臨床 薬 理 Jpn J Clin Pharmacol 第18回 Ther 29(1,2) Mar 1998 309 日 本 臨 床 薬 理 学 会1997年12月11∼12日 東 京 ヒ ト血 管 に対 す るACE阻 害 剤 の作 用 木 村 雅 彦*1梅 村 和 夫*2小 菅 和 仁*1 西 本 雅 彦*1大 橋 京 一*1中 島 光 好*2 上 の 間 隔 を あ けて 行 わ れ た 。 I. は じめ に Angiotensin II(AT II)は交 感 神 経 系 に作 用 し 2、上 記 実 験 で 得 られ た 血 管 反 応 性 の 変 化 が 、α受 norepinephrine(NE)の 放 出 を 増 大 させ 、 血管 に お い 容 体 感 受 性 の特 異 的 な 変 化 に よ る もの で あ る こ て はa受 と を確 認 す る た め、5名を 対 象 にPま た はQ(10mg) 容体 の 感 受 性 を 高 め る こ とが知 られ て い る。ACE阻 害 剤 はAT IIの 産 生 を 抑 制 す る こ と に よ って 交 感 神 経 系 に抑 制 的 に働 くこ とが 知 ら れ て お り、 ヒ トに お い て も血 中NE濃 度 を低 下 さ せ る こ と が認 め られ て い る。 しか し、ACE阻 害剤 を 同様 に投 与 し、prostaglandinF2α(PGF2α)に 対 す る血管 の収縮 反応 の変 化を 同様 の方法 で比較 し た。 3、 手 背 静 脈 にお け るACE阻 害 剤 のbradykininに に よ る血 管 の α受 容 体 感 受 性 の 変 化 に つ い て は 明 よ る血 管 拡 張 に 対 す る 増 強 効 果 の 程 度 を 評 価 す らか で な い 。ま た、ACE阻 るた め 、6名 を対 象 にPま 害 剤 の 作 用 は組 織 中 の た はEを 上 記 実 験 と 同 AT II濃 度 と密 接 な 関係 が有 る こ とが 知 られ て い 様 に投 与 し、PEに よ って前 収縮 させ た手 背 静 脈 に るが 、よ り組 織 中 のAT II濃 度 を低 下 させ る こ との お け る、bradykinin(BK)によ る拡 張反 応 の変 化 を比 出 来 る脂 溶 性ACE阻 較 した。 害 剤 と水 溶 性ACE阻 害剤の III. 結 果 作 用 の 差 につ い て も確 認 され て い な い 。 よ って ヒ トにお け るACE阻 害 剤 の血 管 α受 容 体 感 受 性 に た いす る作 用 につ いて 、 水 溶 性ACE阻 溶 性ACE阻 害 剤 と脂 害 剤 の効 果 を 比較 検 討 した。 ACE阻 し、 用 量 反 応 曲線 は 右 に 偏 位 した。(Fig.1)、PE の 血 管収 縮 反 応 に対 す るED50は 度 はEよ II. 対 象 ・方 法 水 溶 性ACE阻 1、ACEIの 投 与 後 、PEに よ る血 管 収 縮 反 応 は 低 下 害 剤 と してenalapril(E)、 脂 溶 性 害 剤 と してquinapril(Q)を使 用 し、健 常 成 人 増 加 し、 そ の程 りQに お い て有 意 に 大 き か っ た。(Table 1) 2、QはPGF2α の用 量 反 応 曲線 に影 響 を及 ぼ さな か 男 子 を対 象 と して行 った 。 った 。(Fig.2) 1、 6名 を 対 象 に、placebo(P)、E(10mg)、Q(10mg) 3、 Eは 静 脈 に お け るBKに を22お BKの 用 量 反 応 曲線 を左 に偏 位 させ 、ED50を5.9土 よ び3時 間 前 に投 与 し、phenylephrine(PE) に対 す る手 背 静 脈 の 収 縮 反 応 をdorsal hand vein compliance techniqueを 用 い て 比 較 し た 。 投 薬 は 2.2ng/minか ら3.1±1.64ng/血1に IV. 考 案 実験1お 〒431-3192浜 松 市 半 田 町3600 *2 浜 松 医 科大 学 薬 理学 減 少 させ た (p<0.05)。 singleblindcrossover法 で行 い 、各 投 薬 は10日 以 *1 浜 松 医 科大 学 臨床 薬 理 学 よる血 管 拡 張 を増 強 し よ び2よ り、ACE阻 害 剤 はPEに よ る血 管 収縮 を抑 制 し、PGF2α の 作 用 に は影 響 を 与 え な か った 。よ ってACE阻 害 剤 に よ る血 管 α受 容 体 感 受 性 が 低 下 す る事 が 明 らか とな った 。 しか し、 こ 310 一 般 演題 の 作 用 は 水 溶 性ACE阻 害 剤 で あ るenalaprilで は 有 意 で は な く、quinaprilで 有 意 に大 きか った 。 脂 溶性ACE阻 害 剤 は、 そ の 組 織 中ATIIに 下作 用 が大 き い た め 、水 溶 性ACE阻 対 す る低 害 剤 よ りもα 受容 体 感 受 性 に対 す る作 用 が 大 きい と推 察 され 、 血 管 α受 容 体 感 受 性 には 組 織 中ATIIの 関与 が 大 き い こ とが 確 認 され た 。 また 、 以 上 の 結 果 よ り、 脂 溶性ACE阻 溶 性ACE阻 害 剤 と水 害 剤 で臨 床 効 果 に差 が 出 る可 能 性 も 示 唆 され る 。 ACE阻 Fig.1 ACEIの 投 与 に よ っ てphenylephrineに る 血 管 収 縮 のdose-response し、 そ の 程 度 はquinaprilで よ curveは 右 に 編 位 大 きか っ た。 BKに 害 剤 はBKの 代 謝 を 阻害 す る こ と に よ り よ る血 管 拡 張 を増 強 す る事 が 知 られ て い る。 しか し、 本 研 究 で はPGF2α ACE阻 に よ る血 管 収 縮 に は 害 剤 は影 響 せ ず 、BKを 介 す るACE阻 害剤 の 血 管 拡 張 作 用 は 、静 脈 にお い て は 小 さい の で は な い か と考 え られ 、実 験3を 行 った 。ACE阻 に よ るBKの 害剤 血 管 拡 張 作 用 に 対す る増 強 は 、手 背 静 脈 に お いて も観 察 され たが 、 そ の程 度 は従 来 の 動 脈 にお け る 同様 の 報 告 よ り小 さか っ た。 これ が Table1 ACE阻 害 剤 投 与 後 のα受 容 体 感 受 性 の変化。 ACE阻 害 剤 に よ るα受 容 体 感 受 性 の 特 異 的 変 化 が 本研 究 で確 認 され た理 由 で あ る と考 え られ た 。 ACE阻 V.結 語 害剤 は ヒ ト血 管 に お い て もα受 容 体 感 受 性 を低 下 させ 、 そ の 作 用 は 水 溶性ACE阻 も脂 溶性ACE阻 受 容 体 感 受 性 に は 、組 織ATII濃 こ とが確 認 され た。 Fig.2 QuinaprilはPGF2α に よ る血 管 収 縮 反 応 に影 響 を 与 え な か っ た。 害剤 よ り 害 剤 にお い て 大 きか った。血 管α 度 が 関 与 して い る
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