Risiken der modernen MS Therapie – wie müssen wir die Behandlung überwachen? PD Dr. Luisa Klotz Therapiealgorithmus Multiple Sklerose Schubtherapie CIS1 RRMS1 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform2 Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid)5 SPMS1 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe - Interferon β-1a sc - Mitoxantron - Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5 - Mitoxantron - (Cyclophosphamid)5 (- Azathioprin)3 (- IVlg)4 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 1 Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014. Therapieoptionen bei Erstmanifestation: moderater Verlauf Schubtherapie CIS1 RRMS1 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform2 Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid)5 SPMS1 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe - Interferon β-1a sc - Mitoxantron - Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5 - Mitoxantron - (Cyclophosphamid)5 (- Azathioprin)3 (- IVlg)4 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 1 Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014. Teriflunomid: Allgemeines • aktiver Metabolit von Leflunomid (Arava®, Therapie der rheumatoiden Arthritis) • Hemmung der de-novo Pyrimidin Synthese: selektive Hemmung der Lymphozytenproliferation nach Aktivierung • erhaltene homöostatische Proliferation der Immunzellen Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Teriflunomid 14mg (n=786) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen (gastrointestinale Tbc, CMV Hepatitis) 2 (0.2) 2 (0.2) relevante periphere Neuropathie 0 1 (0.1) Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0) Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Teriflunomid 14mg (n=786) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen 2 (0.2) 2 (0.2) relevante periphere Neuropathie 0 1 (0.1) Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0) Teriflunomid: Sicherheitsdaten unerwünschte Ereignisse Placebo (n=806) Teriflunomid 14mg (n=786) Diarrhö, n (%) 63 (7.8) 113 (14.4) Übelkeit, n (%) 63 (7.8) 97 (12.3) Haarausdünnung, n (%) 35 (4.3) 111 (14.1) ALT Anstieg, n (%) 62 (7.7) 110 (14.0) schwerwiegende Infektionen 20 (2.5) 20 (2.5) schwere opportunistische Infektionen 2 (0.2) 2 (0.2) periphere Neuropathie (%, TEMSO) 0 1.9 Neutropenie (<1000) 0 8 (1.0) Teriflunomid: Sicherheitsdaten Leberwerterhöhungen im Rahmen der Studien Teriflunomid: Sicherheitsdaten Teriflunomid: praktisches Vorgehen Monat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Großes Blutbild Alle 8 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)? Leberwerte Alle 2 Wochen im ersten halben Jahr, danach alle 2 Monate Pankreas Bei klinischem Verdacht Blutdruck Halbjährliche Blutdruckkontrollen 12 15 18 Teriflunomid: forcierte Elimination Problem: • vollständige Elimination dauert im Mittel 8 Monate Indikationen: • Schwangerschaft • Immunkompromittierung • schwere Nebenwirkungen • Umstellung auf andere MS Therapeutika (außer IFN, Glatirameracetat) Praktisches Vorgehen: • Colestyramin 8g 3x täglich über 11 Tage • Aktivkohle 50g 2x täglich über 11 Tage Dimethylfumarat (BG-12) Fumarsäure ist eine natürlich vorkommende Substanz Nimmt eine essenzielle Rolle im oxidativen Energiestoffwechsel der Zellen ein BG-12 ist ein Fumarat der zweiten Generation Fumarsäure 120 mg DMF pro Kapsel Formuliert als Magensaft-resistente Mikrotabletten in einer Kapsel DMF wird sofort metabolisiert DMF wird nach Resorption rasch und vollständig in MMF umgewandelt MMF = Wirkstoff in vivo Dimethylfumarat (DMF) MMF ist das relevante Molekül in vivo Zellen sind praktisch nur gegenüber MMF exponiert Monomethylfumarat (MMF) BG-12 Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten Häufigkeit von Flush Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen Phillips JT et al. Safety and Tolerability of BG-12 (Dimethyl Fumarate) in Patients with Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of Phase 2 and 3 Placebo-Controlled Studies. S30.003. Meltzer L et al. Gastrointestinal Tolerability Events in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis Patients Treated with BG-12 (Dimethyl Fumarate) in DEFINE and CONFIRM. P01.164 Dimethylfumarat: Sicherheitsdaten è regelhafte Lymphopenie, Ausmaß variabel è Ursache der Lymphopenie unklar, toxisch? Spencer CM et al. Reduction of CD8+ T lymphocytes in multiple sclerosis patients treated with dimethylfumarate. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2(3):e76. Dimethylfumarat: PML Fall • Studienpatient aus DEFINE (Placebo-Arm), nahm anschließend auch an ENDORSE teil (dosisverblindet) • Behandlungsdauer insgesamt ca. 4,5 Jahre (54 Monate) mit Tecfidera • Keine Vortherapie mit Natalizumab, Fingolimod oder Immunsuppressiva, kein HIV, keine malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte. • schwerwiegende und lang anhaltende Lymphopenie (fluktuierend zwischen 290 und 580 Zellen/µl), die mehr als 3,5 Jahre bestand, aber als klinisch nicht bedeutsam eingestuft wurde, da die Leukozytenwerte gesamt nicht wesentlich erniedrigt waren. • Juli 2014: neue neurologische Symptome (Gangstörung), die zuerst als MSSchub eingeordnet wurden. • Im weiteren Verlauf durch Labortests + Bildgebung PML bestätigt • Der Patient verstarb im Oktober 2014 an einer Aspirationspneumonie KKNMS Empfehlung • Differentialblutbild vor Beginn der Therapie • Im Verlauf: großes Blutbild alle 6-8 Wochen, um Leukopenien < 3000 Zellen/ µl und Lymphopenien < 500 Zellen/µl auszuschließen • Bei Leukopenien < 3000 Zellen/µl oder Lymphozytopenien < 500 Zellen/µl à Aussetzen angezeigt • Anschließend Kontrolluntersuchungen bis zur Normalisierung des Blutbilds (Bei unauffälligen Werten nach 1 Jahr dauerhafter Therapie 3-6 monatliche Kontrolle ausreichend.) KKNMS-Handbuch zu Dimethylfumarat, Stand März 2014 Fachinformation Tecfidera® • Blutbild vor Beginn der Therapie (maximal 6 Monate alt) • Im Verlauf: Blutbild 6 Monate nach Behandlungsbeginn, danach alle 6-12 Monate und immer, wenn klinisch indiziert • (Keine Empfehlungen zu Lympho- oder Leukozyten) Fachinformation Tecfidera®, Stand 07/2014 Dimethylfumarat: praktisches Vorgehen Monat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 15 Großes Blutbild Alle 6 bis 8 Wochen => Leukopenie (<3000/µl) Lymphopenie (<500/µl) für 1 Jahr, danach 3-6 monatliche Kontrollen Leberwerte Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate Nierenwerte Nach 3 und 6 Monaten, anschließend alle 6 Monate 18 Schubtherapie CIS1 RRMS1 1. Wahl: - Alemtuzumab - Fingolimod - Natalizumab (Hoch-)aktive Verlaufsform Milde/moderate Verlaufsform2 Verlaufsmodifizierende Therapie Indikation - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - Dimethylfumarat - Glatirameracetat - Interferon β-1a im - Interferon β-1a sc - Interferon β-1b sc - PEG-IFN β-1a sc - Teriflunomid 2. Wahl: - Mitoxantron (- Cyclophosphamid)5 SPMS1 3. Wahl: - Experimentelle Verfahren mit aufgesetzten Schüben ohne aufgesetzte Schübe - Interferon β-1a sc - Mitoxantron - Interferon β-1b sc (- Cyclophosphamid)5 - Mitoxantron - (Cyclophosphamid)5 (- Azathioprin)3 (- IVlg)4 2. Wahl - Plasmaseparation 1. Wahl - Methylprednisolonpuls Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; die hier gewählte Darstellung impliziert KEINE Überlegenheit einer Substanz gegenüber einer anderen innerhalb einer Indikationsgruppe 2 Bei Versagen einer verlaufsmodifizierenden Therapie bei milder/moderater Verlaufsform einer MS werden diese Patienten wie eine aktive MS behandelt. 3 zugelassen, wenn Interferon-β nicht möglich oder unter Azathioprin-Therapie stabiler Verlauf erreicht 4 Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere vor dem Hintergrund fehlender Behandlungsalternativen 5 zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten, somit lediglich nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie vorzusehen, idealerweise nur an ausgewiesenen MS-Zentren 1 Adaptiert nach http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-II_20140423.pdf; update August 2014. Natalizumab: Wirkmechanismus • monoklonaler Antikörper gegen VLA-4 BBB BM A P E tj E N E E A • hemmt die Wanderung von Immunzellen über die Bluthirnschranke • Infektabwehr systemisch nicht gestört • selektives Risiko für das Auftreten einer PML Hauptsicherheitsproblem: PML Risiko 3 bekannte Risikofaktoren Anti-JCV Antikörper Status 1 in 1429 1 in 189 Negativ Positiv Vorherige Immunsuppression 1 in 164 Nein Behandlungsdauer 1–24 Monate 25–48 Monate 49–72 Monate Keine IS Ja IS 0.7/1000 1.8/1000 95% CI: 0.5–1.0 95% CI: 1.1–2.7 5.3/1000 11.2/1000 95% CI: 4.4–6.2 95% CI: 8.6–14.3 6.1/1000 95% CI: 4.8–7.8 1 in 556 1 in 89 Insufficient data CI=Konfidenzintervall Basierend auf 343 bestätigten PML Fällen bis März 2013 Natalizumab Monthly Safety Update. https://medinfo.biogenidec.com/medinfo. Daten von May 20, 2014. 0.1/1000 95% CI: 0.01–0.35 1 in 10,000 Neuer Faktor: JCV Antikörper Index Möglicherweise korreliert ein höherer JCV Ak Index mit einem höheren PML Risiko (gilt nur für Patienten OHNE vorangegangene Immunsuppression) Median (95% CI) Alle Patienten Non-PML (n=2522) Pre-PML (n=71) P<0.0001 Vorausgegangene IS Non-PML (n=176) P=0.8708 Pre-PML (n=19) P<0.0001 Keine IS Non-PML (n=2242) Pre-PML (n=51) 0.0 0.5 Plavina T et al. Ann Neurol. 2014;76:802-812. 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Niedrigster gemessener Anti-JCV Antibody Index 3.5 CD62L als neuer vielversprechender Biomarker zur Abschätzung des PML Risikos Schwab et al., Neurology 2013 CD62L als neuer vielversprechender Biomarker zur Abschätzung des PML Risikos Valida7on$ Validierung: 5&laboratories&with&preQPML&cases& show&that&means&of&preQPML&pa>ents& 5 verschiedene Labore are&always&lower&than&controls.& & konnten den Befund Biomaterial&quality&determines&means,& bestätigen thresholds,&sensi>vity,&and&specificity.& & Samples&prospec>vely&gathered& (Muenster)&show&a&specificity&of&95%.& Münsteraner Risikostratifizierung Figure 4 Patient cohort RRMS natalizumab-treated JCV seronegative JCV seropositive Previous immune-suppression No previous immune-suppression JCV index <0.9 CD62L normal CD62L low CD62L normal CD62L low CD62L normal CD62L low JCV index >0.9 CD62L CD62L normal low Patients with high PML risk Schwab, Schneider-Hohendorf, Wiendl Fingolimod: Wirkmechanismus è Fingolimod hemmt den S1P Signalweg è Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten è Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt Lymphknoten aus: Mehling et al. Neurology 2011 Fingolimod: Wirkmechanismus è Fingolimod hemmt den S1P Signalweg è Immunzellen werden in Lymphknoten festgehalten è Funktion der Zellen im Lymphknoten nicht beeinträchtigt Lymphknoten • S1P Rezeptoren werden auch kardial exprimiert • bei Erstgabe können Reizleitungsstörungen auftreten • Ärztl. Überwachte Erstgabe aus: Mehling et al. Neurology 2011 Fingolimod: Wirkmechanismus • erwünschte, dem Wirkmechanismus entsprechende Lymphopenie • unterer Grenzwert 200/µl • Pause bei bestätigtem Unterschreiten aus: Kowarik et al. Neurology 2011 Fingolimod: Sicherheitsprofil • Leicht erhöhte generelle Infektionsgefahr • Spezifisch erhöhte Gefahr für VZV Infektionen (Windpocken, Gürtelrose) • VZV Status muss vor Therapie geklärt sein, ggf. impfen! • bisher 1 PML Fall ohne „Risiko-Vortherapie“ ! deutlich geringeres PML Risiko als Tysabri • selten: Makulaödem (Diabetiker, z.N. Uveitis) ! augenärztliche Kontrolle nach 3 Monaten Therapie Fingolimod: Laborkontrollen Monat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Großes Blutbild Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate => Lymphopenie (<200/µl)? Leberwerte Nach 2+4 Wochen, danach alle 3 Monate Auge Bei klinischem Verdacht Dermatologische Kontrolle Bei klinischem Verdacht 10 11 12 15 18 Alemtuzumab: Wirkmechanismus • humanisierter Antikörper gegen CD52 • löst eine langfristige T-Zell-Depletion aus Alemtuzumab: Wirkmechanismus • humanisierter Antikörper gegen CD52 • löst eine langfristige T-Zell-Depletion aus depletiert selektiv reife Lymphozyten und entfernt autoreaktive Zellen von der Zirkulation. Langfristige Depletion von CD4+ und CD8+-Zellen kann die Entzündung, die mit MS-Läsionen verbunden ist, unterbinden Neustart des Immunsystems (Proliferation homeostatischer T-Zellen) Wiendl et al. 2013; Nat. Rev. Neurol. 9:125-128 Wiederholbarkeit der Depletion und Rekonstitution Ergebnisse für CD19 (in 109/l) CD19+ B-Zellen 0,30 1. Infusionsperiode 5 Tage/12mg i.v. 0,20 0,10 0,00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 CD4+ T-Zellen Ergebnisse für CD4 (in 109/l) 2. Infusionsperiode 3 Tage/12mg i.v. 30 33 36 30 33 36 0,84 0,56 0,28 0,00 Alemtuzumab 12 mg/Tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 12 mg/Tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 24 mg/Tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab 24 mg/Tag, nur 2 Zyklen Alemtuzumab: Sicherheitsprofil Erkennbare und therapierbare Nebenwirkungen 1. PML-Fall Alemtuzumab: Sicherheitsprofil LEMTRADA® ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Die Anwendung wird von LEMTRADA® wird nicht empfohlen bei Patienten, die keine aktive Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind. Alemtuzumab – Monitoring KKNMS Handbuch Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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