【立川相互病院医局勉強会・講演資料】（PDF

⽴川相互病院医局勉強会
睡眠障害診療の最前線
名古屋市⽴⼤学⼤学院薬学研究科
神経薬理学分野
粂和彦
2015/07/10
睡眠障害相談室
http:// sleepclinic.jp
2000年12⽉開設
アクセス147万回
相談件数︓
2000件以上
Google 検索
睡眠で１位でした
2
睡眠障害の臨床
ちくま新書
眠りの悩み相談室
2007年6月発売
23人の典型的な悩みを
持つ方を紹介
3
本⽇のアウトライン
背景︓睡眠障害とその診療の現状
新ガイドラインの位置づけ
認知⾏動療法の紹介
睡眠薬治療のポイント
GABAA受容体作動薬（Bz, ⾮Bz）
メラトニン受容体作動薬
オレキシン受容体拮抗薬
（睡眠制御の基礎知識︓量と位相）
•
•
•
•
4
睡眠障害の診断と治療
睡眠障害の症状によるアプローチ
１．眠れない
２．眠たい
３．眠る時間がずれる問題
４．眠っている間の問題
５．睡眠についての症状はないが、
睡眠不⾜などの問題がある場合
6
１．眠れない
「眠れない」のいろいろ
１．眠る時間が⾜りなくて、眠れない
２．眠りたい時に、眠れない
３．眠れないけど、⽇中は元気
４．眠れなくて、⽇中に障害がある
→ ４．だけが「不眠症」
２．は「眠りたい病」
7
２．眠い、朝起きられない
過眠症状のチェックポイントは睡眠時間
→睡眠時間が⾜りない→睡眠衛⽣チェック
→睡眠は取れている→睡眠時無呼吸症候群、
ナルコレプシー、PLMD,RLS,などチェック
⼩学⽣の授業中の居眠りは要注意
→ナルコレプシーは⼩中学⽣が好発年齢
8
３．眠る時間がずれる問題
寝付きの悪さ＋寝起きの悪さ
→ ほとんどは、夜型＋睡眠不⾜
（睡眠衛⽣の指導＝＞詳細は後述）
稀に、器質的な DSPS, non24 など
→ 基本は、睡眠記録による判定
9
４．眠っている間の問題
１．睡眠時遊⾏症
２．夜驚症
３．夜尿症
４．寝⾔
５．寝返り・寝相の悪さ
６．⻭ぎしり
７．いびき
８．睡眠関連⾷⾏動障害
10
５．睡眠の症状がない場合
１．睡眠時無呼吸症候群
→ 昼間の落ち着きがないなどが、
唯⼀の症状の場合あり
２．不適切な睡眠衛⽣・睡眠不⾜症候群
→ 睡眠の問題という⾃覚がない
３．その他、元気がないなどの⾮特異的な
症状のみの場合
11
医師(専⾨医)にご相談頂きたい睡眠障害
眠っているはずなのに、⽇中眠い
→睡眠時無呼吸症候群 (SAS)
周期性四肢運動障害 (PLMS)
ナルコレプシー
寝つきが悪く、元気が無い。学校・会社を休む
→うつ病、睡眠覚醒相後退障害 (DSWPD,DSPS)
むずむず脚症候群 (RLS)
寝ている間に異常がある、ねぼけがひどい
→レム睡眠運動障害 (RBD) →PD、LBD
12
ナルコレプシーの特徴
発症年齢は⼩学⽣〜⾼校⽣が最多
従来は、診断まで１０年以上かかっていた
中学⽣は、健常児でも居眠りが始まるので、
⾒落とされやすい
レム睡眠関連症状（睡眠⿇痺＝⾦縛り、情動脱⼒
発作＝カタプレキシー、悪夢、⼊眠後幻覚等）
特徴的な症状がない場合もある
13
むずむず脚症候群（下肢静⽌不能症候群）
最近、特に注⽬されている（新薬が、続々)
原因不明→A11のドーパミン作⽤不⾜
ドーパミン受容体アゴニスト= 特にD3受容体に
⾼い親和性を持つものが有効
プラミペキソール（ビ・シフロールTM）
ロチゴチン（ニュープロTM）
クロナゼパム︓ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬
ガバペンチンエナカルビル（レグナイトTM）
ガバペンチン（リリカTM）のプロドラッグ
GABA誘導体、Caチャネルα2δリガンド、
→鎮痛剤として開発
むずむず脚症候群の成因
視床下部
背側後側核 A11
（ドーパミン神経）
脊髄上⾏路
背側縫線核
（セロトニン神経）
脊髄下⾏路
脊髄反射反射⼸
Clemens, S., Rye, D.,
& Hochman, S. (2006)
Neurology 67, 125–30
不眠症に戻って
１．眠れない
「眠れない」のいろいろ
１．眠る時間が⾜りなくて、眠れない
２．眠りたい時に、眠れない
３．眠れないけど、⽇中は元気
４．眠れなくて、⽇中に障害がある
→ ４．だけが「不眠症」
２．は「眠りたい病」
17
眠りたい病の「廃⽌」
2005年、不眠症の定義が変更
これまでの不眠症
＝夜、眠れなければ、何でも不眠症
新しい不眠症
＝夜、眠れない＋昼、調⼦が悪い病気
18
不眠症の定義変更の影響
単に夜眠れないだけでは、不眠症ではない。
昼間が調⼦悪い。
→ 症状の把握が昼間中⼼に
→ 治療の⽬的・効果判定も昼間に
→ まず、睡眠衛⽣のチェックが最重要
→ 不眠症には、認知⾏動療法が最初
→ 本来的には、薬は最後
19
不眠症治療の新ガイドライン発表
睡眠障害、特に不眠症診療
厚労科研・睡眠学会ワーキンググループ
21
睡眠薬の適正使⽤・休薬ガイドライン
三島和夫先⽣
22
参考資料
• ⽉刊「薬事」2014年4⽉号 (¥2000)
特集「不眠症の薬物療法管理」企画・粂
• 睡眠薬の適正な使⽤と休薬のためのガイドライン
「出⼝を⾒据えた不眠医療マニュアル」
⽇本睡眠学会 2013年6⽉,10⽉ (無料)
http://www.jssr.jp/data/guideline.html
• 睡眠薬の適正使⽤・休薬ガイドライン
三島和夫編・じほう (¥2500)
23
24
このガイドラインの特徴
• ごく簡単に、睡眠の概論 (10p)、診断
(15p)、治療(15p)をまとめた上で、クリニ
カルクエスチョン40問(120p)に、答える形
で、わかりやすく説明している
• →内容は、是⾮、読んで下さい︕
25
背景
１
• 不眠症状は⾮常にありふれた症状で、苦痛度も
⾼い。しかし「不眠症では死なない」と⾔われ
るように、臨床的には軽視されがち
• 睡眠時無呼吸症候群は、⽇本⼈にも頻度が⾼く
（中⾼年男性の10％︖）、⾼⾎圧・糖尿病の
悪化要因で、単独でも死亡率を増加させる
• 普通の不眠症も、⽣活習慣病悪化因⼦になり、
逆に、⽣活習慣病症状としての不眠も重要
• 不眠症は専⾨家も少なく、⼀般医が治療するが
他の疾患より、意外に治療上の留意点が多い
26
背景２
• ベンゾジアゼピン (Bz)類、つまりBz系睡眠薬
や、⾮ベンゾジアゼピン (⾮Bz)系睡眠薬は、
GABAA受容体(別名ベンゾジアゼピン受容体)
の作動薬として働き、安全な睡眠薬として頻⽤
• Bz類は、その薬理作⽤・安全性ゆえに、「眠
る⽬的」で使⽤すると効果不⼗分になりやす
く、次第に過量になる
• ⻑期間過量処⽅が続くと、反跳性不眠や持越し
性の不眠などにより、断薬が難しい
• そのため、欧⽶では依存性が⾼い薬品として、
⿇薬に準ずる扱いをされている。
27
背景３
• ⽇本では、精神科領域の薬の多剤多量処⽅が、
問題とされているが、Bz類の慢性過量処⽅
も、問題視されはじめた（睡眠薬3剤制限な
ど）
• 不眠症治療は、不眠症の成因や⾃然経過をよく
理解し、可能な限り、睡眠衛⽣指導や認知⾏動
療法(CBT)などの、⾮薬物療法を⾏う。
• 薬物療法を⾏う場合、ゴール(＝出⼝)を⾒据え
た上で治療を開始し、漫然と⻑期間にわたり、
睡眠薬を続けるべきではない。
• そのためのガイドラインが発表された。
28
不眠症治療の特徴
医師の専⾨性
睡眠障害専⾨医は、ごくわずか(500名弱)
⽣命にかかわらないため、重視されない
睡眠は、⽇中の積極的な活動と異なり、受動的
な状態で、⼼理⾯を始めとする、様々な環境要
因による影響を受けやすい
• 患者をトータルで診る・知る必要がある
• 睡眠薬は、飲みかたが⾮常に重要
→不眠症治療は、服薬指導が主役︕
•
•
•
•
29
不眠症治療の実際
30
不眠症治療について強調したいこと
• 睡眠薬治療では、服薬指導が⾮常に重要
理由は・・・
1. 不眠症の疫学的特徴
2. 不眠症治療の特徴
3. 睡眠薬処⽅法の特徴
4. 睡眠薬そのものの特徴
31
睡眠薬の特徴
•
•
•
•
Bz類は、⿇酔のように眠る薬ではない︕
Bz類では、めったに死ねない。
眠るために飲み続けると、必ず過量に。
不眠症治療は、睡眠衛⽣指導が主役で、薬物治
療は、あくまで補助的・急性期のみの⼀時的な
ものであるべき。
→慢性疾患主治医に期待される
32
不眠症の疫学的特徴
• 全年齢に存在するが、加齢とともに増加
• 睡眠薬処⽅率は、加齢とともに急増
• 主訴としてより、他疾患の診療時に、不定愁訴
の⼀つとして、治療されるケースが多い。⾼齢
になると、他の⽣活習慣病で受診するケースも
増えるし、⽣活習慣病、そのものの随伴症状と
しての不眠も存在する。
33
9:00
世界の国の睡眠時間
8:45
8:30
8:15
8:00
7:45
7:30
7:15
7:00
OECD – Society at a Glance (2009)
34
社会⽣活基本調査（男, H18年）
35
社会⽣活基本調査（⼥, H18年）
36
年代別睡眠薬処⽅率（％）
20.0
男性
18.0
37
⼥性
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
0-
10-
20-
30-
40-
50-
60-
70-
三島和夫先⽣（国⽴精神神経センター）による
不眠症の認知⾏動療法
というと、難しそうですが…
⾃⼰学習書
⾃分でできる
不眠克服ワークブック
〜短期睡眠⾏動療法
⾃習帳（2011）
1300円創元社
39
不眠症の認知⾏動療法のテキスト
患者さん向けにも
医師・専⾨家向け
40
不眠症の認知⾏動療法(CBT-I)
• 睡眠の基礎知識を学ぶ
• ⾃分の睡眠の状態を知る→睡眠記録
• 適切な睡眠時間の⽬標を⽴てる
→睡眠制御法（睡眠短縮法）
• 睡眠に良い種々の⼯夫を学ぶ
→刺激制御法
• リラックス法・運動など
→筋弛緩法、⾃律訓練法
• 睡眠の状態を再評価→必要なら薬物治療
41
睡眠時間の記録
睡眠日誌　：名前
（
記録日時
平成　年
夕方
4 5 6 7 8 9
）
ベッド/ふとんに入っていた時間
夜
深夜
朝
10 11 12
1 2 3 4 5 6 7 8 9
昼
10 11 12
1 2 3
寝付く
までの
時間
睡眠時間
中途
目覚め
服薬
覚醒
の良さ
飲酒
回数
熟睡感など
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
分
時間　分
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
月　日(　)
43
アクチグラフ
44
アクチグラフを使った睡眠記録
45
睡眠不⾜症候群１７歳
火
水
水
木
木
金
金
土
土
日
日
月
月
火
火
水
水
木
木
金
金
土
土
日
日
月
月
火
46
⻑時間睡眠者（起床困難）
18︓00
0︓00
6︓00
12︓00
47
18︓00
⾮24時間型睡眠覚醒障害１（18歳男性）
48
⾮接触型睡眠モニター
オムロン睡眠計
HSL-101: 市販品
HSL-102m: 医療⽤
49
⾮接触型睡眠計の計測技術
マイクロ波の電波(10.5GHz)を⽤い、⾮接触・⾮拘束で、
体動と呼吸に伴う胸郭の動きから睡眠/覚醒を判定する
電波センサ
Respiration
睡眠／覚醒を判定
WWWSWSSSSSWS
Activity
災害時救助活動⽤装置と類似技術で、
体動検出（寝具などに左右されない）
50
Setting and Specification
 Radio frequency sensor 10.525GHz (original 5.8GHz)
 64Hz sampling rate
Top view
Setting
Area
pillow
50cm – 100cm Bed
Side view
Contactless sleep monitor
<0.2 m
Bed
51
男⼥別の全睡眠時間の分布
TST(min)
Ave
SD
Male
358.7
74.9
Female
370.7
73.7
9
Frequency(%)
8
7
Male
6
Female
5
4
3
2
1
0
180-
240300360420Total Sleep Time (min)
480-
54052
年代別の就床時間
10's(40)
20's(369)
30's(867)
40's(1191)
50's(878)
60's(355)
70's(127)
80-(38)
22:00
0:00
2:00
4:00
6:00
Time(HH:MM)
8:00
10:00
53
曜⽇による睡眠時間のズレ
Monday(3451)
Tuesday(3451)
Wednesday(3440)
Thursday(3408)
Friday(3402)
Saturday(3423)
Sunday(3446)
23:00 0:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 6:00 7:00 8:00 9:00
Time(HH:MM)
54
⽇本国内でも、地域差がある
Average Bed Time
23:30-24:00
24:00-24:30
24:30-25:00
n.a.
2013/1/1-1/30
Total 1941 data
55
不眠に対する認知
不眠症の認知の歪み
１．実際には、ある程度眠れているのに、眠れていない
と思う
２．睡眠が浅く・短いことが、悪いことだと思う
３．体調の悪さを、不眠のせいだと思う
４．⾟いことが、眠れば解決すると思う
５．眠れないと思うと、焦ってしまって、ますます眠れ
なくなる
57
不眠症の問診・診療のコツ
１．ラポールは、最重要
→眠れないことは、主観的にはとても⾟い
２．睡眠そのものの質問は、最低限にする
３．⽇中の活動・気分をしっかり尋ねる。
４．睡眠以外の治療⽬標を⽴てる
→眠れることを、⽬的にはしない
５．睡眠記録をつける
６．あまりにも主観評価が悪い場合は、
客観的な検査を⾏う
58
睡眠衛⽣改善ポイント（⾮⾼齢者）
１．睡眠不⾜
平均的な睡眠時間が短い
２．不規則睡眠
毎⽇の睡眠量が⼀定ではない
３．睡眠相後退
夜型化（⼊眠障害と起床困難）
→ ところが、⾼齢者は全く逆の問題が︕
59
睡眠衛⽣改善のコツ（⾼齢者に）
１．夜は明るく、朝は暗く（遮光カーテン）
２．夜更し、深夜ＴＶを推奨（不良⽼⼈の勧め）
→若い⼈と、正反対の対応
３．お昼寝を推奨
→朝から深夜までは、体⼒が続かない
４．⼣⾷前後のうたた寝を禁⽌
５．⼣陽の散歩、⼣⾷後の体操を推奨
６．睡眠薬は、内服時刻を注意する
60
睡眠⼒が落ちた⾼齢者の不眠は必然
10's(40)
20's(369)
30's(867)
40's(1191)
50's(878)
60's(355)
70's(127)
80-(38)
22:00
0:00
2:00
4:00
6:00
Time(HH:MM)
8:00
10:00
61
睡眠制御法
睡眠時間制限法
睡眠短縮法
62
⾼齢者の不眠は「必然」
24:00
若い⼈
眠っている時間
22:00
⾼齢者
7:00
24:00
5:00
眠っている時間
⼊眠困難中途覚醒
早朝覚醒
63
睡眠短縮法１︓⼊眠困難
22:00
24:00
5:00
寝つきが悪いと
悩んでいる時間
23:30
5:00
64
睡眠短縮法２︓中途覚醒
22:00
24:00
5:00
⽬が覚めて眠れないと
悩んでいる時間
23:30
5:00
65
睡眠短縮法３︓早朝覚醒
22:00
24:00
2:00
5:00
朝早く⽬が覚めて
悩んでいる時間
23:30
5:00
66
眠気の変化の波（リズム）
眠気の強さ
深夜
夜の眠気の⾕
＝眠れない時間
午前
午後
夜
深夜
午前
67
睡眠の原理を知って、良く眠る
１．眠くなるためには、起きていること
２．眠気の波（リズム）を利⽤する
３．脳の仕組みを利⽤する
→ 脳の温度が下がると眠くなる
68
元気な⼈の１⽇
⽇中、しっかり活動
夜は深く眠る
69
元気ではない⼈の１⽇
⽇中、なんだか、
ぼーっとしている
夜も、眠りが浅くて、
よく⽬が覚める
70
不眠症の認知状態と⾏動変容の可能性
いつ病気になるかわからない。
将来が不安だ。
不安が続いて、夜、眠れない
昨⽇は全く眠れなかった
眠れなくて、⾝体がきつい。
動く気にならない
夜、眠れないと思うと、
不安になる。
どんな病気になるのか︖
その病気の対処法は︖
不安内容の
具体化・具象化
将来、何がしたいのか︖
⽅向転換
なぜ夜は不安になるか︖
⽣物学的理解
知識の付与
本当に眠れていないのか︖
（アクチグラフなどで検査）
現状誤認の
是正
眠れないことで不調なのか︖
認知の是⾮
本当に動いてみたのか︖
激励
夜眠ることが⽬的なのか︖
思考の転換
71
睡眠薬治療のポイント
72
不眠症治療の経過
1 2
難治性（慢性）不眠症
5
4
重要度
不眠症
反跳性不眠
再発
3
再評価
臨床徴候
ゴール設定
不眠症状
6
正常
治療期間
再燃
未治療期
初期治療期
寛解
減薬
休薬
7
休薬・フォロー
アップ期
維持療法期
回復
73
睡眠薬の適正使用・休薬ガイドライン．三島和夫編じほう，2014
睡眠薬の種類１
古いもの︓バルビツール酸系睡眠薬
依存性・耐性形成がある
呼吸抑制が強い・安全域が狭く危険
現在︓ベンゾジアゼピン受容体に働くもの
いわゆる精神安定剤から進化した
依存性なく安全、いろいろな作⽤時間
薬局で買える︓抗ヒスタミン剤
⾵邪薬の成分
眠気よりボッーとする作⽤
短期間・軽症のもののみ
睡眠薬の種類２
現在︓ベンゾジアゼピン受容体に働くもの
基本的には、作⽤時間の⻑さで選択
超短時間作⽤型︓（３〜４時間）
マイスリー、アモバン、ルネスタ、ハルシオ
ン
短時間作⽤型︓（７〜１０時間）
レンドルミン、エバミール、デパスなど
中時間作⽤型︓（１５〜２０時間）
ロヒプノール、ベンザリン、ユーロジンなど
⻑時間作⽤型︓（２４時間〜）ドラールなど
75
睡眠薬の種類３
新規作⽤機序︓
メラトニン受容体アゴニスト︓
ラメルテオン（ロゼレム、武⽥）
オレキシン受容体アンタゴニスト︓
スボレキサント（ベルソムラ、ＭＳＤ）
76
睡眠薬開発の歴史
1882
1962
1980
1996
フルラゼパム
H3C
N
H3C
O
H
N
H3C
CI
ラメルテオン
O
CH3
O
N
バルビタール
O
H
HCI
H3C
H3C
O
バルビツール酸系
HO2C
O
ベンゾジアゼピン系
N
CH3
O
H OH
CH3
N
CH3
スボレキサント
N
NH
H3C
N
H
ゾルピデム
N
F
O
2014
CO2H
Cl
CH3
H
O
N
N
N
H OH
H3C
2
非ベンゾジアゼピン系
N
N N
メラトニン
受容体作動薬
オレキシン
受容体拮抗薬
稲田健他. 薬局 2011；62(10)：3338-3342.より作図
77
Bz, ⾮Bzの注意点
•
•
•
•
•
基本的には、全て同じ受容体に働く
作⽤は、受容体占有率90%程度で頭打ち
２〜3錠以上、100錠飲んでも、作⽤同じ
そのため、安全だが、「眠れない」
⾃然な眠気を、増強する作⽤
（ゼロは、何倍してもゼロ）
78
BzA の作⽤機構
GABAA受容体の
ベンゾジアゼピン
結合部位に結合
し、
作⽤する。
松⽥⼀⼰先⽣監修︓スズケンDIアワーより
http://medical.radionikkei.jp/suzuken/
79
睡眠中枢と覚醒中枢の概略
眠る脳
（大脳皮質）
A. 視床下部視索前野 (POA)
G
A H B
B. 視床下部視索結節乳頭核（TMN）
C. 中脳腹側腹側被蓋野（VTA）
D. 延髄⻘斑核(LC)
E. 中脳背側縫線核（DR）
E
F
C
D
眠らせる脳
（起こす脳）
（脳幹）
F. 橋網様体、背外側被蓋核・脚橋被蓋核
（PRF,LDT, PPT）
G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus）
H. 視床下部視交叉上核(SCN)
80
睡眠と覚醒の伝達物質
A. 視床下部視索前野 (POA: preoptic area)
睡眠中枢（GABA, ガラニン）
B. 視床下部視索結節乳頭核（TMN, Tubulomamilary nucreus）覚醒（ヒスタミン）
C. 中脳腹側被蓋野（VTA, venrtral tectam area）
覚醒（ドーパミン）
D. 延髄⻘斑核(LC, Locus ceruleus)
覚醒（ノルアドレナリン）
E. 中脳縫線核（RN, raphe nucleus）
覚醒（セロトニン）
F. 橋網様体＝中脳背外側被蓋核・脚橋被蓋核（PRF, LDT, Lateral dorsal tectam, PPT,
pedunculopontine tegmental nucleus）
覚醒・レム（アセチルコリン）
G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus）
覚醒（オレキシン）
H. 視床下部視交叉上核(SCN, suprachiasmatic nucleus) 概⽇周期（AVP, VIP, GABA）
G
A H B
モノアミン系︓
ヒスタミン、ドーパミン
ノルアド、セロトニン
E
A
H
C
F
D
81
GABAA/Bz受容体の構造
第2膜貫通部位を中⼼に向け5量体形成
α1-6 β1-3 γ1-3 δ ε θ π ρ1-3 (19種類)
BzR-ω1(α1β1γ2,high aff.,⼤脳⽪質/脳幹
/⼩脳),ω2(α2,3,5を含みlow/辺縁系脊髄)
19の5乗＝
247万種︖
82
結合サイトがいろいろ
83
GABAＡ受容体作動薬
• ⼀部の⿇酔薬、アルコール、バルビツレート
類、Bz系、⾮Bz系など多数
• 受容体への結合部位
• 機能の違い
→開⼝時間延⻑と、開⼝確率増加
84
GABA 受容体に対する作⽤の違い
85
単⼀チャンネルに対する作⽤
GABA︓少ない
BZ
バルビツレート
GABA︓中
GABA︓多い
86
お酒と睡眠薬が併⽤禁忌の理由
同じGABAA(Bz)受容体に働くが、
作⽤機序が異なるため、相乗作⽤により、
薬効が極端に強くなる危険性があるから
87
⽤量反応曲線
Bz
Barbiturate
97回国試問題
http://square.umin.ac.jp/
Licence-Exam/No97-Exam/
88
作⽤機序の違い
• BzとGABA, バルビツレートの違い
• GABAに対する⽤量反応曲線（DoseResponse Curve）が異なる
• Bzは、有効濃度を低くする
→最⼤効果は変わらない
→BZをいくら飲んでも基本は死なない
• バルビツレートは、最⼤効⼒を⾼める
→GABA作⽤が⾼まり呼吸が⽌まる
89
反跳性不眠︓睡眠薬性不眠１
•
•
•
•
超短〜短時間作⽤型のBZを内服
内服中⽌した夜の睡眠潜時延⻑
通常は１〜３⽇で元に戻る
⻑い場合、１週間程度続く
• 元に戻っても、そもそも内服前に⼊眠困難が
あった場合、その状態に戻る
→よく
なってしまうわけではない
90
持越し効果︓睡眠薬性不眠２
• 中〜⻑時間作⽤型のBZを内服
• 午前中に眠気が残ることで、寝坊、午前中の活
動度の低下 →夜間の眠気減少
• 翌⽇の⼊眠時にも、⾎中に⼀定量残存
• その状態が「起点」になるため、そこに、さら
にBZが来ても、上乗せ効果が弱まる
91
メラトニン受容体アゴニスト
ラメルテオン（ロゼレム）
92
メラトニン受容体アゴニスト
処⽅せん医薬品
ラメルテオン錠
93
睡眠の2つのメカニズム
睡眠
恒常性維持機構
疲労や睡眠不⾜による
睡眠物質の蓄積から
誘導されるメカニズム
体内時計（概⽇リズム）機構
規則正しい睡眠－覚醒リズム
＝サーカディアンリズム
により誘導される睡眠
「疲れたから眠くなる」
「夜になったので眠くなる」
ベンゾジアゼピン系睡眠薬
⾮ベンゾジアゼピン系睡眠薬
ラメルテオン
94
宮崎総⼀郎（滋賀医科⼤学）ほか︓医薬ジャーナル,46,313-318, 2010.
ロゼレムの作用機序
95
監修内⼭真（⽇本⼤学医学部精神医学系教授）︓ロゼレム印刷物（1-1-8101）,2010年4⽉作成
ロゼレムの適応と効果・注意点
• 副作⽤が少ない︓抑制なく、転倒少ない
→メラトニン︓男性の無精⼦症の報告
• メラトニン分泌の減少
←加齢、昼の光︓少ない、夜の光︓多い
• 良い適応︓⾼齢者、夜型（昼夜逆転）
• 注意点︓抑制なく、⾃覚的眠気感少ない。容量
がやや多く、遅い時間の内服に注意。
96
オレキシン受容体拮抗薬
スボレキサント（ベルソムラ）
オレキシンによる覚醒と睡眠の制御
オレキシン
活性化
睡眠システム
覚醒システム
睡眠システム
睡眠状態
覚醒システム
覚醒状態
櫻井武 Brain and nerve 2012;64:629‐637.より改変
98
GABAとオレキシンの役割
GABA
オレキシン
 広範囲に分布
 150～200億神経細胞1),2)
 限局的に分布3)
 10万神経細胞以下4),5)
鎮静作用6)
抗不安作用6)
筋弛緩作用6)
覚醒状態の維持作用7)
覚醒状態の安定化作用7)
中枢神経系に
おける分布状況
睡眠および
覚醒に対する作用
1) van Spronsen M et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10:207–214. 2) Mignot E. Science. 2013;340:36‐38. 3) Sakurai T. Nat Rev Neurosci. 2007;8:171‐181. 4) Thannickal TC et al. Sleep. 2009;32:993–998. 5) Mieda M et al. CNS Drugs. 2013;27:83‐90. 6) Rudolph U et al. Nature. 1999;401:796‐800. 7) Scammell TE and Winrow CJ. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243–266. 99
睡眠中枢と覚醒中枢の概略
眠る脳
（大脳皮質）
A. 視床下部視索前野 (POA)
G
A H B
B. 視床下部視索結節乳頭核（TMN）
C. 中脳腹側腹側被蓋野（VTA）
D. 延髄⻘斑核(LC)
E. 中脳背側縫線核（DR）
E
F
C
D
眠らせる脳
（起こす脳）
（脳幹）
F. 橋網様体、背外側被蓋核・脚橋被蓋核
（PRF,LDT, PPT）
G. 視床下部外側部（Lateral hypothalamus）
H. 視床下部視交叉上核(SCN)
100
オレキシン産⽣神経系の模式図
視床下部
オレキシン
腹側被蓋野a
外背側被蓋核b
橋脚被蓋核b
結節乳頭体核a
青斑核a
縫線核a
橋
●OX1受容体
●OX1受容体およびOX2受容体
●OX2受容体
a：モノアミン作動性システム :
ノルアドレナリン、セロトニン、ヒスタミン、ドーパミンを産生
b：コリン作動性システム：アセチルコリンを産生
延髄
櫻井武. 蛋白質核酸酵素 2007;52:1840-1848より改変
101
⼊眠効果（主観的） ― ⾼齢者/⾮⾼齢者での⽐較
＜国際共同試験/海外試験＞
（分）
0
入眠効果
入眠効果
（高齢者：65歳以上）
（非高齢者：65歳未満）
1週時
1ヵ月時
3ヵ月時
（n=307）（n=198）
（n=297）（n=191）
（n=276）（n=182）
睡眠潜時（
主観的）の
ベースラインからの変化量
睡眠潜時（
主観的）の
ベースラインからの変化量
-5
-10
-15
-7.5
-12.4
-30
-15
-14.0
-16.0
-17.5
スボレキサント群†
プラセボ群
LS Mean
1週時
1ヵ月時
3ヵ月時
（n=433）（n=281）
（n=418）（n=272）
（n=388）（n=243）
-5
-10
-20
-25
（分）
0
-8.8
-14.6
-13.5
-20
-24.1
-25
-30
-20.5
スボレキサント群†
プラセボ群
LS Mean
-20.0
-25.5
†：15mg/20mg
102
主観的睡眠潜時平均(mTSOm)
主観的中途覚醒時間平均(mWASOm)
治療期間（月）
治療前
治療前
主観的総睡眠時間平均(mTSTm)
治療法
治療前平均
スボレキサント
プラセボ
スボレキサント
プラセボ
スボレキサント
プラセボ
治療前
治療期間（月）
103
ベルソムラの適応と効果・注意点
• 副作⽤が少ない︓抑制なく、転倒少ない
• 認知機能障害・前向性健忘はない
• 悪夢などレム睡眠関連症状は増える可能性があ
る（⼈⼯的なナルコレプシー）
• 良い適応︓過覚醒型︖中途覚醒︖
• もしかしたら、RBD （全く未知ですが）
• 注意点︓半減期が⻑い→持越し眠気
新薬なので、その他も未知数
104
不眠症治療のポイント
1. 安易に睡眠薬治療を開始しない
2. 睡眠記録をつけ、睡眠(床上)時間を短縮
3. ⽣活リズムを整える
4. ⽇中に注⽬して、睡眠を⽬標としない
5. 薬物治療では、⽬標を決める
6. ⾼齢者には、ロゼレムを試す価値あり
7. BZ・⾮BZは、2種・3錠以上は無意味
8. 睡眠薬性の不眠に注意
9. ベルソムラは、有望かもしれない
105

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