血友病B患者における第IX因子補充療法に対するアナフィラキシー反応

Abstract:
Abstract:E.
E.C.
C.Thorland,
Thorland,etet al.
al. Abstract
血友病 B 患者における第 IX 因子補充療法に対するアナフィラキシー反応：
遺伝子完全欠失で最もリスクが高い
Anaphylactic response to factor IX replacement therapy in haemophilia B patients:
complete gene deletions confer the highest risk
E. C. Thorland, J. B. Drost, J. M. Lusher, I. Warrier, A. Shapiro, M. A. Koerper, D. Dimichele, J. Westman,
N. S. Key and S. S. Sommer
血友病Bは第 IX 因子遺伝子の変異によるＸ連鎖性
率は 26% 以上であった。蛋白短縮を起こす変異や遺
劣性遺伝形式の血液凝固障害である。第 IX 因子補充
伝子の部分欠失の患者ではアナフィラキシーの危険
療法を受けている患者では第 IX 因子蛋白に対する阻
は低く，ミスセンス変異で最も危険率が低かった。
止抗体が発生することがあり，これらの患者の中で
遺伝子型は第IX因子補充療法の致死的な合併症であ
阻止抗体の発生に関連して第 IX 因子補充療法に対す
るアナフィラキシーを医師および患者が予測するの
るアナフィラキシー反応を起こす症例があることが
に有用であろう。遺伝子完全欠失においてアナフィ
最近報告された。遺伝子変異型とアナフィラキシー
ラキシーの危険率が非常に高いことから，蛋白の一
反応との関係を調べるため，血縁関係のないアナ
部の発現もないことがアナフィラキシーを起こりや
フィラキシー症例8例について遺伝子型を同定した。
すくすること，近接する遺伝子が第 IX 因子遺伝子と
変異は 550 例の血友病 B 患者および 276 例の臨床的
共に欠失することがアナフィラキシーを起こす免疫
に重篤な疾患の患者と比較した。遺伝子の完全欠失
応答を助長することが示唆される。
の患者でアナフィラキシーの危険が最も高く，危険
Haemophilia (1999), 5, 101–105
© Blackwell Science Ltd.
29
Abstract: E. C. Thorland, et al.
Table 1. Mutations observed in families with anaphylaxis and in
550 genotyped families with haemophilia B (total or severe).
Mutations
Anaphylaxis
familiesl
Severe in 1st
1st 550 families2 550 families3
Total deletions
Nonsense
Frameshift4
Partial deletions5
Missense
Other6
Total mutations
5
3
0
0
0
0
8
6
68
37
16
362
54
543
1
6
68
35
16
113
31
269
Includes seven mutations from the 1st 550 families + HB 641.
Includes all mutations found in the 1st 550 families genotyped,
up to HB 619. Those seven accompanied by anaphylaxis are
excluded.
3
According to available clinical data, in at least 276 of the ®rst
550 families patients had clinically severe disease [13]. Those seven
accompanied by anaphylaxis are excluded.
4
Deletion/insertions < 20 base pairs that change the reading
frame.
5
Deletions/insertions < than the total gene but ³ 20 base pairs.
6
Includes: 27 (20 severe) splicing mutations, 12 (0 severe)
promoter mutations, 10 (seven severe) in-frame insertions/deletions, one (0 severe) intronic deletion, and four (four severe) 3¢
UTR mutations.
2
30
Table 2. Summary of mutations in families with anaphylactic
patients1
Patient
3, 7
HB200
HB2193
HB2925
HB4676
HB547
HB582
HB615
HB6418
1
Peak inhibitor Mutation
Codon
96 + BU
N/A4
19.3 BU
10 BU
N/A4
46 BU
118 BU
82 BU
±
R248X
±
±
R29X
R29X
±
±
Total gene deletion
C®T, bp 30863
Total gene deletion
Total gene deletion
C®T, bp 6460
C®T, bp 6460
Total gene deletion
Total gene deletion
All patients had clinically severe disease with factor IX coagulant
activity of < 1%. FIX:C was not available for HB547. Factor IX
antigen was available in HB641, FIX A: < 1%.
2
Numbering of Yoshitake et al. [16].
3
Mutation reported previously [15, 17] before knowledge of
anaphylactic complications.
4
Not available.
5
Response previously described [10].
6
First anaphylactic response occurred in 1979.
7
Mild response in two patients.
8
Inhibitor not detectable until 12 years after ®rst anaphylactic
response; also nephrotic syndrome, other allergies, response in two
patients.

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