480 CHEMOTHERAPY Cephradineの 大 石 JAN. 1975 眼 科 的 応 用 の た め の 基 礎 的 な らび に 臨 床 的 検 討 正 夫 ・西 塚 憲 次 ・本 山 ま り子 ・小 川 武 新 潟木学医学部眼科学 教室 田 中 幹 人 新 潟鉄道病院眼科 Cephradine(以 下CED)は さ れ た 新 し いCephalosporin系 米 国Squibb社 抗 生 剤 で,化 〔D(-)-2-amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-y1) 349,4で acidで あ り,分 学 名 は7- -acetamido〕 -3-methy1-8-oxlo-5-thia-1-aza-bicyclo〔4 2-carboxylic 1. で 研 究 開 発 .2.0〕oct-2-ene子 式C16H19N3O4S ,分 菌 力 教 室 保 存 菌 株 で あ る眼 感 染 症 の お もな起 炎 菌 に対 す る 本 剤 の 抗 菌 力 を,化 績 はTable 1に 学 療 法 学 会 標 準 法 に よ り検 査 し た 成 示 す と お りで あ る 。 Koch-Weeks菌50μg/ml, 子 量 次 の 構 造 式 で あ ら わ さ れ る 。 抗 Morax-Axenfeld μg/ml,肺 炎 球 菌1.56∼6.25μg/ml,ジ μg/ml,淋 菌0.2μg/ml,溶 フ テ リ ー 菌0.39 血 性 レ ン サ 球 菌0.39μg/ml, 緑 色 レ ン サ 球 菌50∼100μg/ml,黄 μg/ml,緑 膿 菌>100μg/mlで は1.56μg/mlで 菌0.2 色 ブ 菌0.78∼1.56 あ る 。Staph.aureus209P あ っ た 。 す な わ ち,CEDの 抗 菌 力 は, グ ラ ム陽 性 菌 お よび 緑 膿 菌 を除 くグ ラム陰 性 菌 に 高感 受 性 を 示 し て,広 グ ラ ム陽 性 菌 お よび 陰 性 菌 に対 して広 い 抗 菌 スペ ク ト 域 性 で あ る こ と が わ か っ た。 こ れ を 先 に 私 共 が 検 査 し たCephlosporin系 ル を有 し て殺 菌 的 に 作 用 し,ペ ニ シ リナ ー ゼ 産 生 ブ ドウ 力 と 比 較 す る と,Caphalexin(CEX)と 球 菌 に も感 受 性 を示 す。 経 口投 与 に よ り吸 収 は 良 好 で あ Cephaloridine(CER)よ 剤の抗菌 類 似 の 成 績 で, り低 感 受 性 の 傾 向 で あ る 。 り,毒 性 は低 毒 性 で あ るな どの 特 長 を有 す る。 2. 本 剤 の眼 科 的応 用 の た め に2,3の Staphylococcus aureus 感受性 基礎 的 検 討 を行 な い,臨 床 的 に 治 療 実 験 を行 な う機 会 を え た の で,そ れ ら 眼 化 膿 症 患 者 か ら の 臨 床 分 離.Staph,aureus の 成 績 を報 告 す る。 い て,本 Table 1 Antibacterial 剤 な らび にCEX,CERの spectrum 40株 につ 感 受 性 を 同 時 に 検 査, VOL. 23 NO. CHEMOTHERAPY 1 比 較 した。(Fig.1) はCEDの CEDの1.56∼12.5μg/mlの 3.13μg/mlに 481 間 に 感 受 性 分 布 を 示 し, 分 布 の 山 が あ り,25株62.5%が め て い る。 こ の感 受 性 はCEXに これ を 占 ほ ぼ 類 似 してCERよ 高 濃 度 側 に命 布 して い る こ と が わ か る。 次 に 同株 に つ い てPCGを は じあ とす る他 の抗 生 剤 の 感 受 性 と比 較 した もの がTable2で これ に よ れ ば,PCG, SM, あ る。 CP, TC, EM, JM, りは4段 階 ほ ど高 濃 度 側 に あ った 。 これ ら3剤 間 の 交 叉 な ど に み られ る耐 性 株 に対 して,CEDは12.5μg/ml 関 係 をみ た もの がFig.2で 以 下 の感 受 性 を示 し,と CEDはCEXと Fig. 1 Sensitivity あ る。 ほ ぼ完 全 な交 叉 関 係 を示 し,CERと distribution of Staph. aureus 性 の9株 に もCEDは くにPCGの KM, ≧100μg/ml耐 感 受 性 を あ らわ す こ とが 明 らか で あ る。 3. 健 康 成 人5名 血 中 濃 度 にCED 500mgを1回 経 口投 与 した際 PCI219を 検 定 菌 とす る薄 層 の 血 中 濃 度 を,B.subtilis 平 板 カ ップ法 に よ り検 査 した。 標 準 曲 線 はpH 1/15M Phosphate Bufferに よ り希 釈 した。 成 績 はFig.3の 血 中濃 度 のPeakは5例 6.6の よ り作 製 し,検 体 は 同 液 に とお りで あ る。 中2例 は1/2時 間,3例 は1 時 間 に あ っ て,以 後 は 比 較 的 す み や か に 減 少 し,4時 ま で は全 例 測 定 可 能 で あ る が,6時 中 濃 度 が認 め られ,8時 間 後 は2例 間 だ け に血 間 後 に は全 例 測 定 不 能 で 冷 っ た。 5例 の 平 均 濃 度 は,1/2時 μg/ml,2時 間3.8μg/ml,4時 0.1μg/mlで あ る。 次 に3例 につ い てCEXの 間12.4μg/ml,1時 間1.1μg/ml,6時 血 中濃 度 とCross 間16.2 間 overで 比 較 検 討 した(Fig.4)。 す な わ ち,PeakはCED,CEXと れ る が,そ の 濃 康 ばCEDの も1時 間 後 に み ら ほ うが 高 値 を示 した 。 以 後 経 時 的 の 推 移 は ほ ぼ類 似 の傾 向 で,8時 も測 定 不 能 で あ っ た。 Fig. 2 Cross sensitivity of cephradine and cephalexin, cephaloridine 間 後 に は 両剤 と CHEMOTHERAPY 482 JAN. 1) 4. 眼 内 移 行 白 色成 熟 家 兎 を用 い てCEDの した。 成 績 は2眼 の 平 均 値 で あ る。 Table Fig. 3 Serum levels 前房 内移行 50mg/kg 眼内移行 について検討 1回 経 口投 与 した際 の房 水 内 濃 度 はFig.5 に示 す とお りで あ る。 房 水 内 へ は1/2時 2 Sensitivity of cephradine 1975 distribution of Staph. Fig 4 Serum 間 後 に す で に移 行 が認 め られ,2時 aureus levels of cephradine, cephalexin VOL. 23 NO. Fig. 5 CHEMOTHERAPY 1 Aqueous humor level of cephradine 483 Fig. 6 Ocular tissue concentration of cephradine 果 が 期 待 され る もの で あ る。 間 後 にPeak値1.6μg/mlを 間 後 も0.45μg/mlの 示 して以 後 漸 減 し,8時 以 下 に 臨 床 成 績 に つ い て 述 べ る。 濃 度 を認 め た。 同 時 に 測 定 した血 5. 中 濃 度 との 比 をみ る と,房 水/血 清 比 は 房 水 内 濃 度 の Peak時 で26.02%で 告 したCEXに あ っ た 。 こ の成 績 は 先 に私 共 が報 お け る と類 似 す る も の で あ る。 房 水 の約3倍 血 清 比 は79.7%で 2) で4.9 高 値 を示 して お り,房 水/ あ っ た。 プ セ ル に よ る臨 床 効 果 CEDカ 3に 示 す28例 プ セ ル,1日4回 内 服 させ,重 篤 例 に は1回2カ Staph.aureusに 口投 与 後,2時 間 お よび4時 間 に 眼球 を摘 出 して 眼 組 織 内濃 度 を 測 定 した(Fig.6)。 プ セ ル1日4回 投 与 し 4∼7日 よ る腱 毛 性 潰 瘍 性 眼 瞼 縁 炎2例 間 に4.0∼7,0gを 投 与 し,2例 には と も 自他 覚 所 見 に 改 善 が み られ た。 2時 間 後 には 外 眼 部,眼 球 内 部組 織 と もほ ぼ同 程 度 に 良 好 な 移 行 濃 度 を示 し,外 眼 部 で は 血 清 の18.0∼88.3%, 眼 球 内 部 で は2.3∼65.1%の で あ る。 こ れ らに 対 して プ セル(250mg)を1回1カ た。 眼組織内濃度 同 様 に50mg/kg経 CEDカ 症 例 はTable ま た2次 房 水 内 濃 度 を測 定 す る と,Peak時 μg/mlで1次 1) 臨 床 成 績 組 織 内 濃 度 で あ っ た。4時 外 麦 粒 腫18例 は,3∼5日 て,著 効3,有 内 麦 粒 腫2例 間 に3.0∼5.0g内 服 させ 効12の 結 果 が え られ た。 中,1例 は 有 効 に作 用 した が,他 の1例 間 後 には 外 眼 部,眼 球 内部 の一 部 の組 織 だ け に低 濃 度 の は 発 赤,腫 脹 は や や軽 減 した も の の硬 結 が つ づ き,切 開 移 行 が み られ た 。 排 膿 に よ り治 癒 した もの で あ る。 以 上 の 成 績 はCEXに つ い て検 討 した もの とほ ぼ類 似 の 傾 向 で あ った 。 以 上,基 礎 的 検 討 を行 な っ た結 果 に よれ ば,CEDは CEXに 類 似 の抗 菌作 用 を示 してPCG耐 り高 いPeak値 に は,い ず れ も0.5% 比べ が え られ るが,比 較 的 す み や か に 減 少 してみ られ た。 経 口投 与 後 の 眼 内 移 行 はCEX同 様,外 眼 部,眼 球 内部 組 織 と も良 好 で あ った 。 した が っ て,前 眼 部,眼 内 部 感 染 症 に 臨床 応 用 して,す CED水 間 に7.0gを 溶液 に 用いて涙嚢 内 貯 溜 液 は水 様 透 明 とな った 。 性 ブ菌 に も感 受 性 をあ らわ し,経 口投 与 後 の血 中濃 度 はCEXに て,よ 慢 性 涙 嚢 炎2例 よ る涙 嚢 洗 浄 を併 用 して,7日 ぐれ た効 辺 縁 角 膜 潰 瘍 の症 例 は結 膜 嚢 の 培 養 でStaph. midisが 検 出 され た もの で,0.5%CED液 剤 を内 服 させ て7日 ま で に,ほ epider- の 点 眼 に本 とん ど角 膜 混 濁 をの こす こ とな く治 癒 した。 角 膜 潰 瘍2例 GNBが と も潰 瘍 部 お よび 結 膜 嚢 内 の培 養 に よ り 証 明 され た 。0.5%CED液 の点 眼 を併 用 して 484 JAN. CHEMOTHERAPY Table 全 身 投 与 す る と,1例 3 は1日1.0g,7日 服 で 有 効 で あ った が,他 間 に7.0g内 の1例 は1日2.0g投 か わ らず 潰 瘍 の縮 小 は み られ ず,お Clinical effect of cephradine 与 に もか そ ら くヘ ル ペ ス性 角 capsule 例 あ っ た が,投 薬 を 中止 す る ほ どで は な か った 。 そ の 他 ア レル ギ ー 反 応 な ど重 篤 な もの は1例 に もみ られ な か っ た。 な お,今 回 は肝 機 能,腎 機 能,血 液 検 査 な どの 臨 床 検 膜 炎 の混 合 感 染 に よ る も の と考 え られ た 。 全 眼 球 炎 の1例 は 白内 障 手 術 後 の 感 染 に よ る もの で, 査 は 行 な わ な か った 。 1日2.0g内 服 で症 状 の 増 悪 を き た し,培 養 でPs.a- 2) eruginosaが 検 出 され た の で,CED内 小 児 眼 感 染 症18例 にCEDド CBPCの 服 を 中止 し て 大 量 点 滴 静 注 療 法 に代 え た もの で あ る。 以 上,全28例 の 効 果 を一 括 表 示 す る と,Table.4の よ うに な る。 著 効3,有 効19,や や 効3,お 1975 よ び無 効3 の成 績 で あ った 。 副 作 用 と して は食 欲 不 振 の 胃腸 障 害 を訴 え た もの が3 CEDド 50mg/kg相 ラ イ シ ロ ップ に よ る臨 床 効 果 ライ シ ロ ップ を1日25∼ 当 に4回 分 服 させ た 。 そ の 成 績 はTable.5 の よ うに な る。 急 性 カ タ ル 性 結 膜 炎2例 お よ びStaph.aureusが CED水 は それ ぞれD.pneumoniae 検 出 され た もの で あ る。0.5% 溶 液 を 点 眼 して 本 剤 を内 服 させ て,2例 と も4 VOL. 23 NO. 1 485 CHEMOTHERAPY 1,有 日ま で に臨 床 所 見 に著 しい改 善 が み られ た。 偽 膜 性 結 膜 炎 の症 例 は,Adenovirusに よ る もの の 混 効2の 結 果 が え られ た。 涙 嚢 炎 の症 例 はD.pneumoniae 2例,Staph.aurens 合 感 染 で,本 剤 の点 眼 に ス テ ロイ ド剤 の点 眼 を 併 用 し 2例 の計4例 で,0.5%CED水 て,CEDド て,5∼6日 間 本 剤 シ ロ ップ を投 与 して 全 例 有 効 に作 用 ラ イ シ ロ ップ を内 服 させ た。4日 間内服 し て結 膜 所 見 は改 善 され た。 した。 随毛 性 潰 瘍 性 眼瞼 縁 炎 はStaph. CED軟 して,3例 Table aureus性 で,0.5% 辺 縁 角 膜 潰 瘍 お よび 角 膜 浸 潤 の症 例 は,い ず れ も結 膜 膏 を 自製 して 眼 局所 に 塗 布 し,全 身 投 与 を併 用 4 に は本 剤 を3∼4日 Clinical result 嚢 内 の培 養 でStaph.epidermidisが CED液 中2例 に有 効 で あ った 。 外 麦 粒 腫5例 溶 液 の 点 眼 を併 用 し 間 投 与 して,著 of cephradine 効 検 出 され た。0.5% の 点 眼 を併 用 して7目 ま で に 角 膜 所 見 は ほ とん ど消 退 した 。 化 膿 性 虹 彩 毛 様 体 炎 の症 例 は,2年 capsule 前 左 牛 眼 でScheie 氏 手 術 を施 行 した もの の後 発感 染 例 で あ る。 球 結 膜 の 炉 過 癩 痕 部 の 化 膿 巣 と前 房 水 混 濁 が 認 め られ,前 房 蓄 膿 が あ る。0.5%CED液 mg/kg/day の 点 眼 に本 ドライ シ ロ ッ プ を50 相 当量 内 服 させ る と,7日 までに臨床症状 は軽 減 し,14日 ま で に は ほ とん ど治 癒 状 態 とな る。 化 膿 巣 か らの 菌 培 養 は陰 性 で あ っ た が,結 膜 嚢 内 か らStaph. aureusが 部 がlocus 証 明 され た もの で,お minorisと そ ら く結 膜 の 炉 過 癩 痕 な って 結 膜 常 在 菌 で あ る本 菌 が眼 内感 染 を発 症 させ た と考 え られ,CEDが 有 効 に作 用 し た もの で あ る。 以 上18例 の 効 果 を 一括 す る と,Table.6.の る。 Table 5 Clinical effect of cephradine dry syrup. よ うで あ CHEMOTHERAPY 486 Table 6 Clinical result of cephradine dry syrup JAN. 以 後漸 減 して8時 間 後0.45μg/mlを で の房 水/血 清 比 は26.02%で 示 した 。Peak時 あ っ た。 同量 投 与 後2時 間 お よび4時 す る と,2時 1975 間 の眼 組 織 内 濃度 を 検査 間 時 で は 外 眼 部,眼 球 内部 と も良好 な移 行 を示 した が,4時 間 後 に は一 部 の眼 組 織 だ け,わ ず か 移 行 した にす ぎ な か った 。 5) CEDカ プセ ル お よび ドラ イ シ ロ ップ の臨 床 効 果 を検 討 した。 (1) CEDカ プセル 腱毛 性 潰 瘍 性 眼 瞼 縁 炎,外 麦 粒 腫,内 麦 粒 腫,慢 性 涙 嚢 炎,辺 縁 角膜 潰 瘍,1角 膜 潰 瘍 お よ び全 眼 球 炎 な ど計28 例 に対 し,CEDカ プセ ル を1回1∼2カ 4回 計1.0∼2.0g内 著 効3,有 効12,や 副 作 用 と して1例 や 効2,無 に下 痢,1例 効1の 成 績 で あ っ た。 効3,無 に軟 便 をみ た が,そ の他 な お,今 回 は 腎 機 能,肝 機 能,血 液 検 査 な どの臨 床 検 り,小 児 に服 用 させ て,と くに 内服 を拒 む 症 例 は み られ 著 効3,有 す 眼 科 的 応 用 の た め に検 討 した 基 礎 的 実 験 な ら フ テ リー菌0.39μg/ml,淋 便1例 が み られ た 。 そ の他 ア レル ギ ー 反 応 な ど重 篤 な もの は1例 もみ られ な か った 。 欄 筆 に 臨 み,供 試 剤 の 提 供 を うけ た三 共K.K.に 文 色 レ ンサ 球 菌50∼100 1) 膿 菌>100μg/ml で あ る。 40株 の 感 受 性 は1.56∼12.5μg/ml の 範 囲 に分 布 し,分 布 の 山 は3.13μg/mlに あ っ て25株 2) et al. : A new cephalosporin in cephradine, 1時 間 後 にPeak値16.2μg/mlに 6時 間 後0.1μg/ml,8時 Current 達 して以 後 急 減 し, 3) 後 問 は 測 定 不 能 で あ った 。 白色 成 熟 家 兎 に50mg/kg経 口投 与 した 際 の 前 房 内 移 行 濃 度 は2時 間 後Peak値1.6μg/mlが え られ, and 18 : et 191•`204, effectiveness. acute derivainfective Research 14 : 101•` antibacterial Chemotherapy (Ba- 1973 三 国 政 吉,他:Cephalexinの 眼 科 的 応 用 。 18:985∼990,1970. 大 石 正 夫,他:眼 Syrupの of al. : Cephradine, clinical Chemotherapy 4) treatment Therapeutic KLASTERSKY J.; sel) the 1972 activity 1回 経 口投 与 後 の 血 中 濃 度 は 献 tive, 106, 占 め て い た。 健 康 成 人 に500mg 東京 で開 LIMSON, B. M.; diseases. Staph.aureus お 催 の第22回 日本 化 学 療 法 学 会 で 報 告 した。 菌0.2μg/ml, μg/ml,黄 色 ブ菌0.78∼1.56μg/mｌ,緑 4) 副作用 炎球 菌1.56∼6.25 溶 血 性 レ ンサ球 菌0.39μg/ml,緑 3) 分 服 せ しめ た。 効1の 効 果 が え られ た。 礼 申上 げ ま す。 本 論 文 の 要 旨 は,昭 和49年6月 抗 菌 力 は,Koch-Weeks菌50μg/ml, Morax-Axenfeld菌0.2μg/ml,肺 62.5%が や 効2,無 プ症 例 で 下 痢1例,軟 お りに な る。 2) 効12,や カ プ セル 内 服 症 例 で3例 に食 欲 不 振 を,ド ラ イ シ ロ ッ び び に臨 床 応 用 して え られ た成 績 を要 約 す れ ば,下 記 の と μg/ml,ジ 性 涙 嚢 炎,辺 縁 角 膜 潰 瘍,角 膜 浸 イ シ ロ ップ を25∼50mg/kg/day,4回 6) CEDの ラ イ シ ロ ップ 瞼 縁 炎,外 麦 粒 腫,慢 な か っ た。 1) CEDド 潤 お よび 化 膿 性 虹 彩 毛 様 体 炎 な ど計18例 に対 して,ド ラ ま た,本 剤 は 適 度 の甘 味 を有 す る シ ロ ップ用 散 剤 で あ CEDの や 急 性 カ タ ル性 結 膜 炎,偽 膜 性 結 膜 炎,髄 毛 性 潰 瘍 性 眼 査 は行 な わ な か った 。 む 効19,や 効3の 成 績 で あ った 。 (2) の重 篤 な もの は み られ な か っ た。 プ セ ル,1日 服 させ た。 著 効3,有 感 染 症 に た い す るCepol 臨 床 効 果 。 眼 臨66:67∼71,1972 Dry VOL. 23 NO. 1 487 CHEMOTHERAPY OPHTHALMIC MASAO OISHI, KENJI USE NISHIZUKA, Department of MARIKO : Prof. MIKITO Laboratory of and clinical experiments CEPHRADINE MOTOYAMA Ophthalmology, (Director Department OF Niigata and TAKESHI OGAWA University K. lwATA) TANAKA Ophthalmology, Niigata were performed Railway on cephradine Hospital (CED) in ophthalmological field, and the results obtained were as follows. 1. Antimicrobial activity of CED against various organisms was 50 pg/m1 for Koch-Weeks bacillus, O.2 pg/m1 for Morax-Axenfeld diplobacillus, 1. 56-.6. 25 pg/m1 for Pneuntococcus, 0. 39 pg/ml for C. diphtheriae, 0. 2 pg/m1 for Gonococcus, 0. 39 pg/m1 for Strept. hentolyticus, 50-100 pg/ml for Strept. viridans, 0. 78-4. 56 pg/ml for Staph. aureus and > 100 pg/ml for Ps. aeruginosa. 2. The distribution of the sensitivity for 40 strains of Staph. aureus was in the range of 1. 56~12. 5 pg/ml, and most of them (25 strains, 62. 5%) were in 3. 13 pg/ml. 3. The peak of serum level was attained 1 hour after oral administration relatively quickly until 6 hours (0. 1 pg/ml), 4. After oral administration hours (1. 6 pg/ml). Aqueous/serum of the eye. After decreased and not recognized after 8 hours. of 50 mg/kg in rabbit, the peak level of aqueous The ocular tissue concentrations inner parts of 500 mg CED, then humor was obtained at 2 ratio was 26. 02%. at 2 hours after oral application of 50 mg/kg 4 hours, the tissue levels were scarcely were high in both outer and recognized except lid, sclera and vitreous body. 5. Clinical results 1) CED capsule Oral administration of 250-500 ulcerative blepharitis, external mg CED 4 times daily revealed good hordeolum, internal hordeolum, chronic effects in 22 of 28 cases, such as dacryocystitis, marginal corneal ulcer and corneal ulcer. 2) CED dry syrup By oral application of 25-50 mg/kg/day divided 4 times, the good 18 cases, such ulcerative as acute conjunctivitis, blepharitis, clinical effects were obtained external hordeolum, chronic in 15 of dacryocystitis, marginal corneal ulcer, corneal infiltration and iridocyclitis purulenta. 6. Side effects Three cases of anorexia were experienced, tool by dry syrup, but no other severe by cephradine capsule, side effects were noticed. and each one case of diarrhoea and soft
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