第60回日本透析医学会学術集会・総会企業共催シンポジウム2 日時平成27年6月27日（土） 14：00∼16：30 場所パシフィコ横浜第１会場（メインホール）司会福岡赤十字病院副院長平方秀樹先生昭和大学医学部内科学講座腎臓内科学部門客員教授秋澤忠男先生 Hideki HIRAKATA Tadao AKIZAWA 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）の概念は、 FGF23 （Fibroblast Growth Factor23）などの新たな関連因子の登場により大きく変わりつつある。2014年に発売された鉄を有効成分とする初のリン吸着薬であるクエン酸第二鉄の登場も、リン管理と鉄補充の関連に光が当たるきっかけとなり、 CKD-MBD と鉄代謝の概念変化が世界的な潮流となっている。シンポジウム開催にあたり、平方氏は「クエン酸第二鉄発売以降、注目されているCKD-MBDと鉄代謝に関する話題を楽しんでください」とその関心度の高さについて触れ、秋澤氏もシンポジウムのテーマが「CKD-MBD/鉄代謝の概念変化と世界の潮流」であること自体に、昨年とは異なる新たな空気を感じると述べた。本シンポジウムでは、深川氏にCKD-MBDの概念の変化、友杉氏に鉄代謝概念の分子レベルでの理解、濱野氏に鉄欠乏と鉄補充の正しい認識、横山氏に臨床試験結果から見るクエン酸第二鉄と鉄代謝の関連について解説していただいた。講演 1 変わり行くCKD-MBDの概念 ∼世界の潮流変化より∼ 東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科教授深川雅史先生 CKD-MBD治療の潮流は、 FGF23分泌に対する介入である利尿ホルモンのFGF23が注目されている。FGF23はリンの CKD-MBDにおいて心血管疾患予防による生命予後改活性型ビタミンD産生を低下させ、二次性副甲状腺機能亢善が重視されるようになっており、心血管リスク因子とし進症の発症に関与すると考えられている。深川氏は「高リてリン負荷と血管石灰化に加え、骨細胞で産生されるリンン血症が生命予後不良に繋がることはよく知られている負荷により分泌が亢進し、リン排泄を促進させる以外に、が、血清リン濃度が上昇するかなり前にリン調節系の異常に、鉄の種類によってはFGF23への作用が異なることかが始まっており、FGF23上昇は、そうした異常の早期からら、FGF23を低下させる薬剤選択が必要である。認められる」と指摘した。同氏は「FGF23欠損マウスでは造血が亢進することも報透析患者、保存期CKD患者ともに、FGF23高値になるほ告されており、FGF23高値は造血を抑制する可能性が示唆ど死亡率が上昇する 2）,3）,4）。FGF23は、特に心不全と強く関されている 8）。CKD-MBDの新たな構成要素としてFGF23 連している 5）。こうした知見を総合し、同氏は「CKD患者にと鉄代謝との関連のさらなる研究が期待される」と述べ、おけるFGF23分泌に対する介入では、なるべく分泌を上昇講演を締めくくった。 1）させる因子を避け、分泌低下に導く介入を行うことが望ましい（図）」と述べた。図 FGF23と鉄代謝はCKD-MBDの新たな構成要素 CKD患者におけるFGF23分泌に対する介入上げる保存期CKD患者へのクエン酸第二鉄投与で、FGF23が約下げる 50％低下することが報告されている 6）。深川氏は、リン吸着 1. リン負荷 1. リン制限薬の中で唯一鉄を含有するクエン酸第二鉄がFGF23を低 2. カルシウム負荷下させた背景として、リン吸着作用以外の関与を示唆する 3. 活性型ビタミンD 2. カルシウム非含有リン吸着薬報告を示した。それによると、鉄が充足している状態では 4. 鉄欠乏 FGF23は正常であったが、鉄欠乏状態ではFGF23の転写が亢進した。保存期CKD患者も鉄欠乏状態にあり、ここに鉄 5. 炎症補充を行うことで、骨細胞でのFGF23の転写が正常化し、 6. 低酸素 3. シナカルセト 4. 鉄補充（種類による） FGF23が低下したと考えられる。一方、静注鉄の含糖酸化提供：深川雅史氏鉄では、透析患者のFGF23の上昇が認められる7）。このよう参考文献 1）Isakova T, et al.: Kidney Int 79（12）: 1370-8, 2011 5）Scialla JJ, et al.: J Am Soc Nephrol 25（2）: 349-60, 2014 2）Gutierrez OM, et al.: N Engl J Med 359（6）: 584-92, 2008 6）Yokoyama K, et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014 3）Isakova T, et al.: JAMA 305（23）: 2432-9, 2011 7）Takeda Y, et al.: Am J Nephrol 33（5）: 421-6, 2011 4）Komaba H, et al.: Nat Rev Nephrol 8（8）: 484-90, 2012 8）Coe LM, et al.: J Biol Chem 289（14）: 9795-810, 2014 講演 2 鉄代謝の概念変化 ∼分子レベルでの理解から実践へ∼ 金沢医科大学名誉教授友杉直久先生腎性貧血は総鉄量の減少ではなく体内鉄分布の異常鉄が過剰にならないように調節するという大きな役割を 20世紀末から今世紀初頭にかけ、鉄代謝の分子レベル機担っている」と説明した。鉄はこのような半閉鎖の制御機構序の解明が急速に進んだ。特に重要なのは、鉄量を感知してで再利用され、大量出血しない限り、体内の鉄総量は変わら調節する機構が、血清鉄と細胞内鉄に対し別個に存在するない。同氏は「腎性貧血は、ヘモグロビンとフェリチンの貯ことである。血清鉄濃度が高まると肝臓由来ペプチドであ蔵量の均衡が崩れた状態で、体内の総鉄量の減少ではない。るヘプシジン-25の発現が亢進し、肝臓から血中への鉄流入ヘモグロビン鉄を持続的に確保する工夫が必要」と述べ、が抑制される。また、細胞内鉄濃度が上昇すると、鉄調節蛋 neocytolysis赤血球崩壊への対応の重要性や、輸血や静注白質（IRP）が鉄貯蔵蛋白であるフェリチン産生を促進しつ鉄投与が一過性の対症療法であることを指摘した。つ、DMT-1やTfR-1などの膜蛋白の発現を抑制し、細胞内への鉄取り込みを阻害する。友杉氏は、「鉄代謝の本質は、鉄をクエン酸第二鉄は生理的な物質蓄積することなく、血中鉄濃度の恒常性を保つことである。ヘプシジン-25は鉄回転の指標である。遺伝子疾患や感染症これらの感知機構は、鉄を回転させて有効に利用する、での貧血を対象とした研究で、ヘプシジン-25の値が10ng/mL 以下では、鉄はスムーズに取り込まれるが、40ng/mLで鉄回転が不十分となり、100ng/mLで停止することがわかっている。経口鉄の吸収は、鉄貯蔵量の影響を受け、鉄充足状態に達図 MIZUHO-Riona Study （ng/mL） 80 すると経口鉄は吸収されなくなる1）。またそのレベルはフェリチン50ng/mL以上とされ 2）、ヘプシジン-25が上昇するたくなると、細胞内鉄で制御されるDMT-1発現が低下し腸からの吸収が抑制され、mucosal block現象がみられる。 3）友杉氏は「クエン酸第二鉄の投与は、母乳の約3割を占めるクエン酸鉄と同様であり、これはまさに生理的物質を生理的経路で補給することになる」と指摘した。実際、同氏らが、透析患者に対し、 2週間ごとにクエン酸第二鉄6錠/日を2ヶ月間繰り返した結果、クエン酸第二鉄投与群では換算フェリチ 60 換算フェリチン値の ※ 変化量めferroportinからの鉄供給が抑制される。経口鉄負荷が多 P＜0.05 Paired t 検定 40 20 0 -20 ン値（血清フェリチン値およびヘモグロビン鉄の換算フェリチン値の和）が増加し、1日当たり4mg程度の鉄補充であっ -40 た（図）。今回の検討では血清フェリチンが60ng/mL以下と鉄が吸収されやすい患者群であったが、血清フェリチンがさらに高い患者群では鉄の吸収量が低下するものと想定される。同氏は「クエン酸第二鉄の登場は、鉄代謝の概念と身体に優しい鉄補給のあり方を考え直す良いきっかけである」 -60 リオナ 6錠 14日間服薬なし 14日間 N=28 ※換算フェリチン値＝血清フェリチン値+ヘモグロビン鉄の換算フェリチン値提供：友杉直久氏と述べ、講演を締めくくった。参考文献 1）Wheby MS, et al.: J Clin Invest 43（7）: 1433-42, 1964 2）Eschbach JW, et al.: Ann Intern Med 87（6）: 710-3, 1977 3）Frazer DM, et al.: Gut 52（3）: 340-6, 2003 講演 3 いつまでも、鉄＝毒だという認識でいいんですか？大阪大学大学院医学系研究科腎疾患統合医療学寄附講座准教授濱野高行先生 ESA抵抗性を予測するにはTSATの方が血清フェリチン値よりも遙かによいマーカーしろ、鉄欠乏が懸念される。また、ESA抵抗性（ERI）はTSAT わが国の腎性貧血患者に対する鉄投与頻度も量も、世界約40％まで上昇するにつれ、ERIは低下する（図）2）。一方、的に見ても少なく 1）、サロゲートマーカーにすぎない血清 ERIと血清フェリチン値の関連は補正により減弱する。ERI フェリチン値の変動をもとに鉄負荷を過度に懸念する傾向を予測するには、 TSATの方が血清フェリチン値より有用性にある。血清フェリチン値は、ESA使用や炎症などさまざまが高いことは明白であり、過去の文献とも一致を見る3）。と強い関連があり、フェリチンの高低に関わらず、TSAT がな因子に影響され、体内鉄動態を正確に反映しているとはするという観察研究の結果から、鉄投与が生命予後の悪化静注鉄のリスクを経口鉄に当てはめることはできないに繋がると考えるのは、明らかな曲解」と断じた。鉄は生体に必須の元素である。ラットを用いた研究では、同氏らによる国内統計データ（ J a p a n R e n a l D a t a 鉄欠乏による心筋ミトコンドリア障害が報告されている4）。 Registry（JRDR））の解析では、TSAT20％未満、血清フェリ臨床では、機能性鉄欠乏を伴う心不全患者を対象としたラチン値50ng/mL未満の患者の割合が年々増加しており、むンダム化試験で、鉄投与によりNYHAや歩行テスト、心不全言えない。濱野氏は「血清フェリチン高値が予後不良に関連悪化による入院が有意に抑制された5）。また、貧血のない鉄よって血栓塞栓症のリスクが高まる。最近、鉄欠乏による反欠乏女性への鉄投与で、疲労の改善や学習能力の向上が示応性血小板増多症がまた心筋梗塞、脳梗塞に繋がることがされている判明している9）, 10）, 11）, 12）。鉄製剤の適切な併用によりESAに。さらに、濱野氏は静注鉄と経口鉄による 6 ）, 7 ） eGFRへの影響を検討した最新のランダム化試験8）の結果、よる一過性の血小板増加が徐々に軽減される自験例が示さ静注鉄群において心血管イベントと感染症の発生割合が有れた。意に高くなり、試験が早期中止となったことに触れ、この点濱野氏は、これらの知見を踏まえ「貧血の有無にかかわらを踏まえて「従来知られている静注鉄のリスクを経口鉄にず、本来的に鉄は必須の補酵素であり、特に透析ごとに鉄を当てはめることはできない。鉄補充にあたっては、静注より喪失する透析患者では、鉄はなおさら必要である。いつまでも経口の方が良いと考えている」と述べた。も、鉄=毒だという認識でいいんですか？」と述べ、講演を終 ESAには血小板凝集を増大させる副作用があり、それにえた。 ESA抵抗性とTSATの相関（U/week/kg/g Hb）エポエチンα/β （μg/week/kg/g Hb） 2.6 （μg/month/kg/g Hb） −2 2.4 フェリチン≧100 （N＝11,226） 2 フェリチン≧100 （N＝19,218） −3 フェリチン＜100 （N＝7,798） −1.2 −2.5 2.2 エポエチンβペゴル −1 フェリチン＜100 （N＝30,380）フェリチン＜100 （N＝15,409） Log ERI Log ERI ダルベポエチン Log ERI 図 1.8 −1.4 フェリチン≧100 （N＝5,897） −1.6 −1.8 1.6 −2 −3.5 0 20 40 60 TSAT 80 100（%） 0 20 40 60 TSAT 80 100（%）年齢、性別、log 透析歴、糖尿病、BMI、Alb, log CRPで調整を行った。 0 20 40 60 TSAT 80 100（%） Hamano, T. et al.: Kidney Int Suppl 5: 23-32, 2015 参考文献 1）Bailie GR, et al.: Nephrol Dial Transplant 28（10）: 2570-9, 2013 7）Murray-Kolb LE, et al.: Am J Clin Nutr 85（3）: 778-87, 2007 2）Hamano T, et al.: Kidney Int Suppl 5（1）: 23-32, 2015 8）Agarwal R, et al.: Kidney Int 2015, in press ; doi: 10.1038/ki.2015.163 3）Tessitore N, et al.: Nephrol Dial Transplant 16（7）: 1416-23, 2001 9）Aundhakar SC, et al.: J Assoc Physicians India 61（10）: 745-7, 2013 4）Dong F, et al.: Clin Sci（Lond）109（3）: 277-86, 2005 10）Williams B, et al.: Am J Med Sci 336（3）: 279-81, 2008 5）Ponikowski P, et al.: Eur Heart J 36（11）: 657-68, 2015 11）Naito H, et al.: Intern Med 53（21）: 2533-7, 2014 6）Krayenbuehl P, et al.: Blood 118（12）: 3222-7, 2011 12）Chang YL, et al.: PLoS One 8（12）: e82952, 2013 講演 4 包括的なリン管理の実際東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科准教授横山啓太郎先生鉄含有リン吸着薬はリン管理とともに貧血管理に影響するして、①カルシウムの負荷、②コンプライアンス、③懸念さ新たなリン吸着薬であるクエン酸第二鉄の治験で中心踏まえて、まず治験データからクエン酸第二鉄の特徴を説的に携わった横山氏は、これまでのリン吸着薬の問題点と明した。れる蓄積性をあげ 1）,2）、本学会で議論が白熱する鉄指標を透析患者180例を対象とした52週の追跡ではクエン酸第 ESA使用量が多く、ESAの減量が顕著であった（図）。同氏二鉄投与（平均投与量2.73g/日）により鉄の吸収が認めらは、こうした関連の背景として「ESA投与の減量によりヘれ、鉄の利用能を示すTSATは上昇し、16週後に約40％にモグロビン合成が低下し、造血での鉄利用が減少した結達した後に定常化した。血清フェリチン値も上昇し、28週果、余剰となった鉄が移動して血清フェリチン値が上昇し後に約250ng/mLに達した後に定常化した。クエン酸第二た可能性がある」との推論を述べた。鉄の投与開始用量は1.5g/日（1回2錠×3）である。この場また横山氏は、注目のリン利尿ホルモンであるFGF23に合、平均血清フェリチン値は200ng/mLを超えない。ついても言及した。治験時、クエン酸第二鉄投与によりまたクエン酸第二鉄投与開始後に、ESAは減量され、多 CKD患者の血清FGF23濃度は約50％低下した 4）。今回新たくの症例で静注鉄製剤が中止されていた。この結果は、今に同氏が探索的に要因分析を行った結果、このFGF23の変学会で多く報告されているとおりである。化量は、リン濃度変化量に加え、クエン酸第二鉄投与量、 3）ベースラインの血清フェリチン値とも関連することが示さクエン酸第二鉄投与による鉄吸収は ESA抵抗性の改善と関係するれた。これはCKD-MBDの中心たるリン代謝と鉄代謝が相横山氏はさらに治験データを追加解析し、クエン酸第二いえる。鉄投与時の鉄代謝を明らかにすべく検討を行った。その結そのうえで横山氏は「クエン酸第二鉄は透析患者のERI 果、血清フェリチン値の変化量と関連する因子として、要を改善し、CKD患者において血清FGF23値を低下させた因分析によりクエン酸第二鉄投与量とESA変化量が同定が、機序については不明な点も残されており、FGF23低下された。さらに、MMRM解析によりESA使用量の減少と血の臨床的な効果、鉄との関連については今後検証する意義清フェリチン値上昇の間には関連が認められた。また、がある」とまとめ、講演を締めくくった。互に関わり合うことをCKD患者で裏付ける重要な見解と ESA抵抗性（ERI）が改善した症例は、他の症例に比べ、図 0∼28週のESA変化量カテゴリ分類別 ERI推移 Q1＞群 26 Q1＜＝，＜＝Q3群 Q3＜群 ERI ベースライン ERI 28週 ERI 52週 24 22 20 18 ERI 16 14 Q1> VS Q1＜＝, ＜＝Q3 <.0001 0.0458 0.681 Q1> VS Q3< <.0001 <.0001 0.4006 Q1＜＝, ＜＝Q3 VS Q3< 0.03 0.0142 0.1948 12 t 検定 10 8 6 4 2 0 0週 28週 ERI=ESA使用量/（体重×Hgb） 52週 0週 28週 52週 0週 28週 52週 ESA使用量：（エポエチン+ダルベポエチン×200+エポエチンベータペゴル×200）/W 【28週;24週-28週， 52週;44週-52週の処方量より算出】体重：透析前体重を使用 ESA減量の程度を4分位でQ1∼Q4に分け、 3群（Q1>群、Ｑ１<=, <=Q3群、 Q3<群）に分けて比較参考文献 1）Spasovki GB, et al.: Nephrol Dial Transp 21（8）: 2217-24, 2006 2）浪江智, ほか：日本透析医学会会誌 48（3）: 169-77, 2015 3）Yokoyama K, et al.: J Ren Nutr 24（4）: 261-7, 2014 4）Yokoyama K, et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014 提供：横山啓太郎氏＊＊2015年5月改訂（第4版投与期間制限医薬品に関する情報の項削除）＊2015年1月改訂処方箋医薬品注1）クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）錠商品名和名リオナ®錠 250mg 洋名 Riona ®Tab. 250mg 一般名日本標準商品分類番号クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate） 87219 性状・剤形外白色のフィルムコーティング錠イズ識別コード承認年月 2014年1月＊薬価収載 2014年4月＊販売開始 2014年5月販売元鳥居薬品株式会社製造販売元日本たばこ産業株式会社臨床症状・措置方法機序・危険因子これら薬剤の作用を減弱させるおそれがこれら薬剤と結合あるので、併用する場合にはこれらの薬剤し、吸収を減少させの作用を観察すること。るおそれがある。キノロン系抗菌剤シプロフロキサシン等テトラサイクリン系抗生物質テトラサイクリン等セフジニル抗パーキンソン剤ベンセラジド・レボドパ等エルトロンボパグオラミン経口アルミニウム製剤注2 ）水酸化アルミニウムゲル合成ケイ酸アルミニウム上面サ 22600AMX00005000 甲状腺ホルモン剤レボチロキシン等セルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸Ca、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール形承認番号薬剤名等有効成分クエン酸第二鉄水和物を無水物として（クエン酸第二鉄として）250mg含有（ 1 錠中）物 3年（外箱等に表示の使用期限を参照のこと） 3. 相互作用併用注意（併用に注意すること）組成・性状加気密容器、室温保存（「取扱い上の注意」参照）使用期限注1）注意−医師等の処方箋により使用すること【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者添貯法側面注2）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。長径約14.9mm、短径約6.9mm、厚さ約4.6mm 4. 副作用国内における本剤の主要な臨床試験において、 801例中204例（25.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢、便秘、腹部不快感、血清フェリチン増加であった。（承認時）その他の副作用下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。 JTP 751 効能・効果慢性腎臓病患者における高リン血症の改善種類用法・用量通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを開始用量とし、1日3回食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日 6,000mgとする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞・本剤投与開始時又は用量変更時には、1∼2週間後に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。・増量を行う場合は、増量幅をクエン酸第二鉄として1日あたりの用量で1,500mgまでとし、 1週間以上の間隔をあけて行うこと。使用上の注意 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）消化性潰瘍、炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれがある。］（2）ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者［病態を悪化させるおそれがある。］（3）C型慢性肝炎等の肝炎患者［病態を悪化させるおそれがある。］（4）血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（5）他の鉄含有製剤投与中の患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（6）発作性夜間血色素尿症の患者［溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。］ 2. 重要な基本的注意（1）本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。（2）本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。（3）本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、本剤の成分である鉄が一部吸収されるため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、ヘモグロビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること。販売元東京都中央区日本橋本町3ー4ー1 他のクエン酸製剤との併用で血中アルミニクエン酸との併用にウム濃度が上昇したとの報告があるので、より、吸収が促進され同時に服用させないなど注意すること。るとの報告がある。製造販売元頻度 2％以上 2％未満胃腸障害下痢（10.1％）、便秘（3.2％）、腹部膨満、腹痛、十二指腸潰瘍、排便回数増腹部不快感（2.5％）加、胃腸障害、悪心、嘔吐、便通不規則臨床検査血清フェリチン増加（2.7％）血中アルミニウム増加、 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、ヘマトクリット増加、ヘモグロビン増加赤血球増加症、肝機能異常、食欲減退、そう痒症、高血圧その他 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦及び授乳婦には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［これら患者への投与に関する安全性は確立していない。］ 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9. その他の注意（1）本剤の投与により便が黒色を呈することがある。腹部のX線又はMRI検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。（2）（3）イヌを用いた長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として約5倍に相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣、細胆管の増生及び肝実質の線維化）が認められた。これらの変化は休薬による回復性はなく、休薬期間中に病態の進行が認められた。＊包装リオナ®錠250mg：100錠（10錠×10 PTP包装）、500錠（10錠×50 PTP包装）、1,000錠（10錠×100 PTP包装）取扱い上の注意アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。詳細は添付文書をご参照ください。禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分にご留意ください。資料請求先鳥居薬品株式会社お客様相談室 TEL 0120-316-834 FAX 0120-797-335 ® 登録商標 2015年7月作成