VOL. 25 NO. 8 CHEMOTHERAPY 2371 緑 膿 菌 性 腎 盂 腎 炎 の 化 学 療 法 に 関 す る実 験 的 研 究 川 畠 尚 志 鹿児島大学 医学 部泌尿器科学教室 (主任:岡 元健一郎教授) (昭和52年3月3日 1. 緒 言 受付) 家 兎実 験 的 腎 盂 腎 炎 の 使 用 菌 株 と して,Psendomonas 化 学 療 法 が 普 及 す るに つ れ,従 来 無 害 菌 また は 弱毒 菌 aeruginosa NCTC 10490(以 下,標 準 株 と略 す)と 患 と考 え られ てい た 細 菌 が 交 代 菌 と し て 出現 し,感 染 を存 者 分 離 緑 膿 菌 の2菌 株 を 用 いた 。 患 者 分 離緑 膿 菌 の選 定 続 す る こ とが 知 られ て来 た 。 これ ら交 代 菌 の うち で も緑 の た め に,予 備 実 験 と して 教 室 保 存 の 患 者 分 離 緑 膿 菌57 膿 菌 に よ る感 染 症 は,宿 主 の抵 抗 性 が 減 弱 した 状 態 下 で 株 に つ い て,五 島 らの 緑 膿 菌 同 定 法4)に した が って再 同 発 症 す る こ とが 多 く緑 膿 菌 の薬 剤 耐 性 と相 ま っ て非 常 に 定 を行 な った 。 緑 膿 菌 の 選 択 培 地 であ るNAC寒 難 治 性 であ る こ とは 明 確 な事 実 で あ り,尿 路 感 染 症 に こお に 接 種 し て選 別 した の ち,King い て も例 外 で は な い 。 泌 尿 器 科 領 域 では 尿 路 変 向術 を は か にpyocyaninの A, King 天培 地 B培 地 で 明 ら 緑 色 色 素 を確 認 で きた の は47株 と標 準 株 に つ い て1974年,日 であ じめ とす る泌 尿 器 科 手 術 後,留 置 カ テ ー テ ル例 にお け る った 。 この47株 複 雑 性 尿 路 感 染 症 にお い て緑 膿 菌 が 出現 す る 頻 度 が 高 法 学 会 に お い て 改 訂 され た 最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)測 く,宿 主 の 状 態 か ら考 えて も尿 路 を 無 菌 に保 つ こ とは 困 定 法5)を 用 い て,Carbenicillin(CBPC), 難 に な る。 しか も急 性 増 悪 を お こ して 急 性 腎 盂 腎 炎 を再 (GM)のMICを 発 す る こ とは 日常 よ く経 験 され る。 一 方,泌 尿 器 科 で取 μ9/ml, GMに1.56μg/mlの 扱 う疾 患 のな か に は 悪 性 腫 瘍 以 外 で も尿 路 通 過 障 害 を と 分 離 株 の うちCBPCに200μg/ml, もな う腎 盂 腎 炎 は 多 くみ られ,同 様 の経 過 を と り,尿 路 の 耐 性 株 を選 別 した 。 閉 塞 性 の場 合 に は,適 切 な 化 学 療 法 が 行 な わ れ なけ れ ば 本化学療 Gentamicin 測 定 した 。 標 準 株 はCBPCに3. 12 感 受 性 株 であ っ た。 患 者 GMにl,600μg/ml こ の2菌 株 に た いす るCBPC, GMの 最小殺 菌濃度 膿 腎 と な り,腎 を 保 存 的 に 治 療 す る こ とが 困 難 とな り, (MBC)を 腎 摘 除 術 の 適 応 とな る。 一 般 的 に 緑 膿 菌 が 薬 剤 耐 性 であ る こ と,障 害 され た 組 外 観 上 発 育 の み られ な い 培 地 よ りも高 濃 度 の薬 剤 を含 有 織 へ の薬 剤 移 行 が不 良 で あ る こ とか ら,緑 膿 菌 に よる, す る培 地 数 本 か ら0.005mlつ こ の よ うな 腎 盂 腎 炎 の化 学 療 法 は 困 難 が 予 想 され,い じめ 準 備 し た薬 剤 無 添 加 の 普 通 寒 天 培 地 に 接 種 し,37℃ き お い 大 量 療 法 の適 応 と され てい る こ とが 多 い と考 え られ 測 定 した 。測定 方 法 はSILVERBLATT&TURCK の方 法6)に した が った 。 液 体 培 地 稀 釈 法 でMICを で24時 る。 家 兎 家 験 的 腎 盂 腎 炎 に お い て も緑 膿 菌 を接 種 した場 な い培 地 をend た い す るMBCはCBPC 検 討 した 場 合,よ り大 量 の薬 剤 が 腎 組 織 中へ 移 行 す る必 緑 膿 菌 を接 種 した 家 兎 実 験 的 腎 盂 腎 炎 では 後 述 の予 備 実 験 で確 認 した とお り48時 と考 え られ る ので,こ tamicin, の時 期 か ら治 療 を開 始 し,Gen- Carbenicillinの 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC),最 間後が急性腎盂腎炎成立期 pointと してMBCと 50μg/ml, らか した 。 標 準 株 に GM 12.5μ9/ml, 患 者 分 離 株 のMBCはCBPCに800μg/ml, 3, 200 μg/mlで 要 が あ る こ とが 考 え られ る1)。 つ と り,こ れ を,あ 間培 養 した 。 コ ロ ニ ーの 発 育 を ま った くみ とめ 合 には 他 菌 種 と比 べ て,MICを 指 標 と して 治 療 成 績 を 求 め, あ り, MICとMBCに GMに 大 き な距 りが あ る。 2. 家 兎 実 験 的 腎盂 腎 炎 の 作 製 法 体 重2∼3kgの 白 色 雄 性 家 兎 を 用 い1群3羽 とし 患 腎 組 織 内 濃 度,接 種 菌 の 最 た 。 下 腹 部 を 剃 毛 後 イ ソ ジ ンで 術 野 を 消 毒 し,エ ー テ ル 小 殺 菌 濃 度(MBC)と 麻 酔 下 に下 腹 部正 中 切 開 に て 膀 胱 を 体 外 へ ひ き 出 し,右 投与量 の関 連 か ら家 兎 に お け る緑 膿 菌 に よ る急 性 腎 盂 腎炎 の治 尿 管 を剥 離 した 。 あ らか じめtryptocase-soyブ 療 成 績 を検 討 した 。 また 感 染 家 兎 にお け る緑 膿 菌 抗 体 価 で1夜 培 養 して お い た 標 準 株 また は 患 者 分 離 緑 膿 菌 の2 を本 間2),富 山 ら3)の方 法 に よ るOEP-HA価 菌 株 を,滅 菌生 理 食 塩 水 で100倍 した 成 績 に つ い て も付 け 加 えた 。 II. 1. 実 験 方 法 な らび に 成 績 使用菌株の選定 に よ り測 定 を マ ン トー 針(261/2G)で イ ヨン に 稀 釈 し,そ の0.1ml 右 尿 管 下 端 か ら上 行 性 に ご注 入 し,た だ ち に 針 と と もに3号 絹 糸 で尿 管 を 結紮 後,針 を 抜 去 し て 比 較 的 軽 度 の 尿 管 狭 窄 を 作 製 し た。 創 は 絹 糸 で CHEMOTHERAPY 2372 2層 に 閉 鎖 した 。 操 作 は す ぺ て無 菌 的 に お こな った 。 3. OCT. 1977 測 定 用 の 標 準 曲線 を ヒ ト血 清 と家 兎血 清 を用 い て作 成 し k結 果,阻 止 円 の直 径 の差 は 各 濃 度 に お い て(25∼200 緑膿菌接種に ごよ る家 兎実 験 的 腎孟 腎 炎 の 成 立 尿 路 感 染 症 患 者 か ら分 離 した緑 膿 菌 を 用 い て 前 述 の 方 法 で 家 兎 の 腎 盂 腎 炎 を惹 起 で き る こ とは 教 室 の 大 井?)鼕 μg/ml)0.5∼1.0mmヒ そ の 結 果,ヒ ト血 清 を用 い た ほ うが大 とな る。 ト血 清 を用 い て作 成 した標 準 曲線 を用 い 角 田1)が す で に 報 告 して い る 。標 準 株,患 者 分離 緑 膿 菌 て 家 兎 血 清 中濃 度 を測 定 した場 合,家 兎 血 清 を標 準 曲線 を 前 述 の 方 法 で接 種 して 腎 孟 腎 炎 が成 立 す るか ど うか を 霧 した 場 合 よ りも低 値 とな る 。 しか し細 菌接 種48時 検 討 す るた め,ま た 急 性 腎孟 腎 炎 成 立 の 時 期 を 確 認 し, 後 の 家 兎 では γ-グロ ブ リンの 上 昇,ア ル ブ ミ ン 低 下 を 化 学 療 法 開 始 に 適 当 な時 期 を選 定 す るた め に 以 下 の 予 備 来 た し て ア ル ブ ミ ン量 は ヒ ト血 清 に近 づ き,そ の た め薬 実 験 を 行 な った 。 剤 との 蛋 白結 合率 は ヒ ト血 清 に お け る蛋 白 結 合 率 に近 似 上 記2菌 株 を接 種 後1群2羽 と して24時 間,48時 間, 72時 間∼1週 間 目に 屠 殺 して,腎 実 質,腎 盂 尿 中 生 菌 数 間 す る と考 え られ る 。 そ の た め 今 回 は ヒ ト血 清 を用 い て作 成 した 標 準 曲線 を 使用 した 。検 体 を カ ップ 注 入後4。Cに を 算 定 し,腎 の 組 織 学 的 検 索 を お こな った 。 そ の 成 績 の 4時 間 放 置 後 た だ ち に37℃,20時 間 培 養 し,生 じた阻 図表 は 省 略 す る。 止 円の 直 径 を ノギ ス に て0.1mmま で 正 確 に 測 定 した 。 そ の 結 果ru48時 間 後 に屠 殺 したNo635, No. 636, No.637に ごお い て す で に 腎 孟 腎 炎 が 成 立 して い る こ とが 判 明 した 。No.635, No. 636で は 腎 孟 ば 膿 塊 で 充 満 し, 腎 孟 粘 膜 に 近 接 す る髄 質 にす で に軽 度な が ら多 核 白 血 球 測 定 成 績 は1群2羽 と して 平 均 値 で 表 わ した 。12羽 Fig. 2 Intrarenal and blood levels of CBPC in pyelonephritic rabbits (200 mg/kg i. m. ) を 中 心 とす る間 質 の 細 胞 浸潤 が み とめ られ,No.637で は 限 局 性 で はあ るが,さ らに 上 行 性 に 尿 細 管 に 沿bて 間 質 の 細 胞 浸 潤 が み られ,'48塒 間 です で に 急 性 腎 孟 腎 炎 が 発 症 して い る も の と考 え られ た 。1週 間 後 の 病 理 組 織 学 的 所 見 は 上 行 性 腎 孟 腎 炎 特 有 の楔 形 の 小 膿 瘍 形 成 が み られ,腎 盂 腎 炎 が 完 成 しで い た 。 した が っ て 緑 膿 菌 を 接 種 した 家 兎 の 実 験 的 腎 孟 腎 炎 は48時 間後が急性期に相 当 す る もの と考 え られ る の で,こ の 時 期 の 家 兎 を 用 い て 以下の実験に ご供 した。 4. CBPC, GMめ 血 中,尿 中 お よび 健 腎 な らび に 感 染 腎 組 織 内濃 度 治 療 実 験 に お け る健 腎 お よび 感 染 腎 の 治 療 開 始 時 期 の 抗 生 剤 の 吸 収 お よび排 潅 を知 るた め に 前 述 の 方 法 で 標 準 株 を 接 種 して 家 兎 に実 験 的 腎 孟 腎 炎 を 作 製 し,菌 接 種 後 48時 間 目にCBPC200mg/kg, GM ぞ れ 筋 注 投 与 し,注 射 後1,335時 8.0mg/kgを それ 間 目に 下 大 静 脈 か ら 採 血 した の ち,腹 部 大 動 脈 か ら脱 血 し屠 殺 した 。 患 側 腎 盂 尿 を 採 取 後,両 側 腎 を摘 出 した 。血 液 は た だ ち に 遠 沈 して 血 清 に分 離 し,腎 は 皮 質 と髄 質 に 分 け て そ れ ぞ れ 0.59ず 3ml加 つ 切 除 して ホ モ ジ ナ イ ズ し,pH7.eのPBSを え て よ く攪 拌 した の ち'1分 間煮 沸 除 蛋 白い2,500 回 転10分 間 遠 沈 し,上 清 を検 体 と して 腎 実 質1g中 に含 ま れ る抗 生 剤 量 を も り て 腎組 織 内濃 度 と した 。 抗 生 剤 濃 度 の測 定 はCBPC,GM両 subtilis ATCC 6633を 薬 剤 と もBacillus 検 定 菌 とす る カ ッ プ法 で 測 定 し た 。 使 用 培 地 は普 通 寒 天 培 地 《ニ ヅス イ)で,検 培 地 内 接 種 量 は105/mlで 定菌の あ るら 血 中 濃 度 の 灘 定 に ぽ 健 康 ヒ ド血 清 を デ 臓 器 内 濃 度 お よび 尿 中 濃 度 測定 に はpH 7.0のPBSを 用 い て 標 準 曲 線 を 得 た 。CBPC,GM濃 度 に お け る菌 接 種 後 の 感 染 成 立 状 況 は 全 例 腎 に 肉眼 的肥 大 が Fig. 3 Intrarenal and blood levels of GM in pyelonephritic rabbits (8. 0 mg/kg i. m. ) VOL. NO. 1 No. 537 Fig. 25 Pseudomonas CHEMOTHERAPY 8 48 hours after aeruginosa inoculation NCTC of 10490 Fig. 5 No. 578 treated by CBPC, 200 mg/kg, inoculated with Pseudomonas aeruginosa isolated from UTI Fig. 7 No. 536 treated by GM, inoculated with Pseudomonas NCTC 10490 1. 6 mg/kg, aeruginosa 2373 Fig. 4 No. 543 treated by CBPC, 200 mg/kg, inoculated with Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Fig. 6 No. 652 non-treated day, inoculated nosa NCTC Fig. 8 with control, Pseudomonas on the 7 th aerugi- 10490 No. 574 treated by GM, 16. 0 mg/kg, inoculated with Pseudomonas aeruginosa isolated from UTI VOL.25 NO. CHEMO7HERAPY 8 み られ,組 織 学 的 に はFig.1の よ うに急 性 腎孟 腎炎 の所 見 を示 した 。 重 測定,腎 重 量 測 定,患 側 腎 実 質,患 側 腎 盂 尿,膀 胱 尿 お よび 心血 の 培 養,患 側 腎 のH-E.染 1) 血 中濃 度 i CBPC:1時 間目190μg/ml, GM:1時 3, 5時 間 目に は お 速 や か に 減 少 して い る(Fig.2)。 間 昌の70.0μg/mlを 目に7.7μg/ml,5時 ピ ー ク に3時 間 間 目に6.5μg/mlと 質,髄 質 を ふ くむ 組 織1.0gを 尿中濃度 i CBPC:患 急速 に 低 下 1g中 の生 菌 数 と して 測 定 した 。 こ の実 験 で は感 染 の成 立 し た34羽 に お け る治 療 成 績 に つ いて 述 べ る。 管 の水 腎 性 変 化 を の ぞ き炎 症 性 所 見 が 全 くみ とめ られ な 側 腎 盂 尿 中 濃 度 は1時 間 後4.7μg/ml, 3時 間 後1.8μg加l,5時 い も の を(-),ご 間 後 に は173.6μg/mlで あ った 。 く限 局 性 に 細 胞 浸 潤 が 存 在 す る も の を (±),限 局 性 に 小膿 瘍 ま た は 散 在 性 に 細 胞 浸 潤 が み とめ られ る も の を(+),小 GM:患 側 腎 盂 尿 中 濃 度 は1時 間 後 に19。8μg/ml, 3時 間 後 に12.5μg/ml,5時 間 後 に234μg/mlで あ り, 1, 3時 間 後 で は ま だ 充 分 に 薬 剤 は 腎 盂 尿 中 に 排 泄 され ていない。 i 滅菌生 実 験 的 腎 盂 腎 炎 の 病 理 組 織 学 的 判 定 は,腎 組 織 は尿 細 2) 3) 切 採 し,3mlの 理 食 塩 水 を 加 え て ガ ラ ス ホ モ ジ ナ イザ ー で 磨 砕 後,腎 した(Fig.3)。 ii 色 に よ る病 理 組 織 標 本 を 作 製 した 。 腎 実 質 の定 量 培 養 は 腎 の 中 央 部 で 皮 の おの4.5μg/mlと ii 2375 膿 瘍 が 散 在 また は 細 胞 浸潤 が 広 範 囲 に み とめ られ る もの を(昔),未 治 療 対 照 腎 とほ ぼ 同様 な腎 盂 腎 炎 所 見 が残 存す る もの を(卅)と した 。 治 療 効 果 の判 定 は 病 理 学 的 所 見 が(-)で 菌 数 が104未 満,(±)で 生 菌 数 が0の ものを薬剤 効果 腎 組 織 内 濃度 (帯)と し,生 菌 数 が105以 CBpc:腎 た 。 病 理 組 織 学 的所 見 が(+),(幵),(帯)の 組 織 内 濃 度 は 皮 質,髄 質 と も 患 腎 が 健 腎,腎 盂 内生 上 の もの は 薬 剤 効 果(升)と し 場 合,薬 剤 腎 よ りも高 濃 度 で 推 移 して お り,患 腎 皮 質 では1時 間 目 効 果 は(升),(+),(-)と 1,243μg/ml,3時 は 薬 剤 効 果 の 判 定 を1段 階 下 げ る こ と と し,病 理 組 織 学 μg/mlを 間 目に700μg/ml,5時 間 目 に500 示 した 。患 腎 髄 質 で は お の お の900μg/ml, 520μg/znl,440μg/mlと 的 所 見 が(卅)で も生 菌 数 が104未 皮 質 と近 似 の レベ ル を 保 ち 漸 減 した 。 間 目に は 皮 質,髄 質 お の お の315μg/ml, μg加1を 示 した が3時 問 目に32.2μg/ml, 5時 間 目に16.1μg/ml, 84μg/mlと3時 840 も の は(+)の 満 の もの は 薬 剤 効 果 は 効 果 と した 。筋 胱 尿 中 生 GM:患 50.0μg/ml, どめ た 。 1) CBPC投 i標 123μg/ml, 間 目以 降急 速 に 減 少 した 。 ii (±),生 菌 数0の 上の時に 菌 は 腎 盂 腎 炎 成 立 の指 標 とし,判 定 に は 加 え ず 参 考 に と 一 方 ,健 腎 で は 薬 剤 排 泄 が 速 や か に お こ な わ れ て お り,1時 し,生 菌 数 が105以 与群 準 株 接 種 群:薬 幵2羽,卅1羽 も卅,400mg/kg投 腎 皮 質 で は1,3,5時 72.8μg/ml, 間後 のGM濃 34.6μg/mlで 度は あ り,患 腎 髄 剤 効 果 は40mg/kg投 で あ り,200mg/kg投 与3羽 中 与2羽 ではいずれ 与 群 で は3羽 い ずれ も卅 の 成 績 で あ った 。8羽 全 例 腎 実 質,腎 と くに ご200mg/kg以 盂尿 中 に は生 菌 を み とめ ず, 上 投 与 で は 病 理 組 織 学 的 に完 全 な 質 で は お の お の33.9, 30.1, 24.2μg/mlで あ った 。 一 方,健 腎 で は皮 質 に お いて1時 間 後 に60 .0μg/ml, 治 癒 が 得 られ て い る(Table1)。 3時 間 後 に51.8μg/ml,5時 は 細 菌 学 的 に は 標 準 株 の 成 績 に くらべ 劣 っ て い る が,組 で は お の お の63.7, 間後 に30.0μg/ml,髄 23.1, 15.0μg/mlを 質 示 し た 。1時 間後 では 皮,髄 質 と も健 腎 が 患 腎 よ りも濃 度 が 高 いが, 3,5時 間 では 逆 に ご患 腎 内 濃 度 が 高 くな っ てい る。 ii 患 者 分 離 株 接 種 群:同 様 にCBpcを 織 学 的 に は200mg/kg以 上 投 与群 で は 充 分 な効 果 が 得 られ た(Table2)。 Fig.4,5,6に 細 菌 接 種 後4§ 時 間 とい う尿 管 狭 窄 に よ る腎 盂 腎 炎 成 投 与 した成 績 例,患 標 準 株 接 種,CBPC200mg/k9投 者 分 離 株 接 種,CBPC200mg/kg投 与 与 例 お よび 立 期 で は患 腎 の 薬 剤 と りこみ は 大 き く,排 泄 は緩 慢 で あ 標 準 株接 種,未 り,腎 組織 内 薬 剤 濃 度 は 高 い こ とが 示 唆 され た 。 いず れ の 治療 例 も対 照 に 比 し効 果 は著 明 で あ る。 標 準 株 5. 治療成績 とCBPCの 前 述 第2項 の 方 法 で 菌 液 を 接 種 した48時 CBPCま た はGMを1日1回,7日 間大腿筋に筋 注 投 与し た 。 投 与 量 はCBPCは40, は1.6, 8.0, 16.0mg/kgで を 設 け,各 群3羽 間後か ら 200, 400mg/kg, GM あ る。 対 照 と して 未 治 療 群 ず つ 使 用 した 。 治 療 終 了 翌 日,エ ー テ ル 吸 入 に よ り屠 殺 した の ち,体 治 療 例(対 照)の 病 理 組 織 像 を示 した 。 組 み 合 わ せ で はMICが3.12μg/mlで た た め,40,200,400m9/kgい で あ り,d0seresponseは 明 確 に しえ な か った が,患 者 分 離 株 に お け るCBPCのMICは200μg/mlで の で,doseに た。 あっ ずれ の 投 与 群 で も著 効 よ るinvivo効 あった 果 の 差 が 明確 に 把 握 で き CHEMO7HERAPY 2376 Table 1 Treated NCTC Table 2 by CBPC Treated strain 2) GM投 i 標 準 株 接 種 群:1.6mg/kg投 after 10490 strain inoculation 各1羽 with Pseudomonas aeruginosa with Pseudomonas aeruginosa in rabbits by CBPC after inoculation isolated from UTI in rabbits 与群 羽 中 ±,+,幵 OCT.1977 Fig. 9 与 群 の 薬 剤 効 果 は3 Correlation pyelonephritic among kidney, drug levels in MIC and MBC で あ り,細 菌 学 的 に も不 充 分 な 効 果 で あ った が,8.0mg/kgお よ び16.0mg/kg投 与で は 全 例 組 織 学 的 所 見 は+以 下 で あ り薬 剤 効果 は 升 が 得 ら れ た 。 しか しCBPCの 標 準 株 接 種 群 に 比 し103以 下 で は あ るが 生 菌 の 残 存 が 目立 った(Table3)。 ii 患 者 分 離 株i接種 群:1.6mg/kg投 与例 て は腎実 質,腎 盂 尿 中 に も生 菌 の残 存 が 著 し く,大 量 投 与 群 で も そ の 効 果 は 必 らず し もdoseresponseを (Table4)。Fig.7,8に 反 映 しな い 標 準 株 接 種,GM 与 例 お よび 患 者 分 離 株 接 種,GM 1.6mg/kg投 16.0mg/kg投 病 理 組 織 像 を示 した 。 と もにCBPC投 与例の 与 例 に比 し組 織 学 的 効果 は 劣 って い る。 6. 治 療 成 績 とMIC,MBCと CBPCで の相関 は 患 腎 皮 質 内 濃 度 は 薬 剤 投 与1時 間 後 か ら5 時 間 以上 に わ た って 標 準 株,患 者 株 のMICを まわ り,約3時 大 き く上 間 まで は 標 準 株 は も ち ろ ん患 者 株 のMBC を 上 まわ った(Fig.9)。 GMで は 患 腎 皮 質 内濃 度 は標 準 株 のMIC,MBCを5 時 間 まで 大 き く上 まわ って い るが,患 者 株 のMIC,MBC に は及 ば な い(Fig。10)。 VOL. 25 NO. CHEMOTHERAFY 8 Table 3 Table 4 2377 Treated by GM after inoculation NCTC 10490 strain in rabbits Treated by GM after strain isolated among drug from UTI inoculation with Pseudomonas aeruginosa with Pseudomonas aeruginosa in rabbits 以 上 の 結 果 をTable5,6に Fig. 10 Correlation pyelonephritic kidney, levels in MIC and MBC ま とめ て示 した 。表 中 の 各 薬 剤 濃 度 は ピ ー ク時 の 値 であ る。 各 投 与 群 中,上 段 は 標 準 株,下 段 は 患 者 株 の 成 績 で あ る。 標 準 株 で はGM 8.0mg/kg投 与 の 場 合,血 中 濃 度 お よび患 側 腎実 質 内 濃 度 は 各 々MICの45倍,47倍 5.8倍 で あ り,MBCの5.6倍, で あ り細 菌 学 的 に も組 織 学 的 に も 良好 な 治療 効果 が え られ た 。 CBPC 200mg/kg投 与,標 準 株 接 種 群 で は 血 中濃 度 お よび患 側 腎実 質 内濃 度 は 各 々MICの61倍,398倍 に達 し,同 様 に 良 好 な 成績 が え られ た 。 しか し患 者 株 接 種 群 で はGM 8.0mg/kg投 与 で 腎 組 織 内濃 度 はMIC,MBC に 達 せ ず 治 療 効 果 は充 分 に え られ な か った 。CBPC 200 mg/kg投 与 で は患 側 腎 組 織 内 濃 度 はMICの6倍,MBC の1.5倍 に ご達 し組 織 学 的 に は 良 好 な 治 療 成 績 が 得 ら れ た 。 しか し血 清 中濃 度 は い ず れ の 薬 剤 の 場 合 もMBCに 達 して い な い 。 以 上 の 結 果 か ら完 全 な治 療 成 績 を期 待 す る た め に は 病 巣 内 に到 達 した 抗 生 剤 の濃 度 がMBCを 上 ま わ り,一 定 CHEMOTHERAPY 2378 Table 5 Correlation among drug levels, MIC and response Table 6 Correlation among drug levels, MBC and response 吸 収 した 。 時 間 維 持 され る こ とが 必 要 で あ る と考 え ら れ,MICよ りMBCが よ り大 事 な 治療 効 果 の 指 標 に な る もの と思 わ マ イ クPタ イ タ ー用U型 mlつ れ る。 7. OCT.1977 OEP-HA価 の測定成績 稀 釈 す る。 第1列 aeruginosaNCTC 10490株 を105接 種 した 家 兎3羽iを 未 治 療 の ま ま放 置 し,OEP-HA価 時 的に ご約6カ 月 間 測 定 した 。Normalcontrolと 康 家 兎10羽 に稀 釈 され 吸 収 を終 了 した 検 体 の血 清 をダ イ リュ ー タ ー で倍 々 1)t実 験 材 料 お よび 方 法 Pseudomonas プ レ ー トの各 ホ ー ル に0。025 つ ドロ ッパ ーで 稀 釈 液 を 滴 下 分 注 し,5倍 し,第2∼8列 を経 して 健 に つ い て 本 抗 体 価 を 測 定 した 。 採 血 は耳 静 脈 か らお こな い,OEP-HA価 の 測 定 はOEP-HA反 応3) に従 って お こな った 。OEP試 薬は東大医科研 本間教授 には 未 感 作 血 球 を0.025ml滴 に は感 作 血 球 を0.025mlつ の ち,TaiyoBussan社 下分注 つ 分 注 した 製 マ イ クPtミ キ サ ーに か け て充 分 に 混 和 し,サ ラ ン ラ ヅプ で 被 って 蒸 発 を 防 ぎ室 温 に1 夜 静 置 した 。 明 らか な 凝 集 を示 したeRdpointを と し,稀 釈 倍 数 に よ りHA価 陽性 を 算 出 したO陽 性 と陰 性 の 境 界が 不鮮 明 の と きは プ レ ー トを 垂 直 に 立 て て,対 照 が か ら分 与 され た もの を 使 用 した 。 採 血 した 血 液 は ただ ち 完 全 に 流 れ た 時 点 で 判 定 し,全 く流 れ な い もの を(+), に遠 沈 し血 清 を 分 離 し,56℃,30分 完 全 に 流 れ た もの を(-),不 間 加 温 して 非 働 化 し た後,こ の血 清e.02Smlに 燥 粉 末1 vialを あ らか じめ 調 製 した 稀 釈 液5mlに し だ もの0.1mlを た い して 未 感 作 血 球 凍 結 乾 加 え て,血 溶か 清 を5倍 に 稀 釈 した 。 ひ き つ づ い て これ を 時 々振 盪 しな が ら37℃,2時 間放置 る も の だ け を採 用 し た 。 2) 測定成績 正 常 家 兎10羽 の成 績 は い ず れ も40倍 未 満 で あ った。 後 氷 室 に1夜 静 置 して 吸収 を お こな った 。 また 念 のた め Psexdomonas 富 士 臓 器 製 の 吸収 用 試薬 で あ る加 熱 処 理 ウ シ血 球,パ 療 家 兎3羽 で は菌 接 種24時 パ イ ン処 理 ヒツ ジ血 球 ま た は 加 熱処 理 ヒ ッ ジ血 球 を用 いて 完 全 に 流 れ た もの を(±)と した 。 いず れ の場 合 も未 感 作血 球 対 照 が 完 全 に 陰 性 で あ じめ160∼320倍 aeruginosa NCTC 10490株 接種後未治 間後 か ら抗 体 価 が 上 昇 しは を示 し,以 後 多 少 の変 動 は あ るが320 VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 8 Fig. 11 Change of OEP-HA inoculation Fig. 12 titers in 3 non-treated 105 of Pseudomonas Change acute 倍 を中 心 に80∼1,280倍 with of OPE-HA titers pyelonephritic で あ り,OEP-HA抗 体価 が 長 期 存 続 す る こ とを示 して い る(Fig.11)。 体 価 を屠 殺 日ま で検 索 した が,組 織 学 的,細 菌 学 的 治 癒 が 得 られ た 家 兎 に お い て もOEP-HA抗 体価の正 常 化 は 治療 期 間 内 に は み とめ られ な か った 。Fig.12に GM 16mg/kg, CBPC 400mg/kg投 与 群 のOEP-HA 抗 体 価 の 変 動 を示 し た。 III 考 according control rabbits NCTC following 10490 to chemotherapy in み合 わ せ か ら動 的 に 治 療 効 果 を 検 討 す る こ とは 臨 床 的 に 極 め て大 切 な こ とで あ り,dose responseの 有 無が正 し い意 味 で追 求 され 把 握 され ね ば な らな い 。 前 述 の 治 療 群 の す べ て の 家 兎 に つ い て 経 日的 にOPEHA抗 aeruginosa rabbits の 範 囲 の 抗 体 価 を 維 持… し,約6 カ月 後 に お い て も平均320倍 2379 ヒ トの緑 膿 菌 性 腎 孟 腎 炎 に お け る化 学 療 法 検 討 の手 が か り とし て,家 兎 に ごよ る感 染 モデ ル を 作 製 し治 療 実 験 を 行 な った 。 実 験 的 腎 盂 腎炎 に お け る腎 感 染 の成 立 は動 物 の種 類, 系 統,細 菌 の種 類,接 種 菌 量,宿 主 の 感 受 性 お よび 腎 自 体 の 前提 条 件 に よ って左 右 され る9)。 ま た 細 菌 と実 験 動 案 物 の組 み 合 わ せ に も問 題 が あ る4)。 感 染 モデ ル とな り う 化 学 療 法 は 抗菌 性 薬剤 が 生 体 内 で 直 接 病 原 菌 に 作 用 し る実 験 動 物 の要 点 は実 験 操 作 お よび 飼 育 が 容 易 で,体 重 て 生 体 内 に お け る増 殖 を阻 止 あ る い は 殺 菌 す る こ とに よ が 一 定 の も のが 入 手 しや す く,ま た 接 種 細 菌 の 種 類 が 限 り,臨 床 効 果 を期 待 す る もの に 他 な らな いQ治 療 薬 剤 が 定 され た 場 合,感 染 が 成 立 しや す くか つ 発生 率 が 高 い こ 体 内 に お い て 代謝 さ れ た り,臓 器 内,血 中 に お い て 不 活 とで あ り7),こ の 点 か ら家 兎 を用 い 一 側 尿 管 に ご狭 窄 を 設 性 化 な どの 修飾 を うけ な が ら到 達 した 感 染病 巣 部 に お い け,腎 盂 内 に上 行 性 に菌 液 を注 入 す る方 法 で 腎 孟 腎 炎 を て 発 揮 し うる抗 菌 活 性 と起 炎 菌 の薬 剤 感受 性 との 関 係 が 作 製 した 。 組 織 学 的 所 見 か ら40羽 中38羽 重 要 で あ る と考 え られ る7)。 実 際 ヒ トの 腎孟 腎炎 に お い して お り,教 室 の大 井7),角 田1)の実験 に お け る成 績 とほ て,起 炎 菌 と投 与 薬 剤 の種 類 な ら び に投 与 量 の種 々 の組 ぼ 同 様 で あ った 。 に感染が成立 CHEMOTHERAPY 2380 この 治療 実 験 で は よ り明 解 にdose responseの を検 討 す る た め に,投 与 薬 剤 で あ るCBPC, GMに 有無 良好 OCT. 1977 治 癒 が 期 待 で き る とい う結果 を得 た 。 しか しMICを 指 標 と した の では そ の数 百 倍 の腎 組 織 な 感 受 性 を示 す 感 受 性 株(標 準 株)と 耐 性 株(患 者 株) 内濃 度 を 目安 に こし な け れ ば な らず,MBCを の両 極 端 の2菌 株 を選 択 し,一 方,薬 剤 投 与 量 もCBPC ほ うが 治 療 効 果 との 関 係 を よ り近 似 的 に表 現 で き る も の を40∼400mg/kg,GMを1.6∼16mg/kgと と思 わ れ た 。 広い幅 に 設 定 した 。 ま た 従 来 一 般 にMICと きわ め て 近 似 す る と 標 準 株 接 種CBPC 200mg/kg, GM 指 標 に した 8.0mg/kg投 与 い わ れ10),あ ま り と りあ げ られ る こと の なか ったMBC 群 の 治療 成 績 を 同 等 と考 え る と,最 高 腎 組 織 内 濃 度 の に つ い て も 検 討 し た 。SILVERBLATT6),小 MBCに Psendomonasで はMICとMBCの て 大 きい とい う。今 回 測 定 したMBCは 林10)11)は で あ り,CBPBはGMの4.3倍 標 準 株 で はCBPC 組 織 内 濃 度 がMBCを は4段 階,GMは3段 階 GMは2段 りも高 い 値 を示 し た 。 し た が って 階MICよ 緑 膿 菌 感 染 症 ではMICだ 患 者 株 で はCBPCは4段 階, け を 指 標 と し て化 学 療 法 を お こな う こ とに ごは 問 題 が あ る と思 わ れ る。 GMは5時 越 え る 時 間 はCBPC2.5時 間 で あ り,GMの した が ってCBPCで MBCよ GMは5.8:1 とな る 。 腎 盂 腎炎 腎 の 間, ほ うが2倍 持 続 して い る 。 は腎盂腎炎期 の 腎 組 織 内 濃 度 が りどれ だ け高 くな るか,GMで はMBCを 上廻 る 持 続 時 間 が どれ だ け 長 くな るか が 緑 膿 菌 に よ る腎 孟 腎 教 室 に お け る従 来 の 検 討 で大 腸 菌 感 染 で は1回 投 与 の 炎 治療 の 要 件 に な る と考 え られ た 。 投 与 薬 剤 にCBPC,GMの2剤 場 合 充 分 な 治 療 効 果 を得 る た め に は 尿 中 濃 度 がMICの 10倍 以上,継 ご対 す る比 はCBPCは24.9:1, 差が他菌種 に ご比 べ 続 投 与 ではMICの6倍 に 達 す る要 が あ り,緑 膿 菌 感 染 で は とも に数10倍 以上 に達 す る必 要 が 来 の ペ ニ シ リン系 薬 剤 で は み られ な か った 変 形 菌 お よび あ る こ とを 報 告 した1)。 こ の 結果 は緑 膿 菌 感 染 に お い て 緑 膿 菌 に た い す る抗 菌 作 用 を 有 して お り12)噸14),緑膿 菌 は 標 的 臓 器 内 にMICよ 感 染 症 の治 療 に現 在first りは る か に 高 い 濃 度 の 抗 生 剤 が とお りで あ る。CBPCは を選んだ理由は以下の 合成 ペ ニ シ リンで あ りな が ら従 choice drugと して 広 く用 い 移 行 しな け れ ば治 癒 が 得 難 い 印 象 で あ る 。 そ の た め 今 回 られ て い る薬 剤 の1つ で あ る。 そ の低 毒性 の た め に投 与 この 事 実 を さ ら に詳 細 に検 討 す る 目的 で,接 種 菌 のMIC 量 の 可 変 範 囲 が 大 で あ り,最 近 普 及 して い る大 量 療 法 の と と も にMBCを き っか け とな った 薬 剤 で も あ る。 本 剤 の緑 膿 菌 にた い す 測 定 し,急 性 腎 盂 腎炎 期 の 家 兎 腎 組 織 内 濃 度 の推 移 と治 療 効 果 との 関 係 を 追 求 し た わ け で あ るMICは る。 そ の 結 果,Fig.9の 株25μg/ml以 よ うにCBPC 200mg/kg投 与 の 場 合 に は最 高 腎組 織 内 濃 度 は 標 準 株 のMICの398倍, MBCの24.9倍,患 教 室 の成 績 で は15),47株 株(57.5%)が 者 株 のMICの6倍,MBCの1.5 上 に分 布 し,と よ り多 少 異 な るが,25∼100μg/mlを 倍に ご達 して い るが,患 者 株 接 種 群 の この 投 与 量 に お け る 治 療 成 績 で はTable2の の 中 等 度 耐 性 群,1,600μg/ml以 で あ る。 しか し標 準 株 接 種 群 の 治 療 成 績 はTable 1の よ うに細 菌 学 的 に も組 織 学 的 に もす ぐ れ た も の で あ っ た 。 した が って最 高 腎 組 織 内 濃 度 がMBCの1.5倍 治 療 効 果 不 充 分 とい え る が,24.9倍 では に 達 す る と治 療 効 果 は 期 待 で き る とい う こ とに な るOか つMBCを 組 織 内濃 度 は2.5時 上 廻 る腎 間 で あ った 。GM8.0mg/kg投 与群 で は腎 組 織 内最 高濃 度 は標 準 株 のMICの47倍,MBC の5.8倍,そ の持 続 時 間 は5.0時 間 で あ り(Fig.10), sporaの の2つ 今 回 の 検 討 で はMICを clearcutに 上 廻 るがMBCに 達 しな い 範 MBCの5.8倍 して 腎 組 織 内濃 度 と治 療 効 果 との 関 連 を 論 じ得 な い が,両 M. echino抗 と,と くに 緑 膿 菌,変 形 菌 にた いす る抗 菌 力 が 優 れ て い る こ とが 実 証 され て い る19)∼20)。 本 剤 の緑 膿 菌 にた い す る抗 菌 力 は 五 島21)は緑 膿 菌41株 COX25)の につ い て検 討 し,全 株 下 で あ った と し,中 沢23)は18株 中15株 分 布 した とい う。RUBENIS24), 報 告 も これ ら と近 似 す る 。GMは も っ と も抗 菌 力 の優 れ た抗 生 剤 の1つ で あ り,難 治 性緑 膿 菌 感 染 症 囲 の 腎 組 織 内 濃 度 は 得 ら れ て い な い の で,MICを berderlineと よ ってMiPurprea, 培 養 炉 液 か ら分 離 され たaminoglycoside系 的 に も完 治 が 得 られ た(Table3)。 的 に も不 完 全 治 癒 で あ った 。 の新 種M. 生 物 質 であ る。 抗 菌 スペ ク トラ ムが きわ め て 広 範 囲 な こ は1.56∼3.13μg/mlに しか し患 者 株 では 腎 上 の高 度 耐 性 群 もか な 一 方 ,GMは1963年,WEINSTEINi8)に cromonospora属 6.25 μg/ml以 ご達 せ ず,細 菌 学 的,組 織 学 中 心 とす る比 較 的 して200∼1,600μg/ml りみ られ る12,16,17)。 1羽 の細 菌 学 的 不 完 全 治 癒 を の ぞ き細 菌 学 的 に も組 織 学 組 織 内濃 度 はMIC,MBCに くに50∼100μg/mlに27 集 中 し比 較 的 感 受 性 を示 した 。 報 告 老 に 感 受 性 群 が も っ とも多 いが,概 よ うに 細 菌 学 的 効果 が 不 充 分 に つ い て の検 索 で 全 抗 生 剤 投 与 群 にお いて, ∼25倍 に 腎 組 織 内 濃 度 が 達 す る場 合 には にお いて は切 り札 的 存在 で あ る25,26)。 実 験 的 腎 盂 腎炎 の成 立 お よ び進 展 に 関 し て は 内外 に多 くの報 告 が み られ るが,実 験 条 件 の差 違 に よ って そ の成 績 も異 な る 。ANDERSON & JACKSON27)は ラ ッ トを用 い た 上 行 性 腎 盂 腎炎 に お い て,接 種 菌 の種 類 に よ って 惹 起 VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 8 2381 され る 腎 盂腎 炎 の組 織 障 害 の程 度 は異 な る こ と を 観 察 簡 単 で あ り正 しい 条 件 下 で お こな え ば,か し,Ecoli, で正 確 な 測 定 値 が え られ る点 で カ ップ法 は 有 用 で あ る 。 ProteUS Pseudomonasで mirabilisで は 重 篤 で あ る が, は 病 変 が 軽 度 で あ った と い う。 しか し 大 井7),角 田1)はE.coli, Proteusと 同 様tlePseudomonas & NAVASQUEZ28)も 種 した 場 合 のPseudomonasの 測 定 に お い て 本 剤 に含 まれ るbenzy1-PCを 測 定 段 階 で除 外 す る 目的 で検 定 菌 の選 択 が 問 題 に な るが15), の 家兎 尿 路 にた いす る病 原 性 は か な り強 い も の で あ る と い うOGORILL CBPCの な りの微 量 ま マ ウス に血 行 性 に接 病 原 性 のつ よ さ を確 認 し 本 実 験 で はBacillus subtilis ATCC 6633を 使 用 した 。 腎組 織 内 濃 度 測 定 に お い て 腎 組 織 ホ モ ジ ネ ー ト中 に混 入 し た血 液 に よる 薬 剤 濃 度 の 誤 差 はprotein-bindingの て い る。 使 用 動 物,接 種 菌 株.接 種 菌 量,接 種 経 路 に違 部 分 が 除 蛋 白 に よ って 除 か れ れ ば,そ いが あ るの で,こ の よ うに 相 反 す る結 果 と な った も の と 抑 え られ る と考 え られ る。 しか し ボ ー マ ン腔 な ら び に尿 思 わ れ る。 細 管 内 の原 尿 に含 ま れ る薬 剤 が 腎 組 織 濃 度 に ごど の程 度 影 腎 盂 腎 炎 の 感 染 経 路 と して,一 般 に 血 行 性,上 行 性 あ る いは リンパ 行 性 の3ル ー トが 考 え られ て い る。 実 験 的 の誤 差 を最 小 限 に 響 を与 え る か に つ い て は未 だ 不明 な 点 が 多 い 。WHELTON34)はnormal kidneyでhydropenic stateで は 腎 腎 盂 腎 炎 では この うち 前2者 の 方 法 に よ って 再 現 され る 盂 乳 頭 部 に お け る 尿 中 薬 剤 濃 度 は 高 い が,集 合 管 中 に含 こ とが 多 い 。 細 菌 の 接 種 経 路 す な わ ち 血 行 性 か 上 行 性 か 有 され る尿 量 は 容積 比 で は1.4%に に よ って 感 染 の 成 立,進 展 の 様 式 は 一 様 でな い こ とは 以 度 に さ した る誤 差 を 与 え る もの で は な く,ま して 患 腎 で 下 に記 す 報 告 に よ って もわ か る。HEPTINSTALL29)は は 濃 縮 力低 下 が あ る の で,な お さ ら影 響 は少 な い と考 え ッ トに上 行 性 にE. ラ coliを 接 種 した場 合, pyelitisが ま て い る。 一 方,山 す ぎず,腎 組 織 内濃 作35)は尿 中 薬 剤 濃 度 は 高 く,腎 内 の 原 ず 起 こ り,そ の 後 連 続 性 あ るい は 管 内 性 に 炎 症 が 腎 組 織 尿 量 は容 積 比 で10∼15%と に波 及 す る と述 ぺ,ANDERSON これ に よ る影 響 は 無 視 で きな い と述 べ て い る。 尿 細 管 内 & JAcKSoN27)も れ に近 い 見 解 を示 して い るの に 反 し,GORILL SQUEZ28)は ラ ッ トに血 行 性 にE. bilis, Pseudomonasを & NAVA- coli, Proteus 感 染 させ た 場 合,ま ほぼ こ mira- ず細菌は糸 球 体 に定 着 し増 殖 した 後,腎 髄 質,腎 盂 へ と管 内性 に 下 行 して ゆ く とい うOSANFORDら30)はE. coliに よ る血 比 較 的 多 量 に存 在 す る の で, 原 尿 中薬 剤 濃 度 は 抗 生 剤 の 種 類 に よ る腎 か ら の排 泄 機 序 の相 違,水 利 尿 状 態 の程 度,感 染 の 程 度 な ど の条 件 の差 に よ って こ とな る も の と思 わ れ る。 大 久 保 は8)臓 器 内 濃 度 測 定 法 と して,臓 器 エ マ ル ジ ョ ンに 既 知 量 の抗 生 剤 を 添 加 して1夜 放 置 後,上 清 に つ い 行 性 ラ ッ ト腎 盂 腎 炎 で は 感 染 の 発 症 は 皮 質 で は な く,間 て 濃 度 測 定 を お こな い,試 験 管 内 回 収 率 か ら実 測 値 を補 質 に お い て で あ る と述 べ て い る。 藤 本31)はpyelitisか 正 す る方 法 を提 唱 し て い る 。 た だ 肝 組 織 内 濃 度 測 定 に お らpyelonephritisへ い て,ラ と進 展 す る形 式 と して 管 内 性 お よ び リンパ 管 性 の2様 式 を 紹 介 し,と くに 後 者 の 意 義 を 強 ッ ト肝 ホ モ ジ ネ ー トを 用 い た 場 合,薬 剤 に よ っ て は 測 定 値 が 経 時 的 に 変 動 す る 。 そ の 要 因 と して 金 属 イ 調 して い る。 い ずれ に して も腎 内 に お け る感 染 の 拡 散, オ ン,組 織 成 分 との 相互 関 係 を あ げ,肝 ホ モ ジ ネ ー ト中 進 展 は 連続 性,管 内 性 お よび リンパ 行 性 の い ず れ か に よ に は 抗 生 物 質 を不 活 性 化す る物 質 とそ れ を 抑 制 す る物 質 る と考 え られ る 。 の2つ の 因 子 が共 存す る こ とが 推 察 され て い る36,37)。 腎 一 方 ,上 田32)は尿 流 障 害 の 存 在 す る ラ ッ トに お け る上 組 織 内濃 度 測 定 に お い て も同 様 の 現 象 が お こ る可 能 性 は 行 性 尿 路 感 染 症 で は,非 尿 流 障 害 例 と感 染 の 進 展 方 法 が 充 分 に考 え られ る。臓 器 内 に お け る 抗生 剤 のpharmaco- 異 な り,腎 盂 →髄 質 →皮 質 の経 路 以 外 に 腎 盂 → 腎 盂 粘 膜 kineticsの 下 → 被膜 下 → 皮 質 とい う異 な った経 路 の 存 在 を 推 察 して も っ と も評 価 され て よ い も の と考 え られ る。 今 回 は 除 蛋 解 析 が 充 分 で ない 現 状 で は,大 久 保 の 方 法 は い る。 ヒ トに お け る 腎 盂 腎炎 は 自然 発 生 で あ り,動 物 実 白操 作 に よ る蛋 白 結合 部 分 を除 外 したfreeな 験 に お け る 感染 発 症 とは様 相 が異 な る こ とは 充 分 に 考 え て 組 織 中 濃 度 を 測 定 した 。 薬剤 とし られ る 。 ヒ トの 腎 盂 腎炎 を未 治療 あ る い は不 完 全 治 療 の 感 染 病 巣 内に お け る抗 生 剤 の 分 布,動 態 は 感 染 症 の 治 ま ま放 置 し た場 合,急 速 に ご膿 腎 を形 成 す る に 至 る激 症 例 療 の 根 本 に ふ れ る重 要 な問 題 と考 え られ るが,こ の こ と は 比 較 的 少 な く,ヒ に 関 して 腎 盂 腎 炎 以 外 で は北 本38)に よる マ ウス 肺 感 染 症 とmildな トに お け る病 変 の進 展,経 過は もっ 印象 を うけ る。 でKanamycin(KMと 抗 生物 質 の体 液 内,腎 組 織 内 濃 度 測 定 に 関 して,1)カ ップ法 に お け る種 々 の要 因,2)腎 が あ るOKMの 略 す)の 分 布 状 態 の実 験 的 研 究 肺 組 織 内濃 度 は 炎 症 の 程 度 に よ って 異 な ホ モ ジ ネ ー ト中 に 混 入 り,炎 症 著 明な 部 位 が 最 も高 く,次 い で 炎 症 軽 度 の部 位 す る血 液 お よび尿 に よる誤 差 が 技 術 的 問題 とな る。 抗 生 の 順 で あ った と報 告 して い る 。 そ の理 由 と して 深 谷39)は 物 質 の蛋 白 結 合率,測 よ る抗 菌 炎 症 部 位 に お け る血 流 増 加,毛 細 血 管 の 拡 張 お よび 血 管 力 の変 動 な どい くつ か の 間題 は指 摘 され るが33),手 技 が 透 過 性 の亢 進 を あ げ て い る 。 松 本40)は実 験 的 肺 感 染 症 定 の 際 の 稀 釈 液 のpHに CHEMOTHERARY 2382 OCT. 1977 で,炎 症 部 位 と正 常 部 位 に ごよ る肺 組 織 内 濃 度 の 差 は み ら に は血 中 よ りか な り高 濃 度 の 抗 菌 剤 が と り こまれ,1.5 れ なか った とのべ て い る 。 一 方,腎 盂 腎炎 に お け る 抗 生 剤 の 腎 組 織 内濃 度 に 関す ∼2時 る報 告 は少 な く,慢 性 炎 症 期 に お け る検 討 と して 川 上41), の増 加 を もた ら し抗 菌剤 の 病 巣 内 濃 度 を 高 め る一 因 とな WH肌TONら34,42)の もの が 急 性 炎 症 期 にお け る研 究 で は SCHLEGELら43),PRATら"),MALEKら45)の 報 告 を散 見 す る にす ぎ な い 。 川 村A6)はEcoli接 種 ラ ッ トに よる 間 持続 す る との べ て い る。 本 実 験 で 尿 管 に 狭 窄 を 設 け た こ とが,腎 内 リンパ 流量 った こ と も考 え られ る。 本 実 験 に お け る急 性 腎 孟 腎 炎 期 に は 間 質 の 浮 腫,尿 細 管 拡 張 に と もな う抗 生 剤 の 間 質 ・ 尿 細 管 内 の 蓄 積 も充 分 に 考 え られ る こ とで あ る。 急 性 腎 孟 腎 炎 に お い て,炎 症 腎 で は 薬 剤 の 排 泄 動 態 の相 緑 膿 菌 感 染 症 は 臨 床 的 に は 基 疾 患 を と もな い 難 治 性 と 違 に拘 わ らず,腎 組 織 内 濃 度 は 低 下 して 腎 組 織 へ の移 行 考 え られ て い る 。 しか し緑 膿 菌 に よ る腎 盂 腎 炎 で も発症 が 不 良 とな る こ とを観 察 して い る。 一 方,上 田 ら47)はE 後 早 い 時 期 に 治 療 を 開 始 す れ ば,基 礎 疾 患 が あ って も適 eoliを 腎 に直 接 穿 刺 接 種 マ ウ ス腎 孟 腎 炎 に こお い てMC- 切 な 化 学 療 法,す な わ ちMBCを Cefazolin(以 実に ご腎組 織 内 に 移 行 す る投 与 量 で あ れ ば 治 癒 の 期 待 が も 下14C-CEZと autoradiographyに 略 す)を よ っ てCEZの 検 討 した 結果,菌 接 種3日 用 い るmacro- 腎内動態を実験的 に ご 後 の 急 性 腎 孟 腎 炎 の時 期 では 数 倍 上 廻 る抗 生 剤 が確i て る も の と考 え られ る。 尿 路感 染 症 に 関 係 の 深 い 細 菌 群 に た い す る血 清 抗 体価 病 巣 部 中心 の 壊 死 巣 で は黒 化 像 は 健 常 に ご比 べ て きわ め て を追 求 した 報 告 は意 外 に 少 な い54)∼56)。NEEDELLら57)をま 弱 い が,壊 死 巣 周 囲 で は健 常 部 よ り黒 化 度 が つ よ く,し E.coli, Proteus, Pseudomonasな か も健 常 部 の黒 化像 が 消 褪 後4時 間 目に お い て も黒 化 像 の 尿 路 感染 症 例 に お い て 同 種 菌 の 加 熱 凝 集原 を 用 い た が 残 存 し た こ とか ら,KC-CEZは indirect hemagglutinin 炎 症 病 巣 へ の移 行 分 布 どが 検 出 され た20名 test(以 下IHA が 高 く速 や か で か つ 長期 間 残 存 す る こ と を 示 唆 し て い お よびbacterial る。 お い て凝集 素 価 の 存 在 を確 認 し,HA抗 本 実 験 に お いて も,菌 接 種 後48時 間 とい う急 性 腎 盂 agglutinin terial agglutination か つ20名 内濃 度 が 健 腎 に比 較 し て 高値 で あ る こ とが 観 察 され た 。 に上 昇 す る こ とを観 察 し て い る。 い,尿 路 通 過 障 害 の有 無,抗 菌 剤 の種 類,そ の測定方法 の うち数 名 に感 染 の 初期 にH-A抗 またSANFORDら58)は 価 の上 昇 を確 認 した 。感 染 の 存続 す る例 で はHA抗 は3カ い か も しれ な い が,腎 孟 腎 炎 の 急 性 期 に お け る感 染 病 巣 い て 優 れ て お り,E. coliで 内 へ の 薬 剤 移 行 に関 す る重 要 な 問 題 を提 起 した もの と考 め られ た とい う。 も血 清 型 に よ る 特 異 性 が認 過 性 亢 進,血 流 お よ び リ ンパ 流 の 停 滞 な どが 考 え られ る が8),さ は 感 度,特 用 体 価 よ り劣 る 異性に こお い て 優 れ て い る とい う。NEEDELLら57) 異 性 と も に優 れ て い る と して1-HAtestを 採 用 し て い る。 ま たHANSONら60)も1-HAtestがbac- 考 慮 す る必 要 が あ ろ う。 腎 に お け る第3循 agglutinationteStを いて い る が,そ の理 由 とし て 感 度 はHA抗 が,特 らに 尿 流 通 過 障 害 に よる 薬 剤 の 尿 細 管 内 停 滞 も 体価 月 間高 値 を維 持 した 。 この 凝 集 反 応 は特 異 性 に お BRUMFITT59)はbacterial 急 性 期 に お け る感 染 病 巣 内 薬 剤 濃 度 が 高 い の は 血 管 透 体 価 が急 激 腎 孟 腎 炎 ラ ッ トで,血 中凝 集 素 の 違 い が あ る の で 結果 だ け を 比較 す るの は 当 を 得 て い な えたい。 者に 体 価 は常 にbac- testの 値 よ りか な り高 い と した。 腎 炎 成 立 期 とも い うべ き初 期 の 炎 症 腎 で は,薬 剤 の組 織 上 田 ら47)と本 実 験 で は実 験 動物 腎 盂 腎 炎 作 製 方 法 の 違 testと 略す) testを お こな い,両 環系 と して 腎 リンパ 系 が 存 在 す る terial agglutination testよ り感 度 が よい との ぺ,5名 が,こ れ は2大 排 出経 路す なわ ち 腎 静 脈 お よび 尿 管 の 排 の小 児 急 性 腎 盂 腎炎 に お い て,0抗 出 機 能 状 態 に よ って 作 動 す る一 種 の 安 全 弁 的 役 割 を持 つ り,分 析 の 結 果0抗 体 はIgG分 体価 の上 昇 を みて お 画に ご存 在 す る こ とを示 唆 とい う48,49)。 腎 間 質 に存 在 す る体 液 を 腎 内 リンパ 系,腎 して い るQま た 腎 孟 腎炎 の反 復す る症 例 に お い て は初 感 門 部 リンパ 管 さ らに乳 縻 槽 へ と運 び 出 す 。 染 例 よ りも0抗 体 価 の上 昇 が よ り高頻 度 に み とめ られ る 尿 管 の閉 塞 は腎 盂 内圧 上 昇 を 来 た し腎 内 リンパ 流 量 の 増 加 を もた らす とい う50)∼52)。 ま た はLEBRIE & MEY- と い い,こ vanteffectあ の 現 象 の 説 明 と して2次 的 抗 体 産 生,adjuるい は よ り病 原 性 の つ よい 菌 株 に よ る再 ERSON53)は 硝 酸 ウ ラ ニ ウ ムに よ る実 験 的 腎 不 全 動 物 の 腎 感 染 の可 能 性 を挙 げ て い る 。 しか し血 清 抗 体 価 測 定 は抗 被 膜 リンパ 管 の リ ンパ流 量 を 測定 し,ウ ラ ニ ウ ム注 射 後 原 の選 択 の相 違 に よる 多 少 の 意 味 の違 い は あ る に し て 2∼7日 約15倍 に お い て 腎不 全例 は対 照 に 比 して リンパ 流 量 が も,こ れ ま で の と ころ そ の 成績 は 大 同 小異 で,そ れ 自体 に 増 加 して い る こ とを観 察 し,糸 球 体 濾 液 が リ の 意 義 づ け が あ い ま い で あ り,臨 床 的応 用 に至 って い な ンパ 行 性 に 運 ば れ る可 能 性 を示 唆 し た 。COCKETT48)は 犬 を 用 い たNitrofurantoin投 与 実 験 で,腎 内 リンパ 液 い。 緑 膿 菌 感 染 症 にた いす る血 清 抗 体 価 測 定 に関 す る報 告 VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 8 には,赤 血 球 凝 集 反 応 と して 抗 原 に 本 菌 の 浸 出 液 を 用 い た もの て は 古 くはGAINES & LANDY61),最 ら62)の報 告 が あ る 。 またbovin抗 近は高 井 原 を 吸着 使用 した も の に 小林63)らの報 告 が あ る。 2) 上 記2菌 株 を1群2羽 しか し本 間2)に よ る緑 膿 菌 の 共 通 抗 原 で あ るOEPを 抗 緑 膿 菌 の解 離株 を一 定 の 条 件 下 で 培 養 す る こ と とし て家 兎 の一 側 尿 管 に上 行 性 に 接 種 して 尿 管 に狭 窄 を設 け,24, び1週 間 後 に 屠 殺 した0そ て も菌 接 種 後48時 原 とした 血 清 抗 体 価 測 定 法 が 特 記 され るべ き で あ ろ う。 OEPは 2383 48, 72時 間 お よ の結 果,い ず れ の菌 株 に よ っ 間 に 腎 盂 腎 炎 が 成 立 す る こ とが 組 織 学 的,細 菌 学 的 に確 認 され た 。 3) 1群2羽 と して 標 準 株 を 用 い て 同 様 に して 作 製 し た 腎 盂 腎 炎 家 兎 に お い て,菌 接 種 後48時 間 目にCBPC に よ り,そ の 培 養 濾 液 か ら分 離 精 製 され,糖 脂 質 部 分 と ま た はGMを 複 合 体 をつ くらな い 蛋 白部 分 であ る2,64,65)。 緑 膿 菌 は本 尿 中,腎 組 織 内濃 度 を カ ップ 法 で 測 定 した 。 そ の 結 果, 間 血 清 に よ る分 類 で 現 在18種 菌 接 種 後48時 類 の 血 清 型 別 が 知 られ て 筋 注 投 与 した 後,経 時 的 に 各 薬 剤 の血 中, 間 の急 性 腎 盂 腎 炎 成 立期 に は,薬 剤 の 種 い るが66),緑 膿 菌 の血 清 抗 体 価 を 測 定 す る 場 合 この こ と 類 に よ って 多 少 の相 違 は あ る が,病 巣 内 へ の 薬 剤 と り こ が 繁 雑 さの 原 因 とな って い る。緑 膿 菌 の血 清 抗 体 価 測 定 み は 大 き く排 泄 は緩 慢 で あ り,腎 組 織 内 薬 剤 濃 度 が 高 い 法 と して,凝 集 素価 を測 定 す る方 法 と,も う1つ は 感 染 こ とが示 唆 され た 。 防 禦 の 意 味 で の共 通 抗 原 で あ るOEP抗 体 価を測定する 4) 標 準 株 また は 患 者 株 を用 い て 同様 に し て作 製 した 方 法が あ る。 患 者 血 清 中 の凝 集 素価 測 定 に は凝 集 原 と し 腎 孟 腎 炎 家 兎 で1群3羽 て 加熱 凝 集 原 を用 い る場 合 と,ホ ル マ リ ン死 菌 を用 い る CBPCま た はGMを1日1回, 場 合 が あ り,そ れ ぞれ 型 特 異 性 や 感 度 の点 で一 長 一 短 が CBPC投 与群 は40,200,400 あ る。 す なわ ち加 熱 凝 集 原 を用 い る場 合 型 特 異 性 は高 い 1.6, 8.0, 16.0mg/kgで が 感 度 に お いて 劣 り,IgMに は充 せ て計12群 にわ け た 。 標 準 株,患 者 株 と もCBPC 分 に凝集 を示 さ ない 。 一 方,ホ ル マ リン死 菌 を用 い る場 400mg/kg投 合 逆 の こ とが お こ る。 しか し この 方 法 で は 凝 集 素 価 は わ れ た 。GM か るが,そ れ が ど の よ うな 意 味 を もつ か は 別 問 題 で あ 的 に 良 好 な効 果 で あ った が,患 者 株 群 で は 必 ら ず し も り,し か も多 種 類 の 凝 集 原 を 使 わ な け れ ば な らな い こ と dose responseを は 非 常 な 労 力 を 伴 う2)。 た 動 物 で は いず れ も病 巣 内 薬 剤 濃 度 はMBCを は反 応 す るがIgGに 富 山 ら3)は 以 上 の 事 実 か ら,よ り簡 便 で 意 義 あ る患 者 血 清 中 の 抗 体 緬 測 定 法 と して,OEP抗 体 価 をOEPを 抗 原 とす る タ ン ニ ン酸 処 理 ヒ ツジ 固 定血 球 に よ るindirect hemagglutination test(1-HA test)で 測 定 す る こ とに 成 功 し,こ の 方 法 で 測 定 され た 抗 体 価 をOEP-HA価 と 2菌 株 か ら分 離 した2種 のOEP(OEP 1,0EP 種 類 す べ て の血 清型 のOEP-HA価 を測 定 で き る 。 著 者 の 実 験 で はPseudomonas 10490株 2)で18 aeruginosa を 接 種 した 家 兎 で はOEP-HA価 NCTC の上 昇 は早 期 に み られ,診 断 上 の 価値 は 大 で あ った 。感 染動 物 で は6 カ月 後 もOEP-HA価 は高 値 を示 し,血 清抗 体 の存 続 を 示 唆 しえ た 。 この 結果 か らOEP-HA価 測 定 は臨 床 例 に お け る緑 膿菌 感 染 症 の診 断 に有 用 で あ ろ う と思 わ れ た 。 IV. 1) Pseudomonas 結 NCTC 200, 与では標準株群で組織学 反 映 せ ず 効 果 は 劣 った 。 効 果 が え られ 上 まわ り, らMICよ りもMBCが よ り重 要 な 治療 成 績 の指 標 と 5) 標 準 株 を接 種 して 作 製 した 腎 盂 腎 炎 未 治 療 家 兎3 羽 お よ びnormal control 10羽 に つ い て, contro1は10羽 あ った の に反 し,未 治 療 家 兎3羽 を 測 定 した 。 そ い ずれ も40倍 未 満 で で は菌 接 種 後24時 目か ら抗 体 価 が 上 昇 し は じめ,160∼320倍 後 多 少 の変 動 は あ るが80∼1,280倍 持 し,6カ 薬 本 間教 授 か ら分 与)を 用 い て 富 山 らに よ 応 に 従 ってOEP-HA価 の結 果,normal OEP試 間 を 示 し,以 の範 囲 の抗 体 価 を 維 月 後 にお いて も 高値 を示 し血 清 抗 体 の 存続 を 示 唆 しえ た 。 治 療 に よ るOEP-HA抗 体 価 の正 常 化 は み られ な い が,緑 膿 菌 感 染 症 の診 断 に は有 用 で あ る と思 わ れ た。 稿 を 終 るに あ た り,御 指 導,御 校 閲 を賜 わ っ た恩 師 岡 元 健 一 郎 教 授,終 始 懇 切 な御 指 導,御 助 言 を い た だ い 論 aeruginosa 与群は な る も の と思 わ れ た 。 るOEP-HA反 緑 膿 菌 の 型 共 通 抗 原 で あ り, GM投 しか も一 定 時 間 維持 され る こ とが 判 明 した 。 この 結 果 か (東大 医 科 研 微 量 です む 。 OEPは mg/kg, 標 準 株 群 と患 者 株 群 とを合 わ 8.0, 16.0 mg/kg投 よ んだ 。 感 度 に す ぐれ て い るの で 実 際 に はmicr0titer m1の 間 目か ら 7日 間筋 注 投 与 した 。 与群 で は 組 織 学 的 に 完 全 な 治 癒 が え ら 法 で明 瞭 な 反 応 を 呈 し,抗 原,抗 体(検 体)と も0. 025 とし,菌 接 種 後48時 10490株(標 た 大 井 好 忠 助 教 授,OEP試 薬 を 分 与 してい た だ いた 東 準株)と 患 者 分 離 緑 膿 菌(患 者 株)の2菌 株 につ いて 大 医 科 研 本 間 遜 教 授 に 深 謝 し ま す 。 ま た 教 室 員 諸兄 の CBPC, GMに 測 定 し,両 御 協 力 に 感 謝 し ます。 た い す るMICお 菌 株 ともCBPCお 間 に は2∼4段 よびGMに よ びMBCを た い してMICとMBCの 階 の差 が あ る こ とを み とめ た 。 な お,本 論 文 の 要 旨は 第22,23回 総 会,第9回 日本 化 学 療 法学 会 緑 膿 菌 研 究 会 な どに お い て報 告 した 。 ま た CHEMOTHERAPY 2384 本 研 究 は文 部 省科 学 研 究 費 昭 和49年 年 度048245,昭 和51年 度148258の 文 献 度948194,昭 OCT. 和50 broad-spectrum Agents 助 成 に よっ た。 19) 角 田 和 之:実 験 的 腎 盂 腎炎 に お け る抗 生 剤 の 効 果 2) に 関 す る 研 究 。 泌 尿 紀 要19:931∼962,1973 本 間遜:緑 膿 菌 感 染 症,特 に そ の基 礎 研 究 の 現 状 。 20) 3) 感 染 症 学 雑 誌46:189∼200,1972 富 山 哲 雄,本 間 遜,阿 部 千 代 治,平 尾 豊:羊 固 定 21) 血 球 を 使 用 した 緑 膿 菌OEP血 4) 5) 16:602∼608, 1972 小 酒 井 望,五 島 瑳 智 子,中 橋 進,松 本 文 夫,中 7) F. 22) clinical evaluation Agents & M. 大 井 好 忠,片 沢 昭 三,紺 野 昌 俊,三 :Laboratory carbenicillin. -1968 平 可 也:尿 23) 路 感 染 菌 の病 原 性 検 討 の 10) 小 林 稔:MBC(最 ∼275, 1974 11)小 林 稔; 25) 26) に つ い て の 検 討,第1… M. & COX, C. BRUMFITT, W. & A. 1 : 1289•`1293, E. T. N. 28) B. : Carbenicillin 29) : active a new cyanea. 14) JONES, Brit. R. J. against Med. & J. & G. G. JACKSON : Antimicr. : 153, 1964 Medical : 1•`21, Clinics of 1970 田 和 之,中 山 健,川 畠尚 検討。 R. & G. in G. JACKSON the : Pyelitis, pathogenesis J. Exp. an of retro- Med. 114:375•` R. H. & S. J. DE pyelonephritis NAVASQUEZ in coli, Pseudomonas mirabilis. : Experi- mouse produced by aeruginosa J. Pathol. and Bacteriol. 87 : 79 1964 HEPTINSTALL, R. H. : Experimental bacteriological on the pyelone- and ascending morphological route of infection SUTHERthe rat. Nephron 1 : 73•`92, 1964 semisynthetic 30) penicillin 田 1961 GORILL, in LAND 田 進 彦,石 and Lancet & R. 54 Escherichia 26: : Clinical carbenicillin. ROLINSON 抗 菌 作 用。 gentamicin. -1963 factor phritis, ; G. on pyelonephritis. 383, 1967 KNUDSEN, KOZIU 井 好 忠,角 ANDERSON, studies 13) cli- 1964 路 感 染 症 に た い す るGentamicinの mental J. Antibiotics PERCIVAL with : 817, に 関 す る細 菌 学 的 : Gentamicin. 坂 本 日 朗,大 ∼87, studies M. America grade 1973 laboratory and 189 森 政 人,吉 Chemoth. E. Proteus 12) A. 15:477∼482,1967 ; V. studies important Concentration(MBC) 報。Jap. M. 西 日 泌34:446∼451,1972 験 感 染 学73 臨床分離起 炎菌に対す Bactericidal 470-474, pharmacological 田 芳 武,金 RUBENIS, 志:尿 小 殺 菌 濃 度)。 医 薬 の 門14:271 るMinimal sul- gram-negative 抗 生 物 質Genta斑icぬ North 27) CarbenicMinの : Gentamicin 15:462∼466,1967 Laboratory 学 療 法 剤 の臓 器 別 分 布 か ら み た 特 宮 川 正 澄,三 橋 進,石 田 名 香 雄:実 ∼77,朝 倉 書 店,東 京,1967 anti- 1969 原 章 吾:Gentamicinの 中 沢 昭 三,横 Agents new : 83, 1969 性 。 臨 と 研47:781∼784,1970 9) a 41 against J. A. 五 島 瑳 智 子,桑 appli- 1969 JACKSON 研 究 。Chemotherapy Antimicr. : 279•`285, 1970 大 久 保 滉:化 G. G. J. antibiotic evaluation. 邦 彦:新 and た め の 実 験 的 腎 盂 腎 炎 。 西 日 泌 尿32:152∼161, 8) & Chemetherapy TURCK of Chemoth. Med. Laboratory, nical 山 一 誠,清 水 喜 八 郎,岡 本 緩 & L. new bacilli. 24) SILVERBLATT, R. : 161, acti- clinical : Gentamicin, Delaware fate, antibacterial 97 J. 1963 and Times W. Antimicr. : 1•`7, : Gentamicin, Med. JAO, complex. -1962 pharmacology HOLLOWAY, biotic. 子:最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)測 定法改訂につい て。Chemotherapy 22:1126∼1127,1974 6) M. clinical cations. 球凝 集 反 応 の 試 み 。 第6回 緑 膿 菌 研 究 会 抄 録208∼212,1972 五 島 瑳 智 子,佐 久 一 枝:緑 膿 菌 の 同 定。 臨 床 検 査 Chemoth. FINLAND, vity, 1) antibiotic & 1977 Pseudomonas 3 : 75, pyo- SANFORD, J. P. ; B. W. Localization and HUNTER fate of & P. DONALDSON: E. coli in hemato- 1967 E. J. L. LOWBURY genous : Prophylaxis pyelonephritis. J. Exp. Med. 116 : 285, 1962 and therapy infection micin. 15) for with Brit. carbenicillin aeruginosa Med. J. 3 and : 79•`82, with 小 酒 井 望,猪 31) 藤 本 輝 夫:腎 32) 学 的 理 解 。 日 本 臨 床25:418∼424,1967 上 田 泰:実 験 的 腎 孟 腎 炎 の化 学 療 法 に か ん す る研 究,発 1975 狩 淳,小 栗 豊 子:試 験 管 内抗 菌 力 か 33) 名 出 頼 男,長 久 保 一 朗,長 谷 川 昭,鈴 木 恵 三,川 18) デ ル 。Chemotherapy 、 34) 岩 本 英 男,石 山 俊 次:抗 22: 生 剤 の体 液 内濃 度 の問 題 く に血 中 濃 度 に つ い て,カ WHELTON, A. sed 470, 35) A. GARTH bution 20:391∼392, WEINSTEIN, M. J. ; G. M. LUEDEMANN, E. M. ODEN & G. H. WAGMAN : Gentamicin, a new 1974 ッ プ法 に よ る検 討 。 最 新 医 学27:287∼292,1972 村 猛,大 越 正 秋:緑 膿菌 に こよ る 尿 路 感 染 症 の ペ ニ シ リ ン 系 薬 剤 に よ る 治 療,臨 床 的dose resp0nse 観 察 の1モ 1972 の組 織 病 理 症 と 進 展 に 関 連 し て 。Chemotherapy 1474∼1478, 点,と ら み た 抗 生 剤 大 量 療 法 の 検 討 。 最 新 医 学29:818 ∼823, 1974 17) 孟 腎 炎 の 成 立 と 進 展,そ genta- 1967 川 畠 尚 志,永 田 進 一,大 井 好 忠,岡 元 健 一 郎:1CBPCの 基 礎 的,医 床 的 検 討 。 Chemotherapy 23:793∼798, 16) Pseudomonas & of human ; D. W. ampicillin kidney. G. G. SAPIR, G. WALKER in J. the Infect. G. CARTER, : Intrarenal normal Dis. M. distri- and 125 disea: 466•` 1972 山 作 房 之 輔:抗 生 物 質 の体 液 内濃 度 測 定 の問 題 点 とそ の意 義,と くに臓 器 内濃 度 に つ い て,腎 。 最 VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 8 2385 新 医 学28:414∼420,1973 36) 呉 京 修,岡 lymphatics. 本 緩 子,大 久 保 滉;各 織 ホ モ ジ ネ ー ト(と く に 肝)に Chemotherapy 20:713, 1972 37) 大 久 保 滉,岡 本 緩 子,呉 織 ホ モ ジ ネ ー ト(と 38) 北 本 治,深 お け る不 活 性 化。 京 修:各 谷 一 太,橘 52) 種 抗生物質の組 お け る 不 活 性 化 21:1272, 53) 島 明,本 間 久 枝: Ser. B 15:1∼6, く に 臓 器 内 濃 度 に つ い て,肺 : 390∼395, 松 本 慶 蔵,西 。最 塚 良 夫,磯 生 物 質 の体 液 内 濃 度 測 定 の問 題 点 とそ の 加 発 言 。 最 新 医 学28:395∼400, 56) : 772∼777, 1970 57) 58) 田甚 五 郎,松 本文 夫,斉 藤 篤,小 林 千 炎 病 巣 に お け るMC-labelled COCKETT, & W. levels for 49) A. in ; A. renal W. : 702, LUDWIG, E. & C. & and R. 59) formation of lymph the of certain J. Physiol. GOODWIN, 動態。 R. during 95 J. J.KAUFMANN 9 : 157. W. ZAWARYKIN E. & : Cited J. M. the : A dog's diuretics upon by note kidney it. SCHon 61) W. 74 in patients Progress Davis Co., : A. an PERCIVAL with Immunol. 8: GAINES, S. & pseudomonas : 628•`633, J. of renal invol- significant bacte118-428, U. of antigen JODAL & B. precipitating in infants and Clin. Exp. 1971 LANDY:Prevalence normal of human antibody sera. J. 1955 高 井 昌子,長 尾 四 郎,森 弘:緑 膿 菌 エ キ ス を 抗 原 とす る タ ン ニ ン酸 処 理 血 球 凝 集 反 応,慢 性 中耳 炎 小 林 康 夫,田 所 一郎:緑 膿 菌性 中耳 炎 に お け る感 作 血 球 凝 集 反 応 と皮 内 反 応 に つ い て。 第6回 緑 膿 64) 65) 菌 研 究 会 抄 録107∼109,1972 本 間 遜:緑 膿 菌 に 関 す る 最近 の 知 見。 綜 合 臨 床 19:2338∼2347, 1970 HOMMA,J. Y. : Recent investigations on Pseudomonas aeruginosa. Jap. J. Exp. Med. 41 : 387 ∼400, 66) 1971 本 間 遜:緑 膿 菌 の血 清 型 別,特 に他国の ものとの 比 較。 第8回 緑 膿 菌 研 究 会 抄 録49∼51, : The anti- renal pyelonephritis. in ex- 1965 573•`580, M. of pyelonephritis. coli O acute SOUDA: : Serum indication Philadelphia, E. L. L. pyelonephritis. Characterization to 69 & pathogenesis ; J. HOLMGREN, with of 1955 1962 in L. A. infections : 674•`682, HUNTER the & (hemagglu- 患 者 血 清 で の 予 備 観 察 。 日細 菌 誌26:467∼472, 2971 and 1929 J. J. KAUFMANN & as Bact. 62) : 383, response HANSON, to the Amer. in 115 children lymJ. Urol. ; B. W. antibodies 1966 : Renal 血 J. STAUBITZ with J. Urol. P. BRUMFITT, F. A. 60) W. patients immunity Med. riuria. 63) treatment experiments. in flow Physiologist antibody hematogenous vement S. MOORE : 164•`168, of J. of body of antibacterial lymph HAYMAN, of on lymph. : The tract. SANFORD, Exp. 1956 C. F. effect P. ROBERTS, Preliminary renal ; E. NETER response urinary perimental 1973 : Significance J. Urol. II, MIDT. 51) the GOODWIN, 76 K. pyelonephritis. phatics, 50) T. E. GOODWIN cefazolinの : 1887-1888, H. BINGHAM Role 川 村 猛:実 験 的 腎 盂 腎 炎 にお け る薬 剤 の 腎 内拡 散 に つ い て,腎 盂 腎 炎 の薬 剤 治 療 に関 す る一 考 察 。 21 of M. A. KAIJSER Chemotherapy : Influence nephrosis 路 分 離 菌 の 病 原 性 に関 す る 免 疫 学 的 研 NEEDELL, the 1963 上 田泰,嶋 S. MEYERSON 1958 1960 tinin) 鶴 子,大 森 雅 久,柴 孝 也,山 路 武 久,三 枝 幹 文: 抗 生 剤 の 体 内 分 布 に か ん す る 研 究,実 験 的 腎 盂 腎 48) composition sys- : 1•`6, 球 凝 集 素 価)。 日泌 尿 会 誌55:386∼395, 1964 井 上 哲 也:慢 性 腎 盂 腎 炎 の血 清 学 的 研 究,第3報, W. 日泌 尿 会誌60:555∼571,1969 47) 80 nitrate-induced RATTNER, 腸 内 細 菌 の エ タ ノー ル分 画 に対 す る 家 兎 の 共 通 抗 体 産 生 に関 す る 実 験 的 研 究 。 日腎 誌11:519∼ 529, 1969 腎障 害 時 にお け る薬 剤 の排 泄 動態 に つ WHELTON, A. ;G. G. GARTER, H. H. BRYANT, L. A. PORTEOUS & W. G. WALKER : Carbenicillin concentration in normal and diseased kidneys, a therapeutic consideration. Annals Int. Med. 78 : 659-662, 1973 43) SCHLEGEL,J. U. & J. J. BURDEN: Studies in the treatment of acute pyelonephritis. J. Urol. 91 : 127-130, 1964 44) PRAT, V. ; M. HATALA & D. BENESOVA: Virchow's. Arch. Path. Anat. 339 : 37, 1965 45) MALEK, P.; V. ZASTAVA, E ZAK, S, V. KOCVARA & J.KOLC : Distribution and retention of tetracyclineanalogues in kidney tissue in some pathological conditions. J,Urol.89 : 784 ∼792, J. Urol. H. H. lymphatic 55) 1973 42) 46) S. J. & W. : The 究。 福 岡 医 誌54:1084∼1101, 1963 出 本 隆 司:尿 路 感 染 症 の免 疫 学 的 研 究,第1編, 山 意 義,追 い て 。 日泌 尿 会 誌61 MYINT, kidney. litera- 正 常 人 血 清 お よび 急 性 膀 胱 炎 患 者 血 清 抗 体(赤 井 澄 夫,宇 正 玄:抗 川 上 隆:片 patient 1956 熊 沢浄 一:非 特 異 性 尿 路 感 染 症 に関 す る研 究,第 1973 岡 き よ,荒 some 54) 生 物 質 の 体 液 内 濃 度 の測 定 の問 題 点 と そ の 意 義,と 41) LEBRIE, K. J. SHALLOW the 2報,尿 深 谷 一 太:抗 新 医 学28 40) of 3 : 102, 1962 39) & of 6 : 305•`329, J. J. ; M. KLIUS and ナマイ Review Sur. MURPHY, uranium 抗 微 生 物 剤 の 生 体 内 動 態 に 関 す る 研 究,カ シ ン に.つ い て 。J. Antibiotics, Urol. tem 1973 田 晃,川 I, ture. R. く に 肝)に (3)。 Chemotherapy 種 抗 生 物 質 の組 1974 CHEMOTHERAPY 2386 A STUDY OCT. OF CHEMOTHERAPY PYELONEPHRITIS WITH 1977 ON EXPERIMENTAL IN RABBITS PSEUDOMONAS INOCULATED AERUGINOSA TAKASHIKAWABATA Department of Urology, Faculty of Medicine, Kagoshima University (Director : Prof. K. OKAMOTO) It is well treat and such cases. recognized (SBPC) large and strain) measured the been CBPC by used and on method MIC be isolated by of from drugs in & order in to evaluate an pyelonephritis, rabbits. tract NCTC infections TURCK's the to sulbenicillin aeruginosa urinary against and especilly Pseudomonas SILVERBLATT the In tracts, difficult disturbance (CBPC) recently. against is stream carbenicillin pyelonephritis (GM) MBC urinary urinary experimental and and as the aeruginosa of applied in aeruginosa dilution between to gentamicin Pseudomonas existence such infections performed by an using is Pseudomonas agar difference caused and chemotherapy infections of and infection resistance Pseudomonas have MBCs drug dose for studies MICs (standard 16 a tract the Pseudomonas following that of chemotherapy 1. method. bacterias 10490 (UTI It ranged strain) was proved from twice to times. 2. Experimental monas aeruginosa and a after week after the 3. pyelonephritis into It suggested 4. for of treated by treatment. results 5. The thought to induced by 6. came MBC be strain of of Institute the titer the for Pseudomonas dose per in the day kg the for the the 7 days. GM. MIC animals 48, proved 3, 5 hours thin layer was Pseudo72 hours 48 hours after cup the method. recorded were animals. of the drugs of not higher in the by 200, on and GM, the rabbits consequently while the pyelonephritic kidney bacteriological healing. of per of in and treatment mg day healing by intramu400 next reflected treated histopathological marker 40, sacrificed was inoculated treated were complete response strain were drugs demonstrated dose a 1, kidney the animals for was by strains of inoculated level tissue bacterial Doses The perfect than measured strain tissue obtained renal was of 24, view. pyelonephritic findings UTI rabbits of and strains kidney. with for standard light who acute normal However, in important was Pseudomonas showed a response. in urine rabbits drugs in in points both sacrificed acute good to revealed MBC pyelonephritis aeruginosa. titer of the with were pyelonephritis serum, inoculated efficacy rabbits Pseudomonas OEP-HA mg the that inoculation animals bacteriological pyelonephritic once obtained more in by The acute Histopathological into in 16 in were fact than 8. 0, poor and previously showing were excellent after the of of GM produced Occurrence GM than or 1. 6, was ureter. acute level hours CBPC and CBPC results higher tissue 48 of CBPC cessation the and in gradually animals injection rabbits obstructed histopathological CBPC that more The scular HA from of decreased is inoculation. administration was kg the Concentration and in unilaterally inoculation intramuscular kept that against were urinary because So appropriate the that manage measured aeruginosa Medical lower Science, than bacterial inoculation 6 months after, aeruginosa in 10 but 40 •~ and the infection not the in reached rabbits medicated. of controls. range from Measurement the urinary and in OEP-HA University normal inoculation. in normal tract. Tokyo. On 160 inoculated was Microtiter the to of 3 rabbits reagent other 320 •~. OEP-HA method hand, by began is useful of standard Prof. was it Elevation titer with supplied HOMMA applied. to OEP-HA for rise OEP24 titer diagnosis hours was of
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