause bei bestätigtem
Unterschreiten
aus: Kowarik et al. Neurology 2011
Fingolimod: Sicherheitsprofil
•  Leicht erhöhte generelle Infektionsgefahr
•  Spezifisch erhöhte Gefahr für VZV Infektionen
(Windpocken, Gürtelrose)
•  VZV Status muss vor Therapie geklärt sein, ggf. impfen!
•  bisher 1 PML Fall ohne „Risiko-Vortherapie“
! deutlich geringeres PML Risiko als Tysabri
•  selten: Makulaödem (Diabetiker, z.N. Uveitis)
! augenärztliche Kontrolle nach 3 Monaten Therapie
Fingolimod: Laborkontrollen
Monat
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Großes
Blutbild
Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)?
Leberwerte
Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate
Auge
Bei klinischem Verdacht
Dermatologische Kontrolle
Bei klinischem Verdacht
10
11
12
15
18
Alemtuzumab: Wirkmechanismus
• humanisierter Antikörper gegen CD52
• löst eine langfristige T-Zell-Depletion
aus
Alemtuzumab: Wirkmechanismus
• humanisierter Antikörper gegen CD52
• löst eine langfristige T-Zell-Depletion
aus
depletiert selektiv reife Lymphozyten
und entfernt autoreaktive Zellen von
der Zirkulation.
Langfristige Depletion von CD4+ und
CD8+-Zellen kann die Entzündung, die
mit MS-Läsionen verbunden ist,
unterbinden
Neustart des Immunsystems
(Proliferation homeostatischer T-Zellen)
Wiendl et al. 2013; Nat. Rev. Neurol. 9:125-128
Wiederholbarkeit der Depletion und
Rekonstitution
Ergebnisse für CD19 (in 109/l)
CD19+ B-Zellen
0,30
1. Infusionsperiode
5 Tage/12mg i.v.
0,20
0,10
0,00
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
CD4+ T-Zellen
Ergebnisse für CD4 (in 109/l)
2. Infusionsperiode
3 Tage/12mg i.v.
30
33
36
30
33
36
0,84
0,56
0,28
0,00
Alemtuzumab 12 mg/Tag, nur 2 Zyklen
Alemtuzumab 12 mg/Tag, nur 2 Zyklen
Alemtuzumab 24 mg/Tag, nur 2 Zyklen
Alemtuzumab 24 mg/Tag, nur 2 Zyklen
Alemtuzumab: Sicherheitsprofil
Erkennbare und therapierbare Nebenwirkungen 1. PML-Fall
Alemtuzumab: Sicherheitsprofil
LEMTRADA® ist angezeigt zur Behandlung von
erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender
Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung,
definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.
Die Anwendung wird von LEMTRADA® wird nicht
empfohlen bei Patienten, die keine aktive Erkrankung
aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil
sind.
Alemtuzumab – Monitoring
KKNMS
Handbuch
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!