Fingolimod

Informationsbroschüre für Angehörige der
Heilberufe zur sicheren Anwendung, Verordnung
und Abgabe von Gilenya® (Fingolimod)
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse
über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8
der Fachinformation.
Inhalt
Ersteinstellung auf Fingolimod ................................................................................ 4
Sehr geehrte Frau Doktor, sehr geehrter Herr Doktor,
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen auf die Lymphozyten ............. 5
diese Informationsbroschüre und Checkliste zur Anwendung von Fingolimod wurde als Teil der
Zulassungsauflagen erstellt und mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
abgestimmt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen
hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels
beauflagt, um das Risiko des Auftretens von Bradyarrhythmien, Infektionen (u. a. Varizella
Zoster Virusinfektionen), Reproduktionstoxizität (d. h. Beeinträchtigung Fortpflanzungsfähigkeit und Teratogenität), Makulaödemen sowie Transaminasenerhöhungen zu reduzieren und
das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Fingolimod zu erhöhen.
Diese Informationsbroschüre und die Checkliste für Angehörige der Heilberufe sowie eine
Erinnerungskarte/ein Merkblatt für Patienten und die Informationen über das FingolimodSchwangerschaftsregister sind damit verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen,
dass Angehörige der Heilberufe, die Fingolimod verschreiben und zur Anwendung bringen,
sowie Patienten die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen.
Die Broschüre enthält u. a. weitergehende Informationen zu einem zu führenden Schwangerschaftsregister.
Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod ............................................. 6
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen ...................... 7
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod ........................................... 9
Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod............................................ 12
Die Therapiebegleitung auf einen Blick.................................................................. 14
Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Fingolimod ............................ 16
?
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität.......................................... 17
Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ............................... 22
Serviceangebote ................................................................................................... 25
2
3
Ersteinstellung auf Fingolimod
Ersteinstellung auf Fingolimod
Bei der Ersteinstellung auf Fingolimod ist zu Therapiebeginn eine besondere Überwachung
nötig (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Diese sollte erneut durchgeführt werden, wenn
die Therapie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder mehr als einen Tag,
während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat
mehr als zwei Wochen unterbrochen wurde. Wenn die Therapie kürzer als oben angegeben
unterbrochen wurde, kann die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt
werden.
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen auf die Lymphozyten
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen
auf die Lymphozyten
Aufgrund des Wirkmechanismus von Fingolimod sind nachfolgende Auswirkungen auf die
Lymphozyten zu erwarten:
Lymphozyten
Durch Fingolimod werden bestimmte zirkulierende T- und B-Lymphozyten in den Lymphknoten
zurückgehalten. Die tägliche Applikation führt damit im peripheren Blut und Lymphe zu einem
kontinuierlichen Abfall der Lymphozytenzahl über einen Zeitraum von ca. 2 Wochen (auf ca. 20
bis 30 % des Ausgangswertes). Die im Blut erniedrigte Lymphozytenzahl bleibt bei einer kontinuierlichen Einnahme erhalten.
Die T-Lymphozyten vom Effektor-Memory-Phänotyp, also diejenige Lymphozytenfraktion, die
für die Immunüberwachung im Gewebe von Bedeutung ist, wird normalerweise nicht durch
Fingolimod beeinflusst.
Unmittelbar nach dem Absetzen der Therapie setzt ein Anstieg der peripheren Lymphozytenzahl ein. Normwerte werden typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht.
Neutrophile Granulozyten
Die Langzeitdosierung von Fingolimod hat ein leichtes Absinken der Neutrophilenzahl auf etwa
80 % des Basalwertes zur Folge. Monozyten werden durch Fingolimod nicht beeinflusst.
4
5
Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod
Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod
Fingolimod ist zugelassen zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie von hochaktiver
schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen
erwachsener Patienten:
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere
Patientengruppen
Gegenanzeigen einer Therapie mit Fingolimod sind:
• Bestehendes Immundefizienzsyndrom.
•P
atienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen
und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie
(Ausnahmen und Information zu Auswaschphasen siehe Fachinformation Abschnitt
4.4 und 5.1).
•P
atienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich
immungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive
Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).
oder
• Bestehende aktive maligne Erkrankungen, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut.
•P
atienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender
Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression
in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT
des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu
einer kürzlich durchgeführten MRT.
• Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).
• Die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Fingolimod ist mit Vorsicht anzuwenden bei:
• Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen.
• Patienten ab 65 Jahren.
• Patienten mit Diabetes mellitus.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren
ist bisher noch nicht erwiesen.
Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis
schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.
Fingolimod sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III
einnehmen, nicht angewendet werden.
6
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).
7
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod
Fingolimod wird nicht empfohlen bei Patienten mit folgenden kardiovaskulären Erkrankungen
und / oder bei gleichzeitiger Einnahme von Substanzen, die die Herzfrequenz erniedrigen (s.u.).
Konsultation eines Kardiologen hinsichtlich geeigneter Überwachung bei Behandlungsbeginn
• Bradyarrhythmie
(AV-Block 2. Grades Typ Mobitz 2 oder höhergradige AV-Blockierungen, Sick-Sinus-Syndrom,
sinuatriale Blockierungen, anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie)
• Signifikante Verlängerung des QT-Intervalls
• Schwere unbehandelte Schlafapnoe
•S
ignifikante kardiovaskuläre Erkrankung
(ischämische Herzerkrankung einschließlich Angina pectoris, anamnestisch bekannter
Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Herzstillstand)
Verlängerte Überwachung,
mindestens über Nacht,
empfohlen.
• Unkontrollierte Hypertonie
• Zerebrovaskuläre Erkrankung
• Wiederkehrende Synkopen
Konsultation eines Kardiologen hinsichtlich Wechsel auf ein Arzneimittel, welches keine Abnahme
der Herzfrequenz herbeiführt, bei Einnahme von:
•B
eta-Blocker (z. B. Atenolol, Propanolol, Carvedilol)
•K
alziumkanal-Blocker (z. B. Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin)
•A
ndere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz verlangsamen können
(z. B. Digoxin, Cholinesterasehemmer oder Pilocarpin)
Wenn ein Wechsel auf ein
anderes Arzneimittel nicht
möglich ist, wird eine verlängerte Überwachung,
mindestens über Nacht,
empfohlen.
Die Behandlung mit Fingolimod sollte bei diesen Patienten nur dann in Betracht gezogen werden,
wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Vor Behandlungsbeginn sollte
die Konsultation eines Kardiologen erfolgen.
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.4 und 4.8).
8
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod
Infektionen
Patienten ohne ärztlich bestätigte anamnestisch bekannte Windpockenerkrankung
bzw. ohne Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten vor Beginn einer
Therapie mit Fingolimod auf VZV-Antikörper getestet werden. Bei negativem Antikörpertest sollte vor Therapiebeginn eine VZV-Impfung erfolgen. Entsprechend sollte die
Behandlung mit Fingolimod erst einen Monat später begonnen werden, damit die
Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.
Der Wirkmechanismus von Fingolimod kann das Risiko für Infektionen erhöhen, da die Zahl der
Lymphozyten im peripheren Blut reduziert wird. Der Therapiebeginn sollte bei schweren aktiven
Infektionen verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Vor und während der Behandlung
ist es notwendig, die peripheren Lymphozytenzahlen mittels eines großen Blutbildes (Diff.-BB)
zu überwachen. Bestätigte Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l sollten zur Unterbrechung der
Therapie führen. Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z.B. Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit,
Halluzinationen und / oder Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollte umgehend Fingolimod abgesetzt werden. Darüber hinaus sollten unmittelbar diagnostische Maßnahmen sowie eine
entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Während und bis 2 Monate nach Ende der Therapie
sollten Patienten angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden.
Falls eine schwere Infektion auftritt, sollte Fingolimod unterbrochen werden und vor Wiederaufnahme
der Behandlung eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Die gleichzeitige
Anwendung einer antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapie
sollte nicht erfolgen, da das Risiko eines additiven Effektes auf das Immunsystem besteht. Aus
gleichem Grund sollte eine Kombination mit Kortikosteroiden über einen längeren Zeitraum sorgfältig abgewogen werden.
9
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod
Während der Behandlung und bis zu 2 Monate nach Behandlungsende können Impfungen möglicherweise weniger effektiv sein. Attenuierte Lebendimpfstoffe können das Risiko einer Infektion
erhöhen und sollten daher vermieden werden.
Bei 0,5 % der mit Fingolimod behandelten Patienten wurden Makulaödeme mit
oder ohne visuelle Symptomatik beobachtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4
Behandlungsmonaten auftraten. Deshalb wird 3 bis 4 Monate nach Therapiebeginn eine umfassende ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Die Patienten
sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt jede Visusverschlechterung mitzuteilen.
Falls Patienten im Laufe der Behandlung über Sehstörungen berichten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden.
Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes
Risiko von Makulaödemen. Bei diesen Patienten muss vor Therapiebeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt und im weiteren Verlauf der Therapie wiederholt werden (siehe
Kapitel Therapiebegleitung). Bei Auftreten eines Makulaödems wird empfohlen, Fingolimod abzusetzen. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod
nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der
Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Obergrenze des Normalwerts (ULN) und 1,8 % der Patienten einen Anstieg auf mehr als das
5-fache des ULN. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten
12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund
2 Monaten nach Absetzen von Fingolimod.
Bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod nicht angewendet werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten)
Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel sollten,
auch in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie
und regelmäßig danach überprüft werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Bei bestehender leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Therapie mit besonderer Vorsicht erfolgen und die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Treten Symptome
auf, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, z. B. unklare Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte kontrolliert werden.
Falls die Werte der Lebertransaminasen das 5-fache des ULN übersteigen, sollte eine häufigere
Überwachung, einschließlich Messungen von Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase
(AP), durchgeführt werden. Bei wiederholter Bestätigung des Lebertransaminasen-Spiegels
über dem 5-fachen des ULN sollte die Fingolimod-Behandlung unterbrochen und erst bei
Normalisierung der Lebertransaminasen-Werte wieder aufgenommen werden.
Leberfunktionsstörung
Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.4 und 4.5).
Makulaödem
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Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch
Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST), wurden bei
Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya® behandelt wurden, berichtet.
In klinischen Studien zeigten 8 % der Patienten unter Fingolimod einen asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransaminase (ALT) auf mehr als das 3-fache der
Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre
Lymphorgane reduziert, kann unter einer Therapie mit Fingolimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozytenfraktionen
herangezogen werden. Für die Bestimmung der zirkulierenden mononukleären
Zellen sind u. U. größere Blutmengen erforderlich.
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Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod
Bradyarrhythmie
Der Therapiebeginn mit Fingolimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der
Herzfrequenz und könnte mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung
assoziiert sein. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale
Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Fingolimod 0,5 mg um 12 –13 Schläge
pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde bei Patienten unter
Fingolimod 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regel vorübergehend
und asymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter
Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Behandlung wieder abgeklungen waren. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger als 0,2 %
der Patienten auf, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden und war typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn zurück.
Nach Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von
Fingolimod beobachtet. Die Patienten erholten sich spontan (siehe Fachinformation Abschnitt 4.8).
Wenn die Behandlung mit Fingolimod innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder
mehr als einen Tag, während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als zwei Wochen unterbrochen wird, können bei einer Wiederaufnahme der
Behandlung erneut dieselben Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung auftreten;
deshalb sollten dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei dem initialen Therapiebeginn getroffen
werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Überwachung für mindestens 6 Stunden
• EKG und Blutdruckmessung vor Erstgabe.
• Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck während der ersten 6 Stunden nach Verabreichung der ersten Fingolimod-Dosis
auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie. Falls der Patient symptomatisch wird, sollte die Überwachung bis zur Rückbildung
verlängert werden.
• Kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung während der ersten 6 Stunden empfohlen.
• EKG nach 6 Stunden.
War eine medikamentöse Intervention zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase notwendig?
ja
nein
Ist ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt
während der Überwachungsphase aufgetreten?
Verlängerte Überwachung über Nacht in einer medizinischen Einrichtung. Die Maßnahmen zur Überwachung
der Erstgabe sollten bei der Zweitgabe von Fingolimod
erneut durchgeführt werden.
ja
nein
Trifft eines der folgenden Kriterien am Ende der Überwachungsphase zu?
• Herzfrequenz < 45 Schläge pro Minute
• QTc Intervall ≥ 500ms
• EKG zeigt neu aufgetretenen AV-Block
2. Grades oder höhergradigen AV-Block
Verlängerte Überwachung bis zur Rückbildung,
mindestens über Nacht.
ja
nein
Ist die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Dosis
am niedrigsten?
ja
Verlängerte Überwachung, mindestens 2 weitere Stunden,
bis die Herzfrequenz wieder steigt.
nein
6-Stunden-Überwachung ist abgeschlossen.
Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod
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Alle Patienten müssen zu Therapiebeginn mit Fingolimod für mindestens 6 Stunden überwacht werden.
Bei Patienten mit kardiovaskulären Risiken sollte vor der Behandlung mit Fingolimod die Konsultation
eines Kardiologen erfolgen, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Bei dieser Gruppe wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen.
Die gleichen Maßnahmen sollten bei Wiederaufnahme der Therapie erneut durchgeführt werden, wenn die Behandlung innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder mehr als
einen Tag, während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als zwei Wochen unterbrochen wird.
13
Die Therapiebegleitung auf einen Blick
Die Therapiebegleitung auf einen Blick
Phase
Phase
1:3:
Voruntersuchungen
regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach
Während der Behandlung mit
Fingolimod erfolgen begleitende
Untersuchungen. Diese Therapiekontrolle dient dazu, potenziell
auftretende Nebenwirkungen zu
erkennen und einen optimalen
Therapieverlauf sicherzustellen.
Damit der Therapieverlauf genau
beobachtet werden kann, sind
verschiedene Untersuchungen
vor Therapiebeginn (Phase 1),
bei Erstgabe (Phase 2) und während der gesamten Behandlungsdauer mit Fingolimod (Phase 3)
erforderlich.
Um sicherzustellen, dass Ihre
Patienten jederzeit über die Therapie mit Fingolimod informiert
sind, ist es erforderlich, ihnen
die Erinnerungskarte für Patienten zu übergeben. Diese stellt
Ihnen Novartis zur Verfügung.
14
Neurologische
Untersuchung1
Phase 2: Erste Gabe von Fingolimod
Phase 3: Regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach
1. Therapietag
1. Monat
Neurologische
Untersuchung
Blutuntersuchung2
?
Schwangerschaftstest3
6 h Überwachung /
EKG4
Risikopatienten
Kardiale
Untersuchung7
3.–4. Monat
6. / 9. / 12. Monat
Regelmäßige
Kontrolluntersuchungen
Neurologische
Untersuchung
Neurologische
Untersuchung
Neurologische
Untersuchung
Neurologische
Untersuchung
Blutuntersuchung5
Blutuntersuchung9
Blutuntersuchung5
Blutuntersuchung 9
Augenuntersuchung6
Risikopatienten
Augenuntersuchung8
Augenuntersuchung8
Neurologische Untersuchung und allgemeine Anamnese; Befunde Risikopatienten:
Immunsuppressiva, Impfstatus. 2Labor: großes Blutbild, Immunstatus, insb. Lym4
EKG und Blutdruckmessung vor und 6 Stunden nach der ersten Dosis, (Echtzeit-)
3–4 Monaten, beim Augenarzt. 7Kardiale Untersuchung bei Patienten mit einem
1
kardiale Erkrankungen, Diabetes mellitus, Uveitis; Medikation: Klasse Ia + III Antiarrhythmika, Kalziumkanal-Blocker, Beta-Blocker,
phozytenstatus, Varizella zoster virus Antikörper, Leberenzyme. 3Ausschluss einer Schwangerschaft, Kontrazeption sicherstellen.
EKG-Überwachung und stündliche Messungen von Puls und Blutdruck während der ersten 6 Stunden. 5Labor: Leberenzyme. 6nach
kardialen Risiko. 8Augenuntersuchung bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis. 9. Labor: großes Blutbild und Leberenzyme.
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Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Fingolimod
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
?
Beendigung der Behandlung
Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Fingolimod zu beenden, ist, basierend auf der
Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Nach Abbruch der Behandlung kehrt die Lymphozytenzahl innerhalb
von 1 bis 2 Monaten wieder in den Normbereich zurück (Fachinformation Abschnitt 5.1). Die
Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen
Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie
mit Fingolimod
Einige Nebenwirkungen von Fingolimod 0,5 mg, die in der FREEDOMS-, FREEDOMS II- und
TRANSFORMS-Studie auftraten, sind nachstehend angeführt.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren demnach:
• Infektionen
• Makulaödeme
• transienter atrioventrikulärer Block bei Therapiebeginn.
Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Behandlung führte, war:
Anstieg der ALT (Alanin-Aminotransferase) (2,2 %).
16
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (> 1/10) von Fingolimod zählen:
Influenzavirus-Infektionen, Sinusitis, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö, Rückenschmerzen,
erhöhte Leberenzyme (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Gammaglutamyltransferase
(gamma-GT), Aspartattransaminase (AST)).
Als häufige Nebenwirkungen (> 1/100, < 1/10) treten auf:
Herpesvirus-Infektionen, Bronchitis, Tinea versicolor, Leukopenie, Lymphopenie, Depressionen,
Schwindel, Migräne, verschwommenes Sehen, Bradykardie, atrioventrikulärer Block, Hypertonie,
Dyspnoe, Ekzem, Alopezie, Pruritus, Asthenie, erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut.
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.8).
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Kontrazeption
Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sind Frauen im gebärfähigen Alter über die potentiell schwerwiegenden Folgen für ein ungeborenes Kind und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Kontrazeption während der Therapie aufzuklären. Da die Elimination von Fingolimod aus dem Körper
nach Ende der Behandlung etwa 2 Monate dauert, kann weiterhin ein potenzielles Risiko für
ein ungeborenes Kind bestehen. Die Verhütung sollte über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und
Organdefekte, insbesondere ein persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt. Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.
Es liegen nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren vor.
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Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Vor Therapiebeginn muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines
Schwangerschaftstests vorliegen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger
werden und die Anwendung einer zuverlässigen Kontrazeption während und bis 2 Monaten
nach Ende der Behandlung wird empfohlen. Tritt unter der Therapie mit Fingolimod eine
Schwangerschaft auf, ist Fingolimod abzusetzen.
Stillzeit
Fingolimod ging in tierexperimentellen Studien in die Muttermilch über, und zwar in Konzentrationen, die 2- bis 3-mal so hoch sind wie im mütterlichen Plasma. Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen durch Fingolimod sollten Frauen unter
Behandlung mit Fingolimod nicht stillen.
Das Schwangerschaftsregister wird von Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz betrieben.
Lediglich die im Register enthaltenen pseudonymisierten Daten werden von Novartis
Pharma AG und ihren Konzerngesellschaften genutzt um:
• arzneimittelsicherheitsrelevante Ereignisse zu sammeln und dokumentieren,
• die arzneimittelsicherheitsrelevanten Ereignisse an Gesundheitsbehörden zu melden und
• die gesammelten Fälle in anonymisierter und aggregierter Form weltweit für wissenschaftliche Abstracts, Poster, Präsentationen und Publikationen zu nutzen, um die gewonnenen
Erkenntnisse der Allgemeinheit zugänglich zu machen.
Fluss von Daten in das und aus dem Schwangerschaftsregister
Persönliche Daten
Fertilität
Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise, dass Fingolimod mit einem erhöhten
Risiko einer reduzierten Fertilität assoziiert ist. Sollten Ihre Patienten weitere Fragen zur
Verwendung von Fingolimod oder anderen MS-Medikamenten während der Schwangerschaft
haben, können Sie Ihre Patienten auch an unten angegebenen Stellen verweisen.
Patientin
Schwangerschaftsmeldung
Spontanmeldungen: Ärzte, Patientinnen, Mitarbeiter, medizinischer Infoservice etc.
Studienmeldungen: klinische Prüfungen, NIS, EXTRACARE etc.
Bei Kenntnis einer Schwangerschaft informiert Novartis Drug Safety
den behandelnden Arzt über das Schwangerschaftsregister.
Arzt
Novartis Drug Safety
Novartis Drug Safety Datenbank
Schwangerschaftsregister
Sollte dennoch eine Schwangerschaft unter Fingolimod, oder in der Zeit bis 8 Wochen
nach letzter Einnahme von Fingolimod auftreten, bitten wir Sie, umgehend Novartis per
Fax (0911-273 12 985) oder elektronisch ([email protected]) zu informieren.
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Es liegen nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren vor.
Um dennoch evidenzbasierte Daten zu den teratogenen- und Reproduktionstoxizitätsrisiken
von Fingolimod sammeln zu können, wurde in Abstimmung mit den europäischen Behörden
das Gilenya®/Fingolimod Schwangerschaftsregister aufgestellt.
Daten pseudonymisiert/anonymisiert
Zentrales Koordinierungszentrum
Frau Dr. Hellwig/Bochum
Erhält ICF – Zuteilung Pseudonym
Persönliche Daten
der Patientinnen
verbleiben bei Arzt/
Koordinierungszentrum
Globale Gilenya-Schwangerschaftsregister-Datenbank
Medizinische Informationen im Schwangerschaftsregister werden nur unter einem Pseudonym gespeichert. Ein Zugang zu persönlichen
Daten ist Novartis nicht möglich. Rückfragen
erfolgen ausschließlich unter dem Pseudonym.
Eine Patientenidentfikation ist nur dem Arzt/
Koordinationszentrum möglich. Diese Daten
werden an Novartis nicht weitergegeben.
Veröffentlichungen
Jegliche Veröffentlichungen erfolgen
konsolidiert aus den Gesamtdaten der
Registerdatenbank und somit anonymisiert – Aus einer Veröffentlichung ist
keine Einzelperson identifizierbar.
19
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
In dieser Beobachtungsstudie werden weltweit Daten zu Schwangerschaften unter Fingolimod und Kindern, die aus diesen Schwangerschaften geboren werden bis zu 1 Jahr nach der
Geburt, gesammelt. Die Teilnahme ist im Falle einer Schwangerschaft sehr wünschenswert.
Sie bleibt für die Patientin aber freiwillig.
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie
Um Ärzte und Patienten im Falle einer Schwangerschaft unter Fingolimod beraten zu können,
wurde Frau PD Dr. Hellwig, Oberärztin am St. Josef Hospital in Bochum (Dir. Prof. Dr. Ralf Gold)
als Beratungsstelle und als zentrale Ansprechpartnerin für die Beobachtungsstudie gewählt.
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum oder
Dr. med. Wolfgang Paulus
für Embryonaltoxikologie
Leiter Institut für Reprotoxikologie
Spandauer Damm 130, Haus 10B
Elisabethenstraße 17
14050 Berlin 88212 Ravensburg
Tel.: 030 / 30308-111
Tel.: 0751 / 8727-99
Fax: 030 / 30308-122
Fax: 0751 / 8727-98
www.embryotox.dewww.reprotox.de
Dr. Kerstin Hellwig
Neurologische Klinik Bochum
St. Josef Hospital Bochum
E-Mail: [email protected]
Für weitere, unabhängige Informationen zur Verträglichkeit der wichtigsten Medikamente und
zur Behandlung häufig vorkommender Krankheiten bei Müttern und werdenden Müttern in
Schwangerschaft und Stillzeit wenden Sie sich bitte an die nachfolgenden Adressen:
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.6).
Weitere Informationen zum Thema Schwangerschaft unter Fingolimod finden Sie unter:
www.gilenya-schwangerschaftsregister.de
– oder bei Novartis Pharma Infoservice:
Telefon 01802 - 23 23 00 (einmalig 6 Cent pro Anruf aus dem deutschen Festnetz, max. 42
Cent pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz; Montag bis Freitag 8:00-18:00 Uhr)
Fax
0911 273 12 160
eMail [email protected]
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Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunsuppressiver oder immunmodulierender Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko additiver Effekte auf das Immunsystem
besteht (siehe Fachinformation Abschnitt 4.3 und 4.4). Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Natalizumab
oder Mitoxantron, siehe Fachinformation Abschnitt 4.4), auf Fingolimod umgestellt werden. In
klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen
Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.
Therapieunterbrechung und bei normalisierter Lymphozytenzahl durchgeführt werden.
Impfungen mit Totimpfstoffen oder Toxoiden (z. B. gegen Tetanus, Grippe, Hepatitis A und B,
Tollwut, Typhus (s.c./i.m.), Polio (Salk), Pneumokokken, Meningokokken oder FSME) gelten
dagegen als sicher, doch sollte im Zweifelsfall der Impferfolg durch eine Antikörpertiterbestimmung im Serum überprüft werden.
Vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod sollten Patienten ohne anamnestisch bekannte
Windpockenerkrankung bzw. ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) auf IgGAntikörper gegen VZV getestet werden. Ein Impfschutz durch eine frühere Windpockenerkrankung bzw. durch eine Impfung (Grundimmunisierung) hält lebenslang. Zweiterkrankungen
sind selten und dann oft mit Immundefizienz in Zusammenhang stehend. Bei Patienten mit
unzureichendem Impfschutz (laut RKI bei VZV-IgG-Antikörpertitern < 100 IU/l bestimmt
mit nach internationalem Standard kalibriertem Enzymimmunoessay) sollte vor Beginn der
Behandlung mit Fingolimod eine VZV-Impfung durchgeführt werden; der Behandlungsbeginn
mit Fingolimod sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre
volle Wirkung entfalten kann.
Interaktion mit Impfungen
Interaktion mit Bradykardie-induzierenden Substanzen
Während und bis zu 2 Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit
von Impfungen beeinträchtigt sein. In einer Studie führte eine Behandlung mit 0,5 mg Fingolimod im Vergleich zu Placebo zu einer etwas niedrigeren Immunantwort auf saisonalen GrippeImpfstoff sowie eine Auffrischimpfung mit Tetanus-Toxoid.
Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko beinhalten
und sollte daher vermieden werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 4.8). Lebendimpfungen (z. B. gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tuberkulose (BCG)
oder Cholera) sollten im Rahmen einer Fingolimod-Therapie erst nach einer 2-monatigen
Fingolimod wurde in Kombination mit anderen Arzneimitteln untersucht, welche die Herzfrequenz verringern (z. B. Atenolol, Diltiazem). Erfolgt eine Komedikation von Fingolimod und
Atenolol, kommt es bei Beginn der Fingolimod-Therapie zu einer zusätzlichen Reduktion
der Herzfrequenz um ca. 15 %. Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht
beobachtet.
Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nur bei Erwachsenen
durchgeführt.
Interaktion mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder
immunmodulierenden Therapien
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Die Behandlung mit Fingolimod sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika
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Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
der Klassen Ia und III, Kalziumkanal-Blockern (wie z. B. Ivabradin, Verapamil oder Diltiazem),
Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des potenziell
additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 4.8). Wird
bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt oder um eine geeignete Überwachung
während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung
über Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.
Serviceangebote
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Interaktion mit anderen Wirkstoffen
Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragen
möglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei. Die Komedikation von Fingolimod
und Ketoconazol resultierte in einer mäßigen (1,7-fachen) Erhöhung der Exposition (AUC) von
Fingolimod. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können
(Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).
Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich
durch die CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert
werden. Die Komedikation von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und
Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Wirkstoffe. Auch bei oralen
Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, ist eine Beeinflussung der Pharmakokinetik
nicht zu erwarten.
*Servicezeiten: Mo. bis Fr. von 8.00 bis 18.00 Uhr, 0,06 € pro Anruf aus dem dt. Festnetz;
max. 0,42 € pro Minute aus dem dt. Mobilfunknetz
Patientenmaterial zur Therapie mit Fingolimod
Erinnerungskarte für Patienten
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.5).
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Serviceangebote
Ihre Notizen
EXTRACARE-MS-Schwestern und EXTRACARE-Servicecenter
•E
rfahrene und speziell geschulte EXTRACARE-MS-Schwestern begleiten
Ihre Patienten und deren Angehörige und stehen diesen während des
gesamten Therapieverlaufs langfristig und kostenlos zur Seite
•K
ompetente Ansprechpartner im EXTRACARE-Servicecenter beraten
Ihre Patienten gerne persönlich am Telefon: 0800 - 987 00 08
(gebührenfrei aus dem dt. Festnetz Mo. bis Fr. von 8.30 bis 18.30 Uhr)
•B
roschüren und Servicematerialien bieten Ihren Patienten vielfältige
Informationen und Hilfen für den Alltag mit MS. Die Bestellung kann
über das EXTRACARE-Servicecenter erfolgen.
Alles über die MS-Therapie von Novartis:
www.gilenya.de
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Novartis Pharma GmbH
Roonstr. 25
90429 Nürnberg
Version 8.0
Stand 11/2015
Genehmigung 12/2015
Art.Nr. 315624

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