受賞報告 杏林医学会研究奨励賞を受賞して 高 橋 和 人 杏林大学医学部第三内科学教室 今 回 の 研 究 奨 励 賞 受 賞 論 文：Endogenous oxidative における低酸素非依存的 VEGF 発現と分泌の制御機構は stress, but not ER stress, induces hypoxia-independent 全くといっていいほど解明されていなかった。 VEGF120 release through PI3K―dependent pathways in こ の た め 我 々 は， 以 前 の Am J Physiol Endocrinol 3T3―L1 adipocytes. Takahashi K, et al. Obesity 21: 1625― Metab の研究を基に，非低酸素状態下で 3T3―L1 脂肪細胞 1634, 2013 に関し，この研究は，我々が以前報告した： にパルミチン酸を負荷して人為的に肥大化を誘導し， JNK― and IB―dependent pathways regulate MCP―1, but VEGF の遺伝子発現と分泌動態の変化，ならびにこれらに not adiponectin, release from artificially hypertrophied 関連する制御機構の解明を目標に研究を邁進し，その結果 3T3―L1 adipocytes preloaded with palmitate in vitro. を今回の受賞論文（Obesity）で報告した。この論文の大 Takahashi K, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 294: きな特質としては，ヘパリン結合ドメインをもつ VEGF E898―E909, 2008 を基盤として，その実験が順次遂行され （VEGF188，VEGF164 など）は，細胞外マトリックス及び細 ている。 胞表面に結合することより培養液中の濃度がその分泌能を この Am J Physiol Endocrinol Metab の論文は，2 型糖 正確には反映していないため，ヘパリン結合ドメインをも 尿病の根幹病態であるインスリン抵抗性発症の基盤となっ た ず 局 所 か ら 速 や か に 拡 散 す る 主 要 な VEGF の ア イ ソ ている脂肪組織の慢性炎症において，脂肪組織へのマクロ フ ォ ー ム の VEGF120 に 的 を 絞 り 検 討 し た こ と で あ る。 ファージ動員など慢性炎症誘導のイニシエーションとなる VEGF 分泌に関しての以前の研究では，ほとんど全てがヘ 役割を担っている肥大化脂肪細胞からの MCP―1 分泌増大 パリン結合ドメインを有する VEGF164 単独の検討，もしく に関し，その制御機構を解明した研究である。我々は，肥 はヘパリン結合ドメインを有する VEGF と欠如した VEGF 大化にともない増大した内因性の酸化ストレスが，JNK― 両者を含めての解析であり，我々の実験系とは異なり不満 NF―B 経路を活性化させることにより MCP―1 分泌を増大 の残る結果となっていた。そして，この VEGF120 は，非低 させることを見出した。 酸素状態下において肥大化脂肪細胞で増大した内因性酸化 一方，脂肪細胞の肥大化にともない血管新生因子の ストレスにより，その遺伝子発現ならびに分泌が正に制御 VEGF の遺伝子発現及び分泌が増大することが報告され されていた。加えて，我々はこれに PI3K 経路の活性化が た。そして，低酸素状態が VEGF 遺伝子発現及び分泌の 密接に関与することも実証した。 増大に関与することが知られているが，肥大化脂肪細胞に おいては VEGF を増大させる機序としては低酸素非依存 さらに，我々は mitochondrial uncoupling が 3T3―L1 脂 的な制御機構も存在し，さらにこの制御機構が肥大化脂肪 肪細胞において AMPK の活性化を介して VEGF120 分泌を 細胞における VEGF 増大の中心的役割を担っていること 増大させること，ならびに AMPK の活性化による JNK 経 も示された。また，db/db マウスに抗 VEGF 抗体を投与す 路の抑制と小胞体ストレスの誘導を介して MCP―1 分泌を ることにより脂肪組織へのマクロファージ浸潤が抑制され 減 弱 さ せ こ と を 確 認 し，mitochondrial uncoupling が 慢性炎症が惹起されないことも実証された。したがって， VEGF120 ならびに MCP―1 分泌の調節を介しインスリン抵 肥大化脂肪細胞よりの低酸素非依存的な VEGF 分泌増大 抗 性 を 制 御 し て い る こ と を 報 告 し た（Induction of が脂肪組織の慢性炎症のトリガーとなりうることが考えら enhances VEGF120 but reduces MCP―1 release in mature れ，VEGF も MCP―1 と並び最も重要な炎症性アディポカ 3T3―L1 adipocytes: possible regulatory mechanism インであると推測されたが，しかしながら肥大化脂肪細胞 through endogenous ER stress and AMPK―related 平成 26 年度 第 3 回研究奨励賞 受賞報告 s54 高 橋 和 人 pathways. K. Miyokawa-Gorin＊, K. Takahashi＊, et al. ＊ 杏林医会誌 45 巻 4 号 PI3K 経路の活性化を介して破骨細胞活性化因子である ( equally contributed) Biochem Biophys Res Commun VEGF120 の分泌を増大させることを確認し，2 型糖尿病で 419: 200―205, 2012）。また，同じく 3T3―L1 脂肪細胞にお の骨代謝異常の発症には，2 型糖尿病に高頻度に合併する いて ghrelin が PI3K の活性化を介して VEGF120 分泌を増大 脂質異常症（高脂血症）により骨芽細胞からの VEGF120 分 させること，AMPK 活性の抑制による JNK 経路の活性化 泌の増大が誘導され，これが破骨細胞を異常活性化させる を介して MCP―1 分泌を増大させることも確認し，ghrelin こ と が 鍵 と な っ て い る こ と を 報 告している（Possible が末梢組織においてはインスリン抵抗性誘導因子としての involvement of PI3K―dependent pathways in the 役 割 を 担 っ て い る こ と を 初 め て 実 証 し た（Ghrelin increased VEGF120 release from osteoblastic cells augments the expressions and secretions of preloaded with palmitate in vitro. proinflammatory adipokines, VEGF 120 and MCP―1, in 。 現在， Biochem Biophys Res Commun 445: 275―281, 2014） differentiated 3T3―L1 adipocytes. Kitahara A, et al. J 脂肪細胞や骨芽細胞に加え，膵β細胞を使用した研究も進 Cell Physiol 230: 199―209, 2015）。加えて我々は，パルミ 行中であり，今後もさらなる新知見を報告していきたいと チ ン 酸 が 骨 芽 細 胞 に お い て TLR4 及 び そ の 下 流 で 働 く 考えている。 Moriya R, et al.
© Copyright 2024 ExpyDoc
