CKD-MBDの治療ターゲットを再定義する

第58回日本腎臓学会学術総会ランチョンセミナー19
CKD-MBDの
治療ターゲットを
再定義する
日時 2015年6月6日
（土）
場所名古屋国際会議場第8会場
司会
演者
福岡赤十字病院
副院長
東海大学医学部内科学系
腎内分泌代謝内科教授
平方秀樹先生
深川雅史先生
慢性腎臓病
（CKD）
に伴う骨・ミネラル代謝異常
（CKD-MBD）
は、
リンやカルシウムなどの検査値異常と骨代謝異
常、血管石灰化が複雑に関連した病態であるが、近年、骨細胞から分泌されるペプチドホルモンであるFGF23
（ﬁbroblast growth factor 23：線維芽細胞増殖因子23）
の関与が注目を集めている。
FGF23は、
リン調節系
においてリン排泄の促進、
ビタミンD活性の抑制、
副甲状腺ホルモン
（PTH）
の分泌・合成の制御をつかさどるだけ
でなく、
心不全や鉄代謝、
造血にも関与することが報告されている。
本セミナーでは、CKD-MBD治療の第一人者である深川雅史先生に、CKD-MBDの病態におけるFGF23の動
態、
血清リン濃度が上昇を来す前からの腎のリン負荷軽減の臨床的意義、
治療やターゲットとしてのFGF23の可
能性について、
最新の知見を交えて解説いただいた。
FGF23はリン負荷の増大に応答し血清リン濃度に先行して上昇する
高リン血症が生命予後不良に繋がるとする報告は多数あ
清リン濃度が上昇するかなり前からリン調節系の異常が始
り、
基準値内でも血清リン濃度が高いほど生命予後が悪いと
まっていることが明らかにされつつある。
いわれている。
一方で、
FGF23に関する研究をきっかけに、
血
CKDにおいて、FGF23はリンの負荷により分泌が亢進し、
リン排泄を促進させる以外に、活性型ビタミンD産生を低下
させ、二次性副甲状腺機能亢進症の発症に関与すると考え
られている。実際、腎機能低下によりFGF23は上昇し1）、血
清リン濃度が上昇する以前の早期CKDの段階からFGF23の
図1
保存期CKD患者における腎機能とリン代謝パラメータの変化
25
（OH）
D, ng/mL
1,25
（OH）
2D, pg/mL
10
Corrected Ca
上昇が認められる2）。また、保存期CKD患者では腎機能低下
に伴い、eGFR70mL/min/1.73m 2 程度からFGF23、次いで
Corrected Ca, mg/dL
80
9.5
60
eGFR50程度からPTHが上昇し、高リン血症となるのは腎機
3, 4）
能低下がかなり進行してからである（図1）
。
9
2D
1,25（OH）
40
8.5
腎機能が比較的保たれている患者では、
FGF23は血清リン
濃度よりもリン負荷に伴う尿中リン排泄の変化量と相関す
8
20
25（OH）D
ることが報告されている5）。
さらに、
血清リン濃度の上昇がみ
られない保存期CKDステージG3患者へリン吸着薬を投与し
た検討では、
血清リン濃度はほとんど変化せずFGF23の低下
0
80
A
60
が示されている6）。深川氏は「これらの知見より、血中FGF23
値は血清リン濃度よりもリン負荷量によって変動すると考
えられる」
と指摘した。
7.5
DE
20
0
（mL/min/1.73m2）
40
eGFR
Log
（intact FGF23）
, pg/mL
Log
（whole PTH）
, pg/mL
0
Phosphate, mg/dL
8
6
7
5
6
4
Phosphate
3
5
4
2
Log（intact FGF23）
3
2
0
1
Log（whole PTH）
80
60
B
C
40
eGFR
0
20
0
（mL/min/1.73m2）
Nakano, C. et al.: Clin J Am Soc Nephrol 7: 810‒9, 2012
尿中リン排泄量を指標として食事やリン吸着薬での早期介入が望ましい
CKDが進行すると、FGF23が上昇しても尿中リン排泄量
ン負荷を軽減させることが望ましい。
が増加せず、生理的代償機構が破綻し、生命予後を悪化させ
理想的なリン吸着薬の条件としては、
リン吸着能が強い、
蓄
る。このことから、CKDの早期発見・早期治療のために、
積性がない、
アドヒアランスが良い等が挙げられる。
昨年発売
FGF23は有用であると考えられるが、現在FGF23測定は保
は
されたクエン酸第二鉄水和物（製品名：リオナ錠®250mg）
険適応ではない。深川氏は、最近の研究で、腎機能低下に
保存期CKDにも適応を有しており、2015年5月より長期処方
伴ってFGF23が上昇し、次いで尿中リン排泄の指標である
も可能になった。リオナは食品添加物に用いられるクエン
尿細管リン再吸収率（％TRP）異常の頻度が上昇したこと
酸第二鉄の表面積を大きくし、溶解速度が速いという特性
7）
（図2）
を紹介し、
「ルーチンの臨床検査値から推算できる％
を有するリン吸着薬である。そのため、消化管内で速やかに
TRPや無機リン排泄率（FEp）、腎近位尿細管リン再吸収閾
溶解し、食事由来のリン酸と結合することで、リンの消化管
値（TmP/GFR）といった尿中リン排泄の指標をFGF23上昇
吸収を抑制する。実際に保存期CKD患者において、血清リン
の目安として、腎のリン負荷を軽減するために比較的早期
濃度と尿中リン排泄量を低下させることが報告されている
の介入が可能だと考えている」と述べた。
具体的には、尿中リン排泄量が増加した段階で、食事中心
の介入を開始し、必要に応じてリン吸着薬を用いて腎のリ
（図3）8）。
図2
保存期CKD患者における腎機能とリン代謝パラメータ異常の発症患者の割合
（％）
100
高リン血症
二次性副甲状腺機能亢進症
TRP異常
FGF23亢進
90
80
患者の割合
70
60
50
40
30
20
10
0
≧90
75-89
60-74
45-59
30-44
15-29
＜15
（mL/min/1.73m2）
eGFR
Hong, YA. et al.: Clin Exp Nephrol 19（2）: 208-15，2015
図3
保存期CKD患者におけるリオナによる血清リン濃度と尿中リン排泄量の低下
血清リン濃度
尿中リン排泄量
リオナ群
（mg/dL）
8
7
プラセボ群
500
尿中リン排泄量
血清リン濃度
6
400
5
300
4
200
3
2
リオナ群
（mg/日）
600
プラセボ群
100
観察 0
開始時
2
4
6
8
治療週数
0
1012
（週）治療
終了時
0
2
4
6
8
治療週数
リオナ群（n） 57 57 57 57 56 52 47 46 57
プラセボ群（n） 29 29 29 25 24 24 23 23 29
リオナ群（n）57
プラセボ群（n）29
49
24
10 12
（週）治療
終了時
45 53
22 26
Yokoyama, K. et al. Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014
CKD-MBDにおける治療ターゲットとしてのFGF23の有用性
FGF23高値は、透析患者および保存期CKD患者において
しい。保存期CKD患者へのリオナ投与によりFGF23は約
生命予後のリスクであり
50％低下した
（図4左）8）。
深川氏は、
リン吸着薬の中で唯一鉄
、
特に心不全との関連が強い。
9, 10）
11）
また、
FGF23欠損マウスにおいては造血が亢進することが報
を含有するリオナがFGF23を低下させた背景には、
リン吸着
告されており、
FGF23高値は造血を抑制する可能性が示唆さ
作用以外の関与を示唆する報告がなされていると述べ、
リオ
れている。このことから、FGF23を低下させる治療が望ま
ナが含有する鉄について触れた。
その報告によると鉄が充足
12）
している状態ではFGF23は正常であったが、
鉄欠乏状態では
ることから、
FGF23を低下させる薬剤選択が必要である。
FGF23の転写が亢進した。
高率に鉄欠乏を合併する保存期や
同氏は「これまでCKD-MBDの病態としては骨代謝異常、
透析期のCKD患者においても、FGF23は増加する報告があ
血管石灰化、
検査値異常が知られているが、
心不全や鉄代謝、
る。ここに鉄補充を行うと、骨細胞でのFGF23の転写が正
造血についても考慮すべきと考える。その鍵を握る因子が
常化し、
FGF23は低下すると考えられる。
一方、
静注鉄の含糖
FGF23であり、
FGF23をターゲットとした腎のリン負荷軽減
酸化鉄では、透析患者のFGF23の上昇が認められる（図4右）
による早期介入がCKD-MBD診療において重要な位置を占
。このように、鉄の種類によってはFGF23への作用が異な
めるようになるのではないか」
と述べ、
講演を締めくくった。
13）
14）
図4
リオナおよび含糖酸化鉄投与のFGF23への影響
リオナ
含糖酸化鉄
リオナ群
（pg/mL）
1,200
プラセボ群
（pg/mL）
15,000
1,000
10,000
FGF23中央値
FGF23
800
600
400
5,000
200
0
観察 0
開始時
リオナ群（n）57 57
プラセボ群（n）29 29
2
4
6
8
治療週数
57
25
1012
（週）治療
終了時
52
24
ベースライン 1
2
3
4
5（週）
治療週数
46 57
23 29
Yokoyama, K. et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014
参考文献
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: 411-9, 2014
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Takeda, Y. et al.: Am J Nephrol 33
（5）
: 421-6, 2011
0
Takeda, Y. et al.: Am J Nephrol 33（5）: 421-6, 2011
＊＊2015年5月改訂
（第4版投与期間制限医薬品に関する情報の項削除）
＊2015年1月改訂
処方箋医薬品注1）
クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）錠
商品名
和名
リオナ®錠 250mg
洋名
Riona ®Tab. 250mg
一般名
日本標準商品分類番号
クエン酸第二鉄水和物
（Ferric Citrate Hydrate）
87219
性状・剤形
外
白色のフィルムコーティング錠
イ
ズ
識別コード
承認年月
2014年1月
＊薬価収載
2014年4月
＊販売開始
2014年5月
販売元
鳥居薬品株式会社
製造販売元
日本たばこ産業株式会社
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
これら薬剤の作用を減弱させるおそれがこれら薬剤と結合
あるので、
併用する場合にはこれらの薬剤し、吸収を減少させ
の作用を観察すること。
るおそれがある。
キノロン系抗菌剤
シプロフロキサシン等
テトラサイクリン系抗生物質
テトラサイクリン等
セフジニル
抗パーキンソン剤
ベンセラジド・レボドパ等
エルトロンボパグオラミン
経口アルミニウム製剤注2 ）
水酸化アルミニウムゲル
合成ケイ酸アルミニウム
上面
サ
22600AMX00005000
甲状腺ホルモン剤
レボチロキシン等
セルロース、
ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、
ヒドロキシプロ
ピルセルロース、
クロスポビドン、
ステアリン酸Ca、
ヒプロメロース、酸化チタン、
タ
ルク、
ポリエチレングリコール
形
承認番号
薬剤名等
有効成分
クエン酸第二鉄水和物を無水物として
（クエン酸第二鉄として）250mg含有
（ 1 錠中）
物
3年
（外箱等に表示の使用期限を参照のこと）
3. 相互作用
併用注意
（併用に注意すること）
組成・性状
加
気密容器、室温保存
（「取扱い上の注意」参照）
使用期限
注1）注意−医師等の処方箋により使用すること
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
添
貯法
側面
注2）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。
長径約14.9mm、短径約6.9mm、厚さ約4.6mm
4. 副作用
国内における本剤の主要な臨床試験において、
801例中204例
（25.5％）
に副作用が認め
られた。
主な副作用は、
下痢、
便秘、
腹部不快感、
血清フェリチン増加であった。
（承認時）
その他の副作用
下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場
合は適切な処置を行うこと。
JTP 751
効能・効果
慢性腎臓病患者における高リン血症の改善
種類
用法・用量
通常、成人には、
クエン酸第二鉄として1回500mgを開始用量とし、1日3回食直後に経口
投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日
6,000mgとする。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
・本剤投与開始時又は用量変更時には、1∼2週間後に血清リン濃度の確認を行う
ことが望ましい。
・増量を行う場合は、
増量幅をクエン酸第二鉄として1日あたりの用量で1,500mgまで
とし、
1週間以上の間隔をあけて行うこと。
使用上の注意
1．慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
（1）消化性潰瘍、
炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれが
ある。］
（2）ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者［病態を悪化させるおそれがある。］
（3）C型慢性肝炎等の肝炎患者［病態を悪化させるおそれがある。］
（4）
血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがあ
る。］
（5）他の鉄含有製剤投与中の患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］
（6）発作性夜間血色素尿症の患者［溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。］
2. 重要な基本的注意
（1）本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取
制限を考慮すること。
（2）本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投
与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定
頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の
発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の
投与を考慮し、
カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、
カルシウム受
容体作動薬の減量等も考慮すること。
また、
二次性副甲状腺機能亢進症の発現あ
るいは悪化がみられた場合には、
活性型ビタミンD製剤、
カルシウム製剤、
カルシウム
受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。
（3）本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、
本剤の成分である鉄が一部吸収される
ため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。
また、ヘモグロ
ビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、
過剰造血に注意すること。
販売元
東京都中央区日本橋本町3ー4ー1
他のクエン酸製剤との併用で血中アルミニクエン酸との併用に
ウム濃度が上昇したとの報告があるので、より、
吸収が促進され
同時に服用させないなど注意すること。
るとの報告がある。
製造販売元
頻度
2％以上
2％未満
胃腸障害
下痢（10.1％）、便秘（3.2％）、腹部膨満、腹痛、十二指腸潰瘍、排便回数増
腹部不快感（2.5％）
加、
胃腸障害、
悪心、
嘔吐、
便通不規則
臨床検査
血清フェリチン増加（2.7％）
血中アルミニウム増加、
γ-グルタミルトランスフェ
ラーゼ増加、
ヘマトクリッ
ト増加、
ヘモグロビン増加
赤血球増加症、肝機能異常、食欲減退、
そう痒
症、
高血圧
その他
5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に
投与すること。
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦及び授乳婦には、治療上の有益性
が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
［これら患者への投与に
関する安全性は確立していない。］
7. 小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない
（使用経験がない）。
8. 適用上の注意
薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
（PTPシートの誤飲により、
硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、
更には穿孔をおこして縦隔
洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。
）
9. その他の注意
（1）本剤の投与により便が黒色を呈することがある。
腹部のX線又はMRI検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。
（2）
（3）
イヌを用いた長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として約5倍に
相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣、細胆管の
増生及び肝実質の線維化）が認められた。
これらの変化は休薬による回復性はな
く、
休薬期間中に病態の進行が認められた。
＊包装
リオナ®錠250mg：100錠（10錠×10 PTP包装）、500錠（10錠×50 PTP包装）、1,000錠
（10錠×100 PTP包装）
取扱い上の注意
アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。
詳細は添付文書をご参照ください。
禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分にご留意ください。
資料請求先
鳥居薬品株式会社お客様相談室
TEL 0120-316-834
FAX 0120-797-335
® 登録商標
2015年6月作成

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