The 101st G enera l Meeting of the Japa nese S ociety of Gastroenterolog y 第101回 日本消化器病学会総会 ランチョンセミナー13 潰瘍性大腸炎の 免疫修飾療法時代における GMAの今後の展開 2015.4.24.FR I 11：45-12：35 Venue. 第5会場 仙台国際センター会議棟2F 桜１ Date. 潰瘍性大腸炎 （UC） の内科的治療は血球成分除去療法 （CAP） 、免疫調 座 長 節薬、生物学的製剤などの新しい治療法の登場により大きく変貌しつつ 挨 拶 ある。 なかでも注目されているのは日本で開発されたCAPの有望なデータ が 蓄積していることである。 本セミナーではCAP のひとつである顆粒球吸 着療法（GMA）の最適化を試みた研究、寛解維持療法におけるGMAの 有用性を検討した結果をお示しいただく。UCの臨床に携わる方々にとって 参考となる知見が得られるものと期待している。 光山 慶一 先生 久留米大学医学部内科学講座消化器内科部門・炎症性腸疾患センター GMA療法の効果をいかに引き出すか? ∼daily vs intensive∼ 講演1： 演者：加藤 真吾 先生 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 非薬物療法GMAのUC治療における位置付けと 今後の展開 講演2： 演者：渡辺 大倉ダム 憲治 先生 大阪市立総合医療センター 消化器内科 大崎八幡宮 共催：第101回 日本消化器病学会総会 伊達政宗像（騎馬像） 講 演 1 GMA療法の効果をいかに引き出すか? ∼ daily vs intensive ∼ 瘍性大腸炎 （UC） は白血球が大腸粘膜下層にまで浸潤し、炎症と組織破壊を引き起こす疾患 潰 である。これまでの研究から、白血球の浸潤には粘膜下層で高発現するMAdCAM-１などの 演者 加藤 真吾 先生 埼玉医科大学 総合医療センター 消化器・肝臓内科 接着分子が関与することが明らかになっている。顆粒球吸着療法 （GMA） は白血球の中の顆粒球・ 単球を除去することにより大腸粘膜の炎症を抑制するというユニークな作用機序をもつ治療法で あり、UC、クローン病（CD） に対する有効性が認められている。最近、その効果をより引き出す レジメンとして週５回施行するdaily GMAの有効性、安全性を週２回法 （intensive GMA） と比較し、 有望な成績を得たので紹介する。 なぜ、炎症細胞は粘膜下層に浸潤するのか 血便、血性下痢といったUCに特徴的な症状を呈することになる 【図2】。 白血球は血流に乗って全身を循環しているが、正常な腸管では 白血球が粘膜に浸潤して炎症を惹起することはない。ところが 図２ 白血球浸潤による粘膜破壊 UCでは、粘膜固有層の毛細血管側静脈の内皮細胞がTNF-α 粘血便 などの炎症性サイトカインの刺激により高円柱状の内皮に変化し、 接着分子を発現するようになる。白血球はこの接着分子に捕捉 白血球 され内皮細胞間伱から血管外組織へ侵入する。一般的な接着 分子としてはICAM-1、ICAM-2、VCAM-1などが知られるが、 【図1】。接着分子の発現亢進は することが明らかになっている 粘 膜 UCではこれらに加え、腸管特異的なMAdCAM-1の発現が亢進 血性下痢 （粘膜下層の剥離） 血便 （粘膜の剥離） 白血球による粘膜の炎症を促進し、組織破壊が進むにつれて HE CD34 MAdCAM-1 粘膜下層 図１ UC の粘膜血管におけるMAdCAM-1の発現 活動期 寛解期 埼玉医科大学総合医療センター HE：ヘマトキシリン・エオジン染色 CD34,MAdCAM-1：血管内皮細胞の標識 炎症性サイトカインにより 粘膜・粘膜下層の静脈の内皮細胞が高円柱状の内皮に変化して、 接着分子の発現が増加 Intensive GMAはIFX／AZA未投与例、 IFX 効果減弱例で有効 近年、UCの薬物療法では炎症性サイトカインの作用や白血球 の接着を阻害する薬物の開発が進められてきたが、病変部位に 浸潤する白血球を減らして炎症を抑制するというユニークな 機序で効果を発揮するのがG M Aであり、薬物療法に劣らぬ Kobayashi M, et al. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15(5): 697-706 2 有効性が報告されている。そのGMAは、UCのみならずCDに 図3 クローン病に対するGMAの効果（14例29コース（1コースあたりGMAを1∼10回施行） ） IFX/AZA 未投与 IFX 効果減弱 350 400 400 300 350 350 300 300 250 250 200 200 150 150 100 100 50 50 250 CDAI IFX/AZA 不耐 ＊ 200 ＊ 150 100 50 0 前 後 （n=7 コース） 0 前 0 後 （n=2 コース） 前 後 （n=20 コース） ＊P<0.001 （Mann-Whitney test） 埼玉医科大学総合医療センター 対しても有効性が認められている。C D患者におけるG M Aの 【図3】 に示す。当院でCD患者14例に対しG M Aを29 データを 【図4、5】 に示す。Intensive GMA施行後、CDAIの低下に 歩調を合わせるように内視鏡所見も改善した。 コース （1コースあたりG M Aを1∼10回施行）施行したが、イン フリキシマブ（I F X）／アザチオプリン （AZA）未投与例、IFX 効果減弱例においてクローン病活動指数 （CDAI） を有意に低下 図5 IFX 効果減弱例におけるGMAの効果 weekly（週１回）vs intensive（週2回） させた。G M Aについては適正な施行頻度を模索する研究が 350 ：GMA 続けられており、当院での検討においては、週１回法（weekly 300 GMA） ではCDAIの低下が思わしくなかったが、週2回法（intensive GMA） に変更した結果、改善がみられた。後者により 250 図4 IFX/AZA未投与例におけるGMAの効果 weekly（週1回）vs intensive（週2回） CDAI 著効を得たIFX／AZA未投与例とIFX効果減弱例の経過を 200 150 100 ：GMA 450 50 400 0 IFX weekly intensive 350 3rd 4th IFX+GMA IFX intensive 5th IFX+GMA Kato S, et al. Intern Med. 2011; 50(15): 1591-1593 300 CDAI IFX+GMA IFX weekly 250 GMAの有用性改善をめざして 200 150 上述の成績はCDにおいてintensive GMAのweekly GMA に対する優位性を示唆するが、U Cでは既に多施設共同無作 100 為化試験によってはっきり証明されている1）。このようなエビデ 50 ンスをふまえ、UC治療ではintensive GMAが標準的方法と 0 最終施行 1 週後 weekly （週 1 回） intensive （週 2 回） なっているが、はたして週2回の施行頻度がベストであるかどうか は不明である。GMAの効果を高めるには、体外循環血流速度 を上げる、もしくは循環時間を延長する、吸着担体と血球との Kato S, et al. Intern Med. 2011; 50(15): 1591-1593 反応性を上げるため循環時の温度を上げるといった方法も 3 考えられるが、臨床的に妥当と考えられるのは、現行の循環 条件で施行頻度を上げることであろう。そこで考案したのが週 図7 Daily GMAとintensive GMAを比較した 無作為化比較試験のデザイン ５回法、ほぼ毎日施行することからdaily GMAと呼ぶレジメン 【図6】 に示すのは、中等症以上のUC患者30例を対象に である。 daily GMAの安全性を検討した前向き研究の成績だが、５回 潰瘍性大腸炎患者を無作為に 試験方法 施行後のSutherlandのDAI Scoreでの寛解率は23％、改善率 1 週目毎日連続 5回 GMA 療法群（n=25）および 1 週目週 2 回ＧＭＡ療法群（n=25）に割り振り、 2 週目以降は週 2 回 GMA 療法を施行した。 は70％と効果は良好であり、重篤な副作用は認められなかった。 図6 Daily GMAの安全性検証試験の結果 Prospective feasibility and safety study 中等症以上の 30 例のUC患者 ● 毎日連続５回の治療後の評価 ● 寛解率：23% （7／30） ● 改善率：70% （21／30） ● 有害事象発生率：53% （16／30） : 頭痛・ 怠感・発熱など ● Daily群 W0 2.0 ＊ 1.5 ＊ ▼ ▼ W3 W4 Intensive群 W0 ▼ ▼ ▼ ▼ W1 W2 W3 W4 埼玉医科大学総合医療センター ＊ ＊ 継続した。有効性評価のための主要評価項目はW0の治療 0.5 平均値±標準誤差 0 1 2 3 4 5 （回目） GMA ＊ 1.0 には同数の25例が割付けられたが、性、年齢、罹病期間、病 た。最終的な有効性評価はd a i l y G M A群22例、i n t e n s i v e 1：血液混入 2：顕出血 3：血性下痢 ＊ 終了後（W1） における寛解導入率（CAI≦４） とした。各治療群 型、重症度、喫煙歴などの背景因子に有意差は認められなかっ 直腸出血スコア 0：なし 1.5 GMA群23例のデータにもとづいて行った。 治療の結果をみると、W１における寛解導入率はdaily GMA 群54.5％、intensive GMA群13.0％であり、前者で有意に高か ＊ ＊ ＊ 0.5 平均値±標準誤差 0 ▼ W2 ＊ 1.0 2.0 ▼ W1 無作為割付 排便回数スコア 0：正常回数（寛解時の排便回数 / 日） 1：正常回数より 1∼2 回 / 日多い 2：正常回数より 3∼4 回 / 日多い 3：正常回数より 5 回 / 日以上多い CAI評価 主要評価項目 ：寛解導入率 ● 2.5 ▼ ▼ UC （n=50） （CAI≧6） った。その後、両群の寛解導入率は週を重ねるごとに上昇した が、全期間を通じてdaily GMA群がintensive GMA群に優っ ていた （P=0.0340, Log-rank test） 。有害事象はdaily GMA群 1 2 3 4 5 （回目） GMA ＊P<0.05 vs at entry（Chi-Square test） Yamamoto T, et al. J Gastroenterol. 2011; 46(8): 1003-1009 でアレルギー１例、intensive GMA群で深部静脈血栓症１例 の発現をみたが、前者は使用中の抗凝固薬が原因の可能性が あり、後者についてもGMAとの関連性は認められず、GMAの 優れた安全性が確認された。 Daily GMAはintensive GMAに優る ―― 無作為化試験で有望な結果 現在、炎症性腸疾患の治療では免疫修飾作用をもつ生物学的 製剤が主流となっているが、G M Aはそれらの薬物とは異なる 機序で腸の炎症を抑制する。このため薬物の効果が減弱した そこで当院ではこの成績をふまえ、daily GMAの有効性をin- 症例でも有効性が期待でき、薬物療法を補完する重要な役割を tensive GMAと比較する前向き無作為化試験を行った。試験 担いうると考えられる。G M Aの施行法についても検討が進め 【図7】 に示す。Lichtigerの臨床活動性指数 （CAI） デザインを られてきたが、我々の研究から、週５回行うdaily GMAでは、 ６以上のUC患者50例をdaily GMAまたはintensive GMAに 標準的方法とされているintensive GMAに比べ寛解導入を よる治療に無作為割付した。Daily GMA群に対しては最初の 早期化できるかもしれない。 週 （W0） にGMAを5回施行、intensive GMA群は週2回施行し、 両群ともその後3週（W1-3） にわたり、週1 2回の頻度で治療を 4 1）Sakuraba A, et al. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2990-2995 講 演 2 非薬物療法GMAのUC治療における 位置付けと今後の展開 瘍性大腸炎（U C）の治療は生物学的製剤の登場により大きく進歩したが、治療の前提は 潰 基本治療薬である５-アミノサリチル酸製剤（５-ASA）を適正に使用することであり、それを 演者 渡辺 憲治 先生 大阪市立総合医療センター 消化器内科 おろそかにして安易に他の治療を行うべきではない。このことは寛解導入療法のみならず、寛解 維持療法にもあてはまるが、ここでは主に寛解維持療法に焦点をあて、その現状と課題について 述べるとともに、非薬物療法として注目される顆粒球吸着療法 （GMA） の可能性を論じる。 副作用もあり得る。より有効で安全性の高い選択肢を増やすと 治療の基本原則は5-ASAの適正使用 ともに、患者のリスクを考慮した治療の選択・方法を探求してい 現在UCの寛解導入療法では 【図1】 に示すような治療が段階 くことも重要である。 的に行われている。多くの治療法が利用可能となっているなか で新しい治療薬が注目されがちだが、寛解導入療法で第一に 重視すべきは、基本治療薬の５-ASAを適正に使用することで GMAの寛解維持効果はAZAに劣らない ある。具体的には十分量の５-ASAを長期に用いてその効果を 最大限に引き出したうえで、必要に応じ他の治療法を併用また 最近、GMA施行後の長期予後を観察した多施設共同研究の はそれに移行することが求められる。この原則は寛解維持療法 【図2】。GMAにて寛解に至ったUC患者の 成績が報告された にもあてはまる。５-ASAは安全性の高い薬剤であるから、早期 から高用量で治療を行うことが望ましく、寛解導入後も高用量を 維持することが再燃に対する予防効果を高めると考える。 問題は高用量の５-ASAを用いても寛解維持が難しい場合だが、 図2 GMA治療後の潰瘍性大腸炎の長期予後と その予測因子の検討：関西多施設前向き研究 100 AZA投与群 AZA非投与群 現在使用できるのは免疫調節薬のアザチオプリン （A Z A）／ インフリキシマブ （IFX）／アダリムマブ （ADA） だけであり、寛解 導入療法と異なり治療選択肢が限られている。これらの薬剤は 有効性が認められているものの、白血球減少、感染症などの 寛解維持率︵％︶ メルカプトプリン （6-MP） 、または抗TNF-αモノクローナル抗体の 80 n=20 60 n=109 40 20 AZA投与群 vs AZA非投与群 P=0.079＊ 図1 UCの段階的治療法 0.0 0 50 寛解導入療法 100 150 200 250 手術 100 寛解維持率︵％︶ タクロリムス／シクロスポリン インフリキシマブ／アダリムマブ ステロイド 350 ステロイド抵抗性群 ステロイド有効群 ステロイド依存性群 n=54 AZA／6-MP 300 GMA10回施行後の観察期間（日） 血球成分除去 療法（CAP） 80 n=31 60 n=44 40 20 ステロイド抵抗性群 vs ステロイド依存性群 P<0.001＊ ステロイド有効群 vs ステロイド依存性群 P<0.001＊ 非薬物療法としての独自性 0.0 5-ASA（メサラジン／サラゾピリン） 0 ＊log-rank test 渡辺 憲治 50 100 150 200 250 300 350 GMA10回施行後の観察期間（日） Yokoyama Y, et al. Cytotherapy, 2015; 17(5): 680-688 5 経過を約１年間追跡した結果、寛解維持率はステロイド抵抗 有する例が多かったことを考えると、高齢者を含め免疫抑制的 性群とステロイド有効群では約60%であり、ステロイド依存性群 治療を行いにくい患者でも安全に施行できるという意味でGMA よりも高かった。この結果は、薬物療法の状況など患者の背景 は有用といえる。 因子によってはG M A施行後、高率に寛解を維持し得ることを 示唆している。 では、G M Aによる寛解維持療法を行った場合はどうか。 まず我々が行った研究について述べる。対象は他の方法による GMA寛解維持療法の無作為化試験でも 有望な結果 寛解維持療法施行中に再燃し、GMAの追加により寛解導入に 前述の成績は約３年前にまとめたものだが、ほぼ同時期に 【表1】 に示す方法で３年以上経過を 成功したUC患者である。 GMAによる寛解維持療法の可能性を検証した研究結果が２つ 追跡したが、GMA群の累積寛解維持率は１年で85.9％、２年 報告された。ひとつはSakurabaらによるパイロット研究で、初期 で66.2％であった。この数値はA Z A群とほぼ同等であった。 治療で寛解導入に成功したUC患者21例をGMAまたはメルカ さらに、GMA群ではAZA群に比べ合併症や薬剤副作用歴を プトプリンによる寛解維持療法に無作為割付けし、２年間経過 を観察した。この研究ではGMAを１回／２週の頻度で施行して 表1 UCに対するGMA寛解維持療法 【図3】 に示す。２年間の累積寛解維持率は いる。その結果を GMA群70.0％、メルカプトプリン群63.6％であり、両群間に有意 対象 差は認められなかった。再燃率は両群とも寛解維持療法施行 他の寛解維持療法中に再燃し、GMA寛解導入 療法追加にて寛解導入成功（Mayo≦2）した症例 方法 １回／月でGMA施行、 開始時と1回／年で内視鏡的にも評価 期間 2005年7月∼2012年2月 前後で有意に低下したが、これについても有意な群間差は生じ なかった。有害事象による脱落はメルカプトプリン群で１例発生 したが、GMA群では皆無であった。 もう一方は、ステロイド抵抗性のU CでG M Aにより寛解導入 療法を行った33例を対象にG M Aによる寛解維持療法の有用 性を検証したFukunagaらの成績である。この研究では被験者 Study Design：Nested matched case-control study を１回／４週の頻度でGMAを施行する群、同じ頻度で体外循環 AZA群：同期間にAZAで寛解維持治療された症例 GMA群と年齢、性別を1：1でmatch（各群30例） のみを行う群（シャムアフェレシス）、治療をA Z A、ステロイド のみに限定する群（対照） に無作為割付けし、二重盲検法により 一次エンドポイント：累積寛解維持率（GMA群：AZA群） 経過を観察した （各群11例） 。その結果、1年間の寛解維持率は 二次エンドポイント：内視鏡的寛解維持率 GMA群40.0％、シャムアフェレシス群9.1％、対照群18.2％であり、 寛解：Mayo≦2、内視鏡的寛解：Mayoサブスコア≦1 GMA群が他の２群に比べ高かったが少数例での解析のため 統計学的有意差は認められなかった。そこで次に、寛解導入 渡辺 憲治 療法でステロイド （プレドニゾロン）投与量を20m g／日未満に 図3 寛解維持療法におけるGMAとメルカプトプリンの有効性比較：パイロット研究 累積寛解維持率 寛解維持療法前後の再燃率 2.0 100 ＊ ＊ 80 60 再 燃 率︵ 人 ／ 年 ︶ 累 積 寛 解 維 持 率︵ ％ ︶ 1.5 GMA 群 メルカプトプリン群 40 1.0 0.5 20 0.0 0 0.0 5 10 15 観察期間（月） 20 25 前 後 GMA 群 前 後 メルカプトプリン群 ＊P<0.05（Fisher's exact test） Sakuraba A, et al. Ther Apher Dial. 2012; 16(3): 213-218 6 減量できた症例を対象にサブ解析を行ったところ、 【図4】 に示す に示すが、CAPとしての効果、並びに安全性を評価する予定で ように、GMA群の寛解維持率は他の２群のそれを有意に凌駕 ある。この試験でCAPの有用性が証明され、保険適用が認め した。 られれば、現在認められている３つの寛解維持療法に第４の 選択肢が加わることになるが【図6】、その意義は選択可能な 図4 UCの寛解維持療法におけるGMAの有効性 : 前向き無作為化二重盲検シャムコントロール臨床試験 免疫調節薬や生物学的製剤の使用困難な症例が多くなるな かで、優れた安全性を有するGMAによる寛解維持療法が可能 Log-Rank test P=0.0443 100 治療法が増えることに留まらない。高齢UC患者の増加に伴い、 になれば、UC治療の質は大きく改善するにちがいない。 累 積 寛 解 維 持 率︵ ％ ︶ GMA群 75 図6 UCの寛解維持療法における新たな選択肢 p=0.0439 50 対照群 25 p=0.0219 今後、新規薬剤の登場が見込まれるなかで、 非薬物療法のオプションとしCAPに期待 シャム アフェレシス群 0 0 100 200 300 インフリキシマブ／アダリムマブ 365 観察期間（日） AZA／6-MP 寛解導入療法でプレドニゾロン投与量を 20mg ／日未満に減量できた群のサブ解析 Fukunaga K, et al. Gut Liver. 2012; 6(4): 427-433 血球成分除去 療法（CAP） 5-ASA 寛解維持療法における GMAのエビデンスを求めて 渡辺 憲治 以上の成績は小規模なパイロット研究によるものだが、寛解維持 U Cの診療では正確な診断、精度の高いモニタリングにもと 療法においてG M Aが薬物に劣らない効果を発揮しうることを づき、従来治療を最適化したうえで有効な新規治療を組合せて それぞれ示唆した。そこでこの知見に確証を得るべく、現在、 いく必要があるが、GMAが寛解維持療法の新たなオプションと 薬物療法にGMAを含む血球成分除去療法（CAP） を追加する して力を発揮すれば、U C患者の長期予後は更に改善するで 寛解維持療法の有用性を検討する多施設共同無作為化比較試 【表2】。 あろう 【図5】 験 （CAPTAIN Study） が進行中である。試験デザインを 図5 CAPの多施設共同試験概略（CAPTAIN Study） 潰瘍性大腸炎の寛解維持に対するCAP 療法の 有効性および安全性を検討し、維持療法に関する 新たな治療戦略の構築を試みる。 目 的 ★世界最多とも言えるUC寛解導入療法を有する本邦 であるが、寛解維持療法は３種に留まっている。 オープン形式の層別無作為割付による 多施設共同非盲検群間比較試験 ※寛解導入時の最後のCAPから 4週間以内に寛解維持の最初の CAPを行う。 ★GMA寛解維持療法は、UC寛解維持の新たなオプ ションとして、安全性が高く、有効である。 CAP上乗せ群＜100例＞ GMA50例＋LCAP50例 4週間 以内※ or 表２ 結論 ★正確な診断や精度の高いモニタリングで、従来治 療の最適化と新規治療の組合せにより、UC患者の CAP2回／月 or or or or or … 更なる予後改善を図りたい。 … 再燃 CAPによる 寛解導入 試験開始 同意取得 渡辺 憲治 5-ASA・AZA （6-MP） 等 外来診療1回以上／月 対照群 （CAP上乗せ無し） ＜100例＞ ■ 再 燃 の 定 義：partial Mayoスコア 3点以上の上昇 ■ 主要評価項目：1年間の寛解維持率 実施期間： 2013年2月1日から 「潰瘍性大腸炎の寛解維持に対するCAP療法の有効性の検討」臨床研究実施計画書 7 〒151-0063 東京都渋谷区富ヶ谷2-41-12 富ヶ谷小川ビル TEL 0120-677-170（フリーダイヤル） FAX 03-3469-9352 URL http://www.jimro.co.jp AD201508KSCS 2015年8月作成
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