―医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読みください。― 使用上の注意改訂のお知らせ 2013 年 11－12 月 劇薬・処方せん医薬品：注意 — 医師等の処方せんにより使用すること アルツハイマー型認知症治療剤 日本薬局方 ドネペジル塩酸塩錠 日本薬局方 ドネペジル塩酸塩細粒 <ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠> <ドネペジル塩酸塩製剤> <ドネペジル塩酸塩製剤> このたび標記製品の「使用上の注意」を以下のとおり改訂致しました。今後の本剤のご 使用に際しましては、下記内容をご参照頂き、本書を適正使用情報としてご活用頂きます ようお願い申し上げます。 改 訂 内 容 ダ イ ジ ェ ス ト（詳細はお知らせ本文をご参照下さい） ［改訂箇所（改訂部分のみ抜粋） ］ 改訂項目 重要な基本的注意 改訂内容 備考 ・ 「心室頻拍(torsades de pointes を含む)、心室細動、洞不全症候群、 薬食安通知 による改訂 洞停止、高度徐脈」に関する注意を追記致しました。 ・自動車運転に関する注意を追記致しました。 副作用 (1)重大な副作用 ・1)の項に、 「心室頻拍(torsades de pointes を含む)、心室細動、洞 薬食安通知 による改訂 不全症候群、洞停止、高度徐脈」を追記致しました。 ・2)の項に、 「重大な副作用」の項 1)に記載していた「心筋梗塞、心不 全」を移動致しました。 ・13) の項に、 「血小板減少」を追記致しました。 副作用 (2)その他の副作用 ・ 「血液（0.1%未満） 」の欄： 「血小板減少」を削除致しました。 ・ 「その他（頻度不明）」の欄： 「縮瞳」を追記致しました。 過量投与 (1)徴候・症状 ・過量投与の徴候・症状に「縮瞳」を追記致しました。 薬食安通知 による改訂 通知によら ない改訂 通知によら ない改訂 本改訂内容は医薬品安全対策情報（Drug Safety Update）No.225（2013 年 12 月中旬発送予定）にも 掲載される予定です。 ★製品に関するお問い合わせ先：エーザイ株式会社 hhc ホットライン フリーダイヤル 0120-419-497 9～18 時（土、日、祝日 9～17 時） ★弊社製品情報は、弊社ホームページ（http://www.eisai.co.jp）でご覧いただけます。 1 ［改訂箇所及び改訂理由］ Ⅰ.薬食安通知による改訂：「重要な基本的注意」 、 「重大な副作用」 、 「その他の副作用」の項 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を改訂、取消線部分を削除、網掛部分を記載移動致しました。 改 訂 後 改 訂 前 2.重要な基本的注意 2.重要な基本的注意 (1) 本 剤 の 投 与 に よ り 、 QT 延 長 、 心 室 頻 拍 (1)本剤の投与により、徐脈、心ブロック（洞房 (torsades de pointes を含む)、心室細動、 ブロック、房室ブロック） 、QT 延長等があら 洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロッ われることがあるので、特に心疾患（心筋梗 ク（洞房ブロック、房室ブロック）等があら 塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者や電解 われることがあるので、特に心疾患（心筋梗 質異常(低カリウム血症等)のある患者等で 塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者や電解 は、重篤な不整脈に移行しないよう観察を十 質異常(低カリウム血症等)のある患者等で 分に行うこと。 は、観察を十分に行うこと。 (2)～(4) （省略、変更なし） (2)～(4) （省略） (5)アルツハイマー型認知症では、自動車の運転 等の機械操作能力が低下する可能性がある。 また、本剤により、意識障害、めまい、眠気 等があらわれることがあるので、自動車の運 転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう 患者等に十分に説明すること。 （D 錠のみ） （D 錠のみ） (6)本剤は口腔内で崩壊するが、 ・・・（省略） (5)本剤は口腔内で崩壊するが、 ・・・（省略） 4.副作用 4.副作用 (1)重大な副作用 (1)重大な副作用 1) QT 延長、心室頻拍(torsades de pointes を含 1) 失神、徐脈、心ブロック、QT 延長、心筋梗塞、 む)、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐 心不全 失神(0.1%未満)、徐脈（0.1～1%未満）、 脈、心ブロック、失神 QT 延長（0.1%未満）、心室 心ブロック(洞房ブロック、房室ブロック)、QT 延 頻拍(torsades de pointes を含む)、心室細動、洞 長、心筋梗塞、心不全（各 0.1%未満）があらわれ 不全症候群、洞停止、高度徐脈（各頻度不明）、 ることがあるので、このような症状があらわれた場 心ブロック(洞房ブロック、房室ブロック)、失神（各 合には、投与を中止するなど適切な処置を行う 0.1%未満）があらわれ、心停止に至ることがある こと。 ので、このような症状があらわれた場合には、投 与を中止するなど適切な処置を行うこと。 2) 心筋梗塞、心不全 心筋梗塞、心不全（各 0.1% 未満）があらわれることがあるので、このような症 状があらわれた場合には、投与を中止するなど 適切な処置を行うこと。 2)～11) （省略） 3)～12) （記載順繰り下げ、内容の変更なし） 2 13）血小板減少(0.1%未満) 血小板減少があらわ れることがあるので、血液検査等の観察を十分 に行い、異常が認められた場合には、投与を中 止するなど適切な処置を行うこと。 ４．副作用 ４．副作用 (2)その他の副作用 (2)その他の副作用 1～3％ 未満 血液 （ 0.1～1％ 未満 0.1% 未満 頻度不明 1～3％ 未満 0.1～1％ 未満 0.1% 未満 白血球減 血小板 少、ヘマト 少、ヘマト 減少 クリット値 クリット値 減少、貧血 減少、貧血 白血球減 ）薬食安通知による改訂、 （ 血液 頻度不明 ）通知によらない改訂 改訂理由 平成 25 年 11 月 26 日付 厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知により、上記のとおり 「重要な基本的注意」、「重大な副作用」及び「その他の副作用」を改訂致しました。 「重要な基本的注意」の項： 本剤はコリン作動性作用を有することから、本剤投与により迷走神経を刺激し徐脈等を 引き起こし、その結果として相対的に QT 間隔が延長する可能性があります。QT 間隔が 延長した場合、まれに torsades de pointes を含む心室性頻脈等の重篤な不整脈を発現 する可能性があり、これまでも特に心疾患を有する患者や電解質異常のある患者等では 十分な観察を行い、重篤な不整脈に移行しないよう注意喚起してきました。 今回、これまでに上記の重篤な不整脈の報告が集積されたことから、今まで記載してい た｢重篤な不整脈｣について「心室頻拍(torsades de pointes を含む)、心室細動、洞不 全症候群、洞停止、高度徐脈」を具体的な副作用名として記載致しました。 一般的に認知症患者は自覚症状を訴えることが少ないため、特に心疾患（心筋梗塞、弁 膜症、心筋症等）を有する患者や電解質異常（低カリウム血症等）のある患者等では、 投与前の心電図所見を正確に把握するとともに、投与継続中はバイタルサイン（脈拍・ 呼吸・血圧・体温）、自覚・他覚症状の確認、臨床検査、心電図等の定期的なチェック を行う等、十分な観察を行い、重篤な不整脈に移行しないよう注意が必要です。 自動車運転に関する注意喚起については、総務省より厚生労働省に対し「医薬品等の普 及・安全に関する行政評価・監視結果に基づく勧告」（平成 25 年 3 月 22 日付）が示さ れました。これを受けて検討された結果、本剤服用による自動車運転の事故を未然に防 ぐため、上記のとおり「重要な基本的注意」の項に追記することになりました。 3 「重大な副作用」の項： 本剤投与後、「心室頻拍(torsades de pointes を含む)、心室細動、洞不全症候群、洞停 止、高度徐脈」のような重篤な不整脈に至った症例が報告されていることから、これら の事象名を「重大な副作用」の項 1)に追記致しました。 「重大な副作用」の項 1)に記載していた「心筋梗塞、心不全」については、2)に移動致 しました。 「血小板減少」について、今まで「その他の副作用」の「血液」欄に記載していました が、重篤な症例（血小板数 50,000/mm3 未満（副作用の重篤度分類基準グレード 3））※が 集積されたため、「重大な副作用」の項 13)に移動致しました。 ※医薬品等の副作用の重篤度分類基準について（厚生省薬務局安全課長通知（平成 4 年 6 月 29 日薬安第 80 号）） Ⅱ.通知によらない改訂：「その他の副作用」、「過量投与」の項 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を改訂致しました。 改 訂 後 改 訂 前 ４．副作用 ４．副作用 (2)その他の副作用 (2)その他の副作用 1～3％ 未満 その他 0.1～1％ 未満 0.1% 未満 頻度不明 CK(CPK)、 顔面紅 発汗、顔面 総ｺﾚｽﾃﾛｰ 潮、脱 ﾙ、ﾄﾘｸﾞﾘｾ 力感、 ﾗｲﾄﾞ、ｱﾐﾗ ｰｾﾞ、尿ｱﾐ 1～3％ 未満 0.1～1％ 未満 0.1% 未満 頻度不明 CK(CPK)、 顔面紅 発汗、顔面 浮腫、発熱 総ｺﾚｽﾃﾛｰ 潮、脱 浮腫、発熱 、縮瞳 ﾙ、ﾄﾘｸﾞﾘｾ 力感、 胸痛、 ﾗｲﾄﾞ、ｱﾐﾗ 胸痛、 筋痛 ｰｾﾞ、尿ｱﾐ 筋痛 その他 ﾗ ｰ ｾ ﾞ の上 ﾗｰ ｾﾞの上 昇、倦怠 昇、倦怠 感、むく 感、むく み、転倒 み、転倒 7.過量投与 (1)徴候・症状 コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は高度 7.過量投与 (1)徴候・症状 コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は高度 な嘔気、嘔吐、流涎、発汗、徐脈、低血圧、 な嘔気、嘔吐、流涎、発汗、徐脈、低血圧、 呼吸抑制、虚脱、痙攣及び縮瞳等のコリン系 呼吸抑制、虚脱及び痙攣等のコリン系副作用 副作用を引き起こす可能性がある。筋脱力の を引き起こす可能性がある。筋脱力の可能性 可能性もあり、呼吸筋の弛緩により死亡に至 もあり、呼吸筋の弛緩により死亡に至ること ることもあり得る。 もあり得る。 (2) （ (2) （省略） （省略） ）通知によらない改訂 改訂理由 「縮瞳」の報告が集積されていることから、 「その他の副作用」の項に追記致しました。 集積報告の中に過量投与の症例があることから、 「過量投与」の項にも追記致しました。 4 【torsades de pointes（トルサード ド ポアン）】 患 者 No. 性・ 年齢 使用理由 〔合併症〕 1 女・ 80 代 ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型認知症 〔不眠症、逆流性 食道炎、肝癌、全 身浮腫、腹部膨満 感、腹水、心房細 動〕 副 作 用 1 日投与量 投与期間 5 mg 投与期間 不明 既往歴 狭心症、発作性心房細動、子 宮癌、腸閉塞、慢性Ｃ型肝炎、 肝硬変 経過及び処置 QT 延長症候群、トルサード ド ポアン 投与開始日 不明 発現約 1 年前 慢性 C 型肝炎・肝硬変にて消化器内科通院。 発現約 10 ヵ月前 QTc 563 msec。心拍数 59 拍/分。 発現 9 日前 腹水コントロールのため、消化器内科入院。 発現日 夕食後、病室にて心肺停止状態で発見。心室細動に対し 除細動を行い、自己心拍が再開した。人工呼吸管理とな り、ICU 入室。リドカインの持続注射を行うが、心室頻拍を 繰り返した。 発現 2 日後 （投与中止日） 循環器内科へ紹介。1 日前の心電図で QT 延長（QTc 576 msec、心拍数 68 拍/分）を認め、心室頻拍発作時の波形 からトルサード ド ポアンと診断。 Mg の静注、イソプロテレノールの持続静注、プロポフォー ルによる鎮静強化を行うもトルサード ド ポアン発作を繰り 返した。緊急で右心室に体外式ペースメーカー挿入、心拍 数 80 拍/分を維持。挿管中、内服薬は中断。 中止 1 日後 心室頻拍出現なく、抜管。 中止 2 日後 ペーシングレートを 50 拍/分に下げる。一般病棟へ転棟。 中止 5 日後 QTc 452 msec と QT 延長は改善。本剤とベラパミル以外の 内服を再開。 中止 10 日後 QTc 469 msec とＱＴ間隔の増悪なし。心拍数 68 拍/分。 中止 11 日後 体外式ペースメーカー抜去。消化器内科にて腹水の治療 を再開。 併用薬：ベラパミル塩酸塩、ウルソデオキシコール酸、イソロイシン・ロイシン・バリン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アスピリ ン、シロスタゾール、一硝酸イソソルビド、フロセミド、トリアゾラム、ランソプラゾール、ラクツロース、デキストロメトルファン 臭化水素酸塩水和物、ベンプロペリンリン酸塩、カンレノ酸カリウム 患 者 No. 性・ 年齢 使用理由 〔合併症〕 2 女・ 80 代 ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型認知症 〔大動脈弁狭窄兼 逆流症、高脂血 症、左室肥大〕 既往歴 頸髄腫瘍手術（50 代） 副 作 用 1 日投与量 投与期間 3 mg 14 日間 5 mg 985 日間 経過及び処置 心電図 QT 延長、トルサード ド ポアン 投与開始 1323日前 第Ⅱ、Ⅲ、aVF 誘導にて ST 低下、左室肥大を認める。 投与開始 648 日前 CT 施行 異常なし。 投与開始日 本剤 3 mg 投与開始。 投与 15 日目 本剤 5 mg 投与開始。 投与 477 日目 QT 延長なし。投与開始 1323 日前と変わりなし。 投与 855 日目 QT 延長。第Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6 誘導にて ST 低下、V4 ～V6 誘導にて T 波平坦化。 投与 999 日目 （投与中止日） 家で倒れているところを発見。血中カリウム値：3.4 mEq／L。 中止 1 日後 救急車にて来院。人工呼吸器の装着。CCU に入院。入院 中のモニターにてトルサード ド ポアン頻発。意識消失は そのためと考えられた。本剤の血中濃度：25.9 ng／mL。そ の後、徐々に不整脈は減少。 中止 6 日後 抜管。意識清明。リハビリ開始。 中止 8 日後 本剤の血中濃度：4.3 ng／mL 中止 31 日後 回復。 併用薬：フロセミド、プラバスタチンナトリウム、イフェンプロジル酒石酸塩、ラノコナゾール、ピコスルファートナトリウム水和物、イン ドメタシン 5 患 者 No. 性・ 年齢 使用理由 〔合併症〕 3 女・ 80 代 ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型認知症 〔高血圧、心障害、 上気道の炎症、脳 梗塞〕 副 作 用 1 日投与量 投与期間 5 mg 投与期間 不明 既往歴 経過及び処置 トルサード ド ポアン 投与開始 1 年前 高血圧、心疾患（詳細不明）のため近医にて加療開始。 投与開始日 特別養護老人ホームに入所していた。 開始後 6 ヵ月以上 （投与中止日） 朝食後、トイレに行こうとした際に失神発症。持続は数分以 内で回復したが、救急車にて当院に搬送され、入院となっ た。入院時、明らかな神経学的異常はなく、頭部 CT 上も陳 旧性小脳梗塞と PVL（脳室周囲低吸収域）を認めるのみで あった。入院時、洞性から徐脈性心房細動であったため、 徐脈に伴う失神と考えられ、脳外科より内科に紹介となっ た。ジゴキシンと本剤を中止した。血中カリウム値：3.13 mEq／L。 中止 1 日後 失神なし。 中止 2 日後 UCG（心臓超音波検査）施行直前に 15‐30 秒程度の失神あ り。この時の心電図モニターはなく、詳細は不明であった が、その後病室に戻った際にも 1 分程度の失神を発症。こ の時の心電図モニターにて QT 延長とトルサード ド ポア ンを認め、循環器内科に転科となった。 中止 13 日後 QT 延長の改善は認められたが、徐脈は残存した。最大 3.2 秒の pause を認め恒久的ペースメーカーを埋め込んだ。 併用薬：ジゴキシン、テプレノン、ロサルタンカリウム、アムロジピンベシル酸塩、アスピリン・ダイアルミネート、L ‐エチルシステイン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩 【心室細動】 患 者 No. 性・ 年齢 使用理由 〔合併症〕 4 女・ 90 代 ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型認知症 〔高脂血症、不眠 症、不整脈〕 既往歴 心筋梗塞、肺高血圧症 副 作 用 1 日投与量 投与期間 投与量 不明 投与期間 不明 経過及び処置 心電図 QT 延長、心室頻拍、心室細動 投与開始日 不明（発現日の少なくとも 1 ヵ月前には本剤の投与を受け ていた。） 開始後 1 ヵ月以上 （投与中止日） 意識消失発作、けいれん症状出現にて、救急受診となる。 受診時には他院で気管挿管されていた。外来にて処置中 に心室頻拍症、心室細動が出現。心臓マッサージ処置で 自己心拍再開。以降、同症状をくり返すため入院となる。リ ドカイン投与、マグネシウム投与も無効。心電図にて QTc （補正 QT 時間）0.62 sec と延長。補充調律等を認めた。 23 時すぎより、心室頻拍、心室細動の出現はなかった。 中止 1 日後 19 時 再度心室細動出現。心臓マッサージ、アドレナリン 投与 1 mg×2 回にて洞調律回復。徐脈に伴う期外収縮出 現であったため、体外式一時ペーシングを施行した。その 後、心房細動が出現・洞調律回復をくり返した。心室細動、 心室頻拍症出現なし。プロプラノロール塩酸塩注 1 mg／ 日の投与を開始。 中止 5 日後 心房細動の心拍コントロール目的にベラパミル塩酸塩 80 mg／日、メチルジゴキシン 0.033 mg／日を投与開始。 中止 6 日後 一時ペーシングリード抜去。回復。 併用薬：ジソピラミドリン酸塩、プラバスタチンナトリウム、クロルプロマジン塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩 6 【洞停止】 患 者 No. 性・ 年齢 使用理由 〔合併症〕 5 女・ 80 代 ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型認知症 〔発作性心房細動〕 既往歴 副 作 用 1 日投与量 投与期間 3 mg 7 日間 5 mg 14 日間 10 mg 14 日間 経過及び処置 洞停止 投与 5 日前 軽度認知症。辻褄の合わない事を話し、記銘力低下が認 められた。 投与開始日 本剤投与開始。 投与 8 日目 本剤 5 mg に増量。 投与 22 日目 本剤 10 mg に増量。 投与 35 日目 本剤 10 mg 投与後 14 日目に自覚症状（±）の洞停止 3 sec 有。この 2-3 日前に嘔気・嘔吐、めまい感有。モニター を装着した。 投与 36 日目 （投与中止日） 本剤中止。 中止 4 日目 HR 27 拍/分。昼夜不問。 中止 5 日目 R-R max 6 sec、本人意識障害等出現せず。この日以後、 徐脈傾向を認めず。 大腿部頚部骨折 併用薬：クロピドグレル硫酸塩、酸化マグネシウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、ワルファリンカリウム 7 本剤の最新添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページ （http://www.info.pmda.go.jp/）からご覧下さい。 CODE DI-J-479 2013 年 11 月作成 （1405） 8
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