— 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。— 添付文書改訂のお知らせ 2015年8月 製造販売 このたび、標記製品の添付文書の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします。 今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます。 ◇改訂内容（改訂部分抜粋） 改訂後（2015年8月改訂） 4 ．副作用 改訂前 4 ．副作用 （1）重大な副作用 （1）重大な副作用 1） （略） 1） （略） 2） 感 染症（19.6％）：細菌、真菌、ウイルス 2） 感 染症（19.6％） ：細菌、真菌、ウイルス あるいは原虫による重篤な感染症（ニュー あるいは原虫による重篤な感染症（肺炎、 モシスチス肺炎を含む肺炎、アスペルギル アスペルギルス症、カンジダ症、敗血症等） ス症、カンジダ症、敗血症等）や日和見感 や日和見感染が発現又は悪化することがあ 染が発現又は悪化することがあり、死亡に り、死亡に至った症例が報告されている。 至った症例が報告されている。また、B型 また、B型肝炎ウイルスの再活性化により、 肝炎ウイルスの再活性化により、肝不全に 肝不全に至り、死亡した症例が報告され 至り、死亡した症例が報告されている。こ ている。これらの感染症の診断がされた場 れらの感染症の診断がされた場合、直ちに 合、直ちに本剤を休薬又は中止し、適切な 本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行う 処置を行うこと。侵襲性の全身性真菌感染 こと。侵襲性の全身性真菌感染の診断がさ の診断がされた場合、直ちに本剤の投与を れた場合、直ちに本剤の投与を中止し、適 中止し、適切な抗真菌剤を投与すること。 切な抗真菌剤を投与すること。この場合は、 この場合は、本剤の投与は再開しないこ 本剤の投与は再開しないこと。（ 【警告】 、 と。 （ 【警告】 、 「 2 ．重要な基本的注意」の 「 2 ．重要な基本的注意」の項参照） 3） 〜15） （略） 項参照） 3） 〜15） （略） 〔下線部（ ） 改訂〕 改訂後（2015年8月改訂） 改訂前 （2）その他の副作用 頻度不明 10％以上 1 ％〜10％ 未満 − − − 眼 胃腸潰瘍 消化器 皮 （2）その他の副作用 1 ％未満 結膜炎 − 全身症状 − − − − 消化器 白血球破砕 発疹（紅斑、 皮 膚 乾 燥、 血管浮腫 性血管炎 丘 疹、 斑 状 手足症候群、 丘疹状皮疹、 ざ 瘡、 爪 の 膚 全身性皮疹、 障 害、ざ 瘡 斑状皮疹） 、 様皮膚炎 そう痒症 生殖器 10％以上 眼 下痢、悪心、 口 内 乾 燥、 胃炎 嘔吐 腹 痛、 消 化 不 良、 嚥 下 障害、鼓腸、 便 秘、 歯 肉 炎 無精子症 頻度不明 皮 白血球破砕 発疹（紅斑、 皮 膚 乾 燥、 性血管炎 丘 疹、 斑 状 手足症候群、 丘疹状皮疹、 ざ 瘡、 爪 の 膚 全身性皮疹、 障 害、ざ 瘡 斑状皮疹） 、 様皮膚炎 そう痒症 全身症状 不規則月経 − 生殖器 疲 労、 無 力 発 熱、 粘 膜 胸 痛、 創 傷 治 癒 不 良、 症、 浮 腫、 の炎症 易 刺 激 性、 体重減少 歩行障害 眼瞼浮腫 − 1 ％未満 結膜炎 下痢、悪心、 口 内 乾 燥、 胃炎 嘔吐 腹 痛、 消 化 不 良、 嚥 下 障害、鼓腸、 便秘 無精子症 不規則月経 無 月 経、 膣 出 血、 月 経 過 多、 月 経 遅 延、 男 性 性腺機能低 下（ テ ス ト ステロン 減 少、 黄 体 形 成ホルモン 増 加、 卵 胞 刺激ホルモ ン増加） 、卵 巣嚢胞 1 ％〜10％ 未満 疲 労、 無 力 発 熱、 粘 膜 症、 末 梢 性 の炎症 浮 腫、 体 重 減少 − 無 月 経、 膣 出 血、 月 経 過 多、 月 経 遅 延、 男 性 性腺機能低 下（ テ ス ト ステロン減 少、 黄 体 形 成ホルモン 増 加、 卵 胞 刺激ホルモ ン増加） 胸 痛、 創 傷 治 癒 不 良、 易 刺 激 性、 歩行障害 【薬物動態】 【薬物動態】 1 ．血中濃度 1 ．血中濃度 （略） （略） ➡追記 臨床試験錠 1 mgと本剤の比較 健康成人に臨床試験錠 1 mg又は本剤 5 mgを単回 経口投与した結果、臨床試験錠のAUC0-144hは 8 ％ 高く、Cmaxは48％高かった。 （外国人のデータ） 健康成人に臨床試験錠 1 mg（× 5 錠）又は本剤 5 mgを単回経口投与したときの薬物動態パラ メータ 薬物動態 パラメータ 臨床試験錠 本剤 幾何平均比※ （N=22） （N=22）（90％信頼区間） Cmax （ng/mL） 42.3 28.7 1.48（1.35, 1.62） AUC0-144h （ng・h/mL） 250 231 1.08（1.01, 1.16） 数値は幾何平均値 ※本剤に対する臨床試験錠の幾何平均比 2 ．〜 9 ． （略） 2． 〜 9 ． （略） 〔下線部（ ） 改訂〕 −2− 改訂後（2015年8月改訂） 改訂前 【臨床成績】 【臨床成績】 1． 〜 4 ． （略） 1． 〜 4 ． （略） 5 ．結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫 5 ．結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫 患者を対象とした臨床試験 患者を対象とした臨床試験 （1） （略） （1） （略） （2）結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫 （2）結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫 患者を対象とした第Ⅲ相海外臨床試験（世界 患者を対象とした第Ⅲ相海外臨床試験（世界 10ヵ国で実施された二重盲検比較試験） （参 10ヵ国で実施された二重盲検比較試験） （参 考） 考） 結節性硬化症に伴う長径 1 cm以上の上衣下 結節性硬化症に伴う長径 1 cm以上の上衣下 巨細胞性星細胞腫患者を対象に、プラセボを 巨細胞性星細胞腫患者を対象に、プラセボを 対照群として臨床試験錠 1 mg （開始用量 対照群として臨床試験錠 1 mg注4） （開始用量 4.5mg/m2/日 注5）、トラフ濃度を測定し 5 〜 4.5mg/m2/日 注5）、トラフ濃度を測定し 5 〜 15ng/mLを目標に投与量を調節）を食直後 15ng/mLを目標に投与量を調節）を食直後 に連日経口投与を行った（投与量範囲 1 〜 に連日経口投与を行った（投与量範囲 1 〜 22mg/日） 。 22mg/日） 。 合計117例がエベロリムス群（78例）又は 合計117例がエベロリムス群（78例）又は プラセボ群（39例）に無作為割付けされた。 プラセボ群（39例）に無作為割付けされた。 年齢の中央値は9.5（範囲：0.8〜26.6）歳で 年齢の中央値は9.5（範囲：0.8〜26.6）歳で あった。主要評価項目である上衣下巨細胞性 あった。主要評価項目である上衣下巨細胞性 星細胞腫に対する奏効率は、エベロリムス群 星細胞腫に対する奏効率は、エベロリムス群 34.6％、プラセボ群 0 ％であり、プラセボ 34.6％、プラセボ群 0 ％であり、プラセボ 群と比較してエベロリムス群で有意に高かっ 群と比較してエベロリムス群で有意に高かっ た（無作為化時の酵素誘導作用性抗てんか た（無作為化時の酵素誘導作用性抗てんか ん薬使用の有無により層別化したCochran- ん薬使用の有無により層別化したCochran- Mantel-Haenszelの正確検定 p<0.0001） 。 Mantel-Haenszelの正確検定 p<0.0001）。 注4）臨床試験錠 1 mgとアフィニトール錠の 注4）本試験で使用された臨床試験錠 1 mgと 薬物動態に関しては【薬物動態】の項 アフィニトール錠との薬物動態を比較 参照 する試験は実施されていない。 注4） 注5）本 剤の承認された開始用量は、3.0mg/ m である。 【用法及び用量】の項参照 2 注5）本 剤の承認された開始用量は、3.0mg/ m2である。 【用法及び用量】の項参照 〔下線部（ ） 改訂〕 ◇改訂理由（自主改訂）及び 解説 1 ．「重大な副作用 感染症」の項：“ニューモシスチス肺炎”を追記 国内外においてニューモシスチス肺炎の報告があり、CCDS注）に記載されたことから追記いたし ました。 −3− 2 ．「その他の副作用」の項：“胃腸潰瘍”、“歯肉炎”、“血管浮腫”、“卵巣嚢胞”を追 記、“浮腫”へ変更 国内において、胃腸潰瘍の報告が集積されていることから追記いたしました。また、国内外におい て、歯肉炎、血管浮腫、卵巣嚢胞の報告があり、CCDS注）に記載されたことから追記いたしました。 なお、“血管浮腫”の追記に伴い“眼瞼浮腫”を削除いたしました。さらに国内において、末梢性 浮腫以外の浮腫の報告が集積されていることから、 “末梢性浮腫”を“浮腫”へと記載を変更いた しました。 3 ．【薬物動態】の項：薬物動態試験の結果を追記 健康成人にアフィニトール臨床試験錠 1 mg（× 5 錠） （国内で承認されている製剤は錠2.5mg及び 錠 5 mgです）又はアフィニトール錠 5 mgを投与した薬物動態試験1）の結果を追記いたしました。 4 ．【臨床試験】の項：注釈の記載変更 上記 3 ．の試験を実施したことから記載を変更いたしました。 注）CCDS（Company Core Data Sheet：企業中核データシート） 各国の添付文書を作成する際に基準となる製品情報文書であり、本剤のCCDSはスイス ノバルティス ファーマ社で作成されて います。安全性情報、効能又は効果、用法及び用量、薬理学的情報及び製品に関するその他の情報が記載されており、世界中 から集められた安全性情報が評価され、最新の情報が反映されるよう逐次改訂が行われています。 【参考文献】 1） 社内資料：臨床試験錠1mgとアフィニトール錠5mgの相対バイオアベイラビリティ（X2113試験） 〔CERU00076〕 ☆改訂添付文書も併せてご参照下さい。 《今回の「使用上の注意」の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報 （DSU） No.242（2015年8月）に掲載 される予定です。》 【資料請求先】 ノバルティスダイレクト 〒105-6333 東京都港区虎ノ門1-23-1 AFI01405ZA0002DA9.5 −4−
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