2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4 薬物動態試験の概要文
2.6.4.1 まとめ
本剤の薬物動態試験成績の概要を表 2.6.4.1-1 に示す。試験動物種には毒性試験で使用した動
物種であるラット及びサルを選択した。非標識体を用いた試験では毒性試験及び薬理試験で使
用したものと同一の製剤を使用した。また、標識体を用いた試験では、ラクトペルオキシダー
ゼ法により 125I で標識した FVIIa 及び FX を毒性試験及び薬理試験で使用したものと同一の製剤
に混合したものを使用した。いずれの試験でも投与経路は予定臨床投与経路である静脈内投与
とし、投与回数は 1 回とした。
表 2.6.4.1-1 MC710 の薬物動態試験の一覧表（1/2）
項
動物種
投与物質
目
投与量
成績
（μg/kg）
FVIIa
FX
FVIIa：404
活性：
FX：4119
C0（IU/mL）
275.8 ± 96.5
11.2 ± 5.2
中
Cmax（IU/mL）
235.6 ± 94.2
10.2 ± 4.7
濃
t1/2（h）
0.7 ± 0.1
6.5 ± 1.7
度
AUC0-∞（IU・h/mL）
240.4 ± 94.4
33.1 ± 8.0
CL（mL/h/kg）
92.5 ± 44.6
20.6 ± 5.6
Vz（mL/kg）
92.4 ± 54.3
201.8 ±110.8
C0（ng/mL）
4075.3 ± 1923.4
52731.0 ± 20489.0
Cmax（ng/mL）
3588.3 ± 1674.7
52276.7 ± 22509.4
1.5 ± 0.3
3.3 ± 0.1
4901.3 ± 2205.9
151147.7 ± 64560.8
99.4 ± 56.9
34.6 ± 19.0
192.2 ± 70.8
166.3 ± 95.4
C0（IU/mL）
113.6 ± 6.4
5.1 ± 0.4
Cmax（IU/mL）
105.7 ± 5.0
4.9 ± 0.3
1.7 ± 0.1
21.4 ± 1.7
AUC0-∞（IU・h/mL）
209.6 ± 1.3
106.0 ± 5.3
CL（mL/h/kg）
22.4 ± 0.2
1.5 ± 0.1
Vz（mL/kg）
53.6 ± 3.4
46.0 ± 1.7
C0（ng/mL）
2121.0 ± 71.7
24786.9 ± 1730.3
Cmax（ng/mL）
1950.0 ± 1.0
24306.3 ± 1570.9
血
ラット
MC710
項目
漿
抗原：
t1/2（h）
AUC0-∞（ng・h/mL）
CL（mL/h/kg）
Vz（mL/kg）
サル
MC710
FVIIa：98,404
FX：994,4119
[a]
[a]
FVIIa / FX ：98/994
μg/kg
活性：
t1/2（h）
抗原：
28
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
t1/2（h）
AUC0-∞（ng・h/mL）
29
2.4 ± 0.1
13.6 ± 1.5
5360.1 ± 442.2
290931.1 ± 17492.6
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
表 2.6.4.1-1 MC710 の薬物動態試験の一覧表（2/2）
項
動物種
被験物質
目
血
投与量
成績
（μg/kg）
サル
MC710
FVIIa：98,404
FX：994,4119
漿
項目
FVIIa
FX
FVIIa / FX ：
404/4119 μg/kg
中
活性：
濃
C0（IU/mL）
436.5 ± 39.7
18.8 ± 2.1
度
Cmax（IU/mL）
411.1 ± 20.0
18.1 ± 1.4
2.2 ± 0.2
13.6 ± 2.8
1086.0 ± 47.1
247.4 ± 46.9
CL（mL/h/kg）
18.0 ± 0.7
2.7 ± 0.6
Vz（mL/kg）
58.3 ± 6.5
51.8 ± 0.9
C0（ng/mL）
7043.9 ± 361.2
95961.2 ± 15437.8
Cmax（ng/mL）
6712.7 ± 367.7
96071.0 ± 5247.7
2.7 ± 0.4
12.2 ± 1.3
23418.9 ± 925.5
1002612.1 ± 160110.3
α：0.704 ± 0.066
4.06 ± 0.17
t1/2（h）
AUC0-∞（IU・h/mL）
抗原：
t1/2（h）
AUC0-∞（ng・h/mL）
ラット
125
I-FVIIa +
FVIIa：415
総放射能：
MC710
FX：4588
t1/2（h）
125
I-FX +
MC710
β：6.27 ± 0.60
AUC0-∞（ng・h/mL）
17932 ± 714
320143 ± 19470
CL（mL/h/kg）
22.3 ± 0.9
12.6 ± 0.8
Vz（mL/kg）
203 ± 27
73.3 ± 3.8
α：0.607 ± 0.205
3.32 ± 0.10
[b]
TCA ：
t1/2（h）
β：5.30 ± 0.41
AUC0-∞（ng・h/mL）
9971 ± 171
209406 ± 7774
CL（mL/h/kg）
40.1 ± 0.7
19.1 ± 0.7
Vz（mL/kg）
307 ± 19
91.6 ± 3.7
抗原：
t1/2（h）
α：0.496 ± 0.172
β：1.66 ± 0.10
AUC0-∞（ng・h/mL）
8671 ± 948
CL（mL/h/kg）
46.5 ± 4.9
Vz（mL/kg）
30
111 ± 13
[c]
[c]
[c]
[c]
3.05 ± 0.13
[c]
395794 ± 35873
10.2 ± 0.9
44.7 ± 2.3
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
分
ラット
125
布
I-FVIIa +
FVIIa：415
MC710
FX：4588
125
特記すべき所見
骨に高い放射能
骨及び骨髄に高い放射
を認めた。
能が認められ、消失も
I-FX +
遅かった。
MC710
排
ラット
125
泄
I-FVIIa +
FVIIa：415
MC710
FX：4588
125
・
尿
I-FX +
MC710
尿
排泄率（% of dose）
糞
糞
0-24 時間
61.0 ± 12.8
58.1 ± 5.3
0-168 時間
75.1 ± 12.7
74.3 ± 3.3
0-24 時間
4.81 ± 6.24
2.44 ± 0.12
0-168 時間
9.62 ± 6.54
6.97 ± 0.31
[a] FVIIa 及び FX の抗原量に基づく CL 及び Vz については再解析を行い算出した。
[b] TCA 沈殿画分中放射能（各パラメータは再解析を行い算出した）
[c] FVIIa の抗原は投与後 24 時間が検出下限未満であったため、投与後 8 時間までの測定値で解析した。他
の項目は全て投与後 24 時間までの測定値で解析した。
2.6.4.1.1 分析法
本剤（非標識体）をラット及びサルに投与した後、採血して血漿を採取し、FVIIa 及び FX の
活性を全自動血液凝固測定装置を用いて、抗原量を ELISA 法により測定した。
また、標識体の試験では FVIIa の評価では 125I-FVIIa と本剤の混合溶液を、FX の評価では
125
I-FX と本剤の混合溶液をラットに投与した後、血漿、尿及び糞を採取し、試料中の放射能を
ガンマーカウンタを用いて測定し、血漿中の FVIIa 及び FX の抗原量を ELISA 法で測定した。
また、全身オートラジオグラフィーも実施した。
2.6.4.1.2 吸収
本剤（非標識体）をラットに単回静脈内投与（FVIIa 量：404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）後
AUC0→∞は活性が 240.4 IU･h/mL、
の血漿中 FVIIa の t1/2 は活性が 0.7 時間、抗原量が 1.5 時間であり、
抗原が 4901.3 ng･h/mL であった。血漿中 FX の t1/2 は活性が 6.5 時間、抗原量が 3.3 時間、AUC0
は活性が 33.1 IU･h/mL 、抗原が 151147.7 ng･h/mL であった。FVIIa の活性及び抗原の消失は
→∞
FX の活性及び抗原の消失に比べて早かった。
本剤（非標識体）の低用量（FVIIa 量：98 μg/kg、FX 量：994 μg/kg）及び高用量（FVIIa 量：
404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）をサルに単回静脈内投与して血漿中濃度を検討した結果、FVIIa
の活性の C0（投与後 5 分及び 15 分の血漿中濃度より解析）、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を
基に算出した群平均値）
、t1/2、AUC0→∞、CL 及び Vz は低用量で 113.6 IU/mL、105.7 IU/mL、1.7
時間、
209.6 IU・h/mL、22.4 mL/h/kg 及び 53.6 mL/kg、高用量ではそれぞれ 436.5 IU/mL、411.1 IU/mL、
2.2 時間、1086.0 IU・h/mL、18.0 mL/h/kg、58.3 mL/kg であった。高用量の C0、Cmax 及び AUC0→
∞
は低用量のそれぞれ 3.8、3.9 及び 5.2 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であった。また、両群
の t1/2、CL 及び Vz に明らかな差はなかった。FX の活性の C0（投与後 5 分及び 15 分の血漿中
、t1/2、AUC0→∞、CL
濃度より解析）
、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基に算出した群平均値）
及び Vz は低用量で 5.1 IU/mL、
4.9 IU/mL、
21.4 時間、
106.0 IU・h/mL、
1.5 mL/h/kg 及び 46.0 mL/kg、
高用量ではそれぞれ 18.8 IU/mL、18.1 IU/mL、13.6 時間、247.4 IU・h/mL、2.7 mL/h/kg、51.8 mL/kg
であった。高用量の C0 及び Cmax はともに低用量の 3.7 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であっ
31
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
た。AUC0→∞は低用量の 2.3 倍とやや低かったが、両群の t1/2、CL 及び Vz に明らかな差はなか
った。また、FVIIa 及び FX の抗原量も活性と同様の傾向であり、FVIIa 及び FX ともに活性及
び抗原量のいずれにおいても、投与量の増加に伴い全身曝露量が増加し、本試験で検討した用
量の範囲では線形性が見られた。
標識体を用いた検討として FVIIa の評価では
125
125
I-FVIIa と本剤の混合溶液を、FX の評価では
I-FX と本剤の混合溶液をラットに単回静脈内投与（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
して血漿中濃度を検討した。FVIIa の血漿中の総放射能は二相性（α 及び β 相）に低下し、t1/2
はそれぞれ 0.704 及び 6.27 時間であった。AUC0→∞、CL 及び Vz は 17932 ng・h/mL、22.3 mL/h/kg
及び 203 mL/kg であった。TCA 沈殿画分中の放射能は総放射能の 85.1～29.3%で推移し、総放
射能に対する TCA 沈殿画分中の放射能の割合は経時的に減少する傾向が見られた。また、抗原
濃度は TCA 沈殿画分中放射能とほぼ同様の推移を示した。FX の血漿中の総放射能は t1/2 4.06
時間で一相性に低下し、AUC0→∞、CL 及び Vz は 320143 ng・h/mL、12.6 mL/h/kg 及び 73.3 mL/kg
であった。
TCA 沈殿画分中の放射能は総放射能の 87.7～46.6 %で推移し、総放射能に対する TCA
沈殿画分中の放射能の割合は経時的に減少する傾向が見られた。また、抗原濃度は総放射能及
び TCA 沈殿画分中放射能と平行に推移した。
2.6.4.1.3 分布
FVIIa の評価では 125I-FVIIa と本剤の混合溶液を、FX の評価では 125I-FX と本剤の混合溶液を
ラットに単回静脈内投与（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）して全身オートラジオグ
ラフィーにより FVIIa 及び FX の組織分布を検討した。FVIIa では、投与後 1 時間目に骨に血液
中放射能を超える放射能が検出され、その後、放射能は除々に消失した。FX でも投与後 4 時間
目に骨に血液中放射能を超える放射能が検出され、投与後 168 時間目まで高い放射能が検出さ
れた。また、骨髄にも高い放射能が検出され、放射能の消失は遅く、脾臓の放射能の消失も遅
かった。このように FVIIa 及び FX ともに骨に高い放射能が検出されたが、FVIIa 及び FX はと
もに人血液由来のビタミン K 依存性凝固因子であり、カルシウムイオンが結合する γ-カルボキ
シグルタミン酸を含有するため、FVIIa 及び FX はカルシウムが多い骨に分布しやすいと考えら
れた。
2.6.4.1.4 排泄
FVIIa の評価では 125I-FVIIa と本剤の混合溶液を、FX の評価では 125I-FX と本剤の混合溶液を
ラットに単回静脈内投与（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）し、尿及び糞への排泄を
評価した。FVIIa では投与 8 時間目までに投与された総放射能の 15.7%が尿中に排泄され、投与
24 時間目までの放射能の累積排泄率は、尿中で 61.0%、糞中で 4.81%であった。投与 168 時間
目までには尿中に 75.1%、糞中に 9.62%が排泄され、尿糞中への総排泄率は 84.8%であった。FX
では投与 8 時間目までに尿中に 11.1%が排泄され、
投与 24 時間目までの放射能の累積排泄率は、
尿中で 58.1%、糞中で 2.44%であった。投与 168 時間目までには尿中に 74.3%、糞中に 6.97%が
排泄され、尿糞中への総排泄率は 81.3%であった。FVIIa 及び FX のいずれにおいても、放射能
は主として尿中に排泄されたが、尿の TCA 沈殿画分中に放射能はほとんど検出されず、尿中の
放射能は 125I-FVIIa 及び 125I-FX に由来する遊離した 125I を含む低分子成分と考えられた。
32
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4.2 分析法
2.6.4.2.1 被験物質
2.6.4.2.1.1
非標識体
毒性試験及び薬理試験に使用したものと同一の本剤を使用した。使用した製剤は下表の通り
である。
表 2.6.4.2.1.1-1 被験物質（非標識体）の一覧
ロット番号
2.6.4.2.1.2
125
（1）
含量
FVIIa 活性
FX 活性
F7X25001
24920 IU/mL（518.1 μg/mL）
965 IU/mL（6069.2 μg/mL）
F7X25002
31375 IU/mL（652.3 μg/mL）
1056 IU/mL（6641.5 μg/mL）
標識体（4.2.2.2-3 別添 1、
143 試験）
125
I 標識 FVIIa（
I-FVIIa）
FVIIa（ロット F7P0404 原画分）をラクトペルオキシダーゼ法により 125I で標識し、凍結保存
した。比放射能は 136.8 MBq/mg、放射化学的純度は 97.6%であった。投与時に 125I-FVIIa を速
やかに融解して非標識体と混合したものを投与液とした（20 MBq/4.15 mg FVIIa/46.69 mg FX/10
mL）
。投与液の放射化学的純度は 96.44%であった。
（2）
125
I 標識 FX（125I-FX）
FX（ロット FXP0306 原画分）をラクトペルオキシダーゼ法により 125I で標識し、凍結保存
した。比放射能は 93.4 MBq/mg、放射化学的純度は 99.5%であった。投与時に 125I-FX を速やか
に融解して非標識体と混合したものを投与液とした（20 MBq/4.37 mg FVIIa/45.88 mg FX/10 mL）。
投与液の放射化学的純度は 96.87%であった。
2.6.4.2.2
投与方法及び試料採取
いずれの試験においても投与経路は静脈内とし、ラットを用いた試験では尾静脈内に、サル
を用いた試験では前腕橈側皮静脈内に 1 回投与した。
非標識体を用いたラットの血漿中濃度測定では、血漿は頚静脈から無麻酔下で 3.8%クエン酸
三ナトリウムを添加した注射器を用いて採血した血液を遠心分離して得た。非標識体を用いた
サルの血漿中濃度測定では、血漿は大腿静脈から無麻酔下で 3.8%クエン酸三ナトリウムを添加
した注射器を用いて採血した血液を遠心分離して得た。ラット及びサルともに血漿は測定まで
-70℃以下で凍結保存した。
標識体を用いた試験ではラットの血漿中濃度の評価では、血漿は尾脈から無麻酔下で 3.8%ク
エン酸三ナトリウムを添加したガラスキャピラリーを用いて採血した血液を遠心分離して得た。
ラットの分布の評価では全身オートラジオグラフィーを行った。動物をエーテル麻酔死させ、
毛刈した後に約 3% CMC-Na 水溶液を口腔、鼻腔、耳孔及び肛門につめ、ヘキサン・ドライア
イス浴中で急速凍結した。凍結後、尾及び四肢を切断し、ラップをして約-20℃で保存した。ラ
33
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
ットの尿及び糞への排泄の評価では、動物を代謝ケージに入れて尿及び糞を採取した。採取は
氷冷下で行い、尿及び糞を採取した後に代謝ケージの内側を精製水で洗浄し、洗浄水を回収し
た。
2.6.4.2.3
定量法
2.6.4.2.3.1
57、
非標識体（4.2.2.1-1～12：
49、
55、
92、
46、
56、
22、
48、
54、
94、
23 試験）
93,
非標識体を用いたラット及びサルの血漿中濃度測定では、FVIIa 活性及び FX 活性を全自動血
液凝固測定装置（CA-7000、シスメックス株式会社）を用いて測定した。FVIIa 活性及び FX 活
性はともにラット及びサルの血漿中において-70℃以下の凍結保存で 7 日間安定であることが確
認されており、血漿採取後 7 日以内に測定を行った。また、FVIIa 及び FX の抗原量を ELISA
法により測定した。抗原量の測定においては並行 QC 試料を同時に測定し、測定の適正を確認
した。各測定の定量範囲を表 2.6.4.2.3.1-1 に示す。
34
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
表 2.6.4.2.3.1-1 分析の定量範囲
測定対象
試料
定量範囲
FVIIa 活性
ラット血漿
12.1～7960 IU/mL
サル血漿
12.1～7690 IU/mL
ラット血漿
1.5～457 IU/mL
サル血漿
1.5～457 IU/mL
ラット血漿
39 ng/mL～12.5 μg/mL
サル血漿
117 ng/mL～37.5 μg/mL
ラット血漿
78 ng/mL～250 μg/mL
サル血漿
234 ng/mL～375 μg/mL
FX 活性
FVIIa 抗原
FX 抗原
2.6.4.2.3.2
125
標識体（4.2.2.2-3：
I-FVIIa 及び
99 試験）
125
I-FX を用いたラットの試験における血漿、尿及び糞中の放射能はガンマー
カウンタ（Cobra5005、パーキンエルマージャパン）を用いて測定し、血漿の FVIIa 及び FX の
抗原量は ELISA 法により測定した。また、全身オートラジオグラフィーは凍結切片をイメージ
ングプレートに密着させて露出させた後、バイオイメージングアナライザーで読み取りを行っ
た。
2.6.4.3 吸収
2.6.4.3.1
本剤（非標識体）のラットにおける血漿中濃度（4.2.2.2-1：
59 試験）
本剤を単回静脈内投与（FVIIa 量：404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）後の血漿中 FVIIa 活性の t1/2
は 0.7 時間で、投与後 4 時間目には検出限界以下になった。FVIIa 抗原量は 1.5 時間の t1/2 で減少
し、24 時間目には検出限界以下になった。FVIIa 活性の C0（投与後 5 分及び 10 分の血漿中濃度
、AUC0→∞、CL 及び Vz
より解析）
、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基に算出した群平均値）
は 275.8 IU/mL、235.6 IU/mL、240.4 IU･h/mL、92.5 mL/h/kg 及び 92.4 mL/kg であり、 FVIIa 抗
原の C0（投与後 5 分及び 10 分の血漿中濃度より解析）
、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基に算
出した群平均値）及び AUC0→∞は 4075.3 ng /mL、3588.3 ng/mL 及び 4901.3 ng･h/mL であった（表
2.6.4.3.1-1）
。
また、本剤を単回静脈内投与（FVIIa 量：404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）後の血漿中 FX 活性
の t1/2 は 6.5 時間で、投与 24 時間目にも 2.4 IU/mL が検出された。FX 抗原量は 3.3 時間の t1/2 で
減少し、投与 24 時間目にも 124 ng/mL が検出された。FX 活性の C0（投与後 5 分及び 10 分の
血漿中濃度より解析）、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基に算出した群平均値）、AUC0→∞、CL
及び Vz は 11.2 IU/mL、10.2 IU/mL、33.1 IU･h/mL、20.6 mL/h/kg 及び 201.8 mL/kg であり、FX
、Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基
抗原の C0（投与後 5 分及び 10 分の血漿中濃度より解析）
に算出した群平均値）及び AUC0→∞は 52731.0 ng /mL、52276.7 ng/mL 及び 151147.7 ng･h/mL で
あった（表 2.6.4.3.1-1）
。
以上のように、FVIIa の活性及び抗原の消失は FX の活性及び抗原の消失に比べて早かった。
35
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
表 2.6.4.3.1-1 MC710 をラットに単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
投与量
測定項目
（μg/kg）
FVIIa：404
FVIIa
FX：4119
活性
（IU）
抗原
（ng）
FX
活性
（IU）
抗原
（ng）
C0
[a]
Cmax
[b]
（IU/mL、
（IU/mL、
ng/mL）
ng/mL）
275.8
235.6
± 96.5
4075.3
± 1923.4
11.2
± 5.2
52731.0
± 20489.0
AUC0→∞
（h）
（IU･h /mL、（mL/h/kg）（mL/kg）
± 0.1
3588.3
1.5
± 1674.7
± 0.3
6.5
10.2
[c]
± 1.7
52276.7
± 22509.4
CL
Vz
ng･h /mL）
0.7
± 94.2
± 4.7
t1/2
3.3
± 0.1
240.4
92.5
± 94.4
4901.3
± 2205.9
33.1
± 44.6
± 56.9
± 64560.8
[d]
20.6
± 70.8
[d]
201.8
± 5.6
± 110.8
166.3
34.6
± 19.0
± 54.3
192.2
99.4
± 8.0
151147.7
92.4
[d]
± 95.4
[d]
平均 ± SD（n =3）
ND：評価せず
[a] 実測定で得られた最初の 2 時点（投与後 5 分及び 10 分）の血漿中濃度を対数変換し、それら 2 ポイン
トで求めた直線のｙ切片（0 時間）と交わる点の濃度を「C0」として外挿した。
[b] 各個体の最高血漿中濃度（実測定値）を基に算出した群平均 ± SD
[c] 実測定値から投与前値（内因性の FX）を差し引いた値
[d] FVIIa 及び FX の抗原量に基づく CL 及び Vz については再解析を行い算出した。
［4.2.2.2-1 表 2-3、2-4、別添 C 表 1、2 改変］
2.6.4.3.2
本剤（非標識体）のサルにおける血漿中濃度（4.2.2.2-2：
21 試験）
本剤の低用量（FVIIa 量：98 μg/kg、FX 量：994 μg/kg）及び高用量（FVIIa 量：404 μg/kg、FX
量：4119 μg/kg）の単回静脈内投与後の血漿中濃度を検討した。
、Cmax（各個体の最高血漿
FVIIa の活性の C0（投与後 5 分及び 15 分の血漿中濃度より解析）
AUC0→∞、
CL 及び Vz は低用量で 113.6 IU/mL、105.7 IU/mL、
中濃度を基に算出した群平均値）、
t1/2、
1.7 時間、
209.6 IU・h/mL、
22.4 mL/h/kg 及び 53.6 mL/kg であり、高用量ではそれぞれ 436.5 IU/mL、
411.1 IU/mL、2.2 時間、1086.0 IU・h/mL、18.0 mL/h/kg、58.3 mL/kg であった。高用量の C0、Cmax
及び AUC0→∞は低用量のそれぞれ 3.8、3.9 及び 5.2 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であった。
また、両群の t1/2、CL 及び Vz に明らかな差はなかった（表 2.6.4.3.2-1）。
FVIIa の抗原量については内因性の抗原の影響が比較的小さいと考えられた投与後 8 時間目
5 分及び 15 分の血漿中濃度より解析）
、
までの値を用いて各パラメータを算出した。C（投与後
0
、t1/2 及び AUC0→∞は低用量で 2121.0
Cmax（各個体の最高血漿中濃度を基に算出した群平均値）
ng/mL、1950.0 ng/mL、2.4 時間及び 5360.1 ng・h/mL であり、高用量ではそれぞれ 7043.9 ng/mL、
6712.7 ng/mL、2.7 時間及び 23418.9 ng・h/mL であった。高用量の C0、Cmax 及び AUC0→∞は低
用量のそれぞれ 3.3、3.4 及び 4.4 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であった。また、両群の t1/2
に明らかな差はなかった（表 2.6.4.3.2-1）。
、Cmax（各個体の最高血漿中濃
FX の活性の C0（投与後 5 分及び 15 分の血漿中濃度より解析）
度を基に算出した群平均値）
、t1/2、AUC0→∞、CL 及び Vz は低用量で 5.1 IU/mL、4.9 IU/mL、21.4
時間、106.0 IU・h/mL、1.5 mL/h/kg 及び 46.0 mL/kg であり、高用量ではそれぞれ 18.8 IU/mL、
36
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
18.1 IU/mL、13.6 時間、247.4 IU・h/mL、2.7 mL/h/kg、51.8 mL/kg であった。高用量の C0 及び
Cmax はともに低用量の 3.7 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であった。AUC0→∞は低用量の約 2.3
倍とやや低かった。両群の t1/2、CL 及び Vz に明らかな差はなかった（表 2.6.4.3.2-1）。
、Cmax（各個体の最高血漿中濃
FX の抗原の C0（投与後 5 分及び 15 分の血漿中濃度より解析）
度を基に算出した群平均値）
、t1/2 及び AUC0→∞は低用量で 24786.9 ng/mL、24306.3 ng/mL、13.6 時
間及び 290931.1 ng・h/mL であり、高用量ではそれぞれ 95961.2 ng/mL、96071.0 ng/mL、12.2 時
間及び 1002612.1 ng・h/mL であった。高用量の C0、Cmax 及び AUC0→∞は低用量のそれぞれ 3.9、
4.0 及び 3.4 倍であり、用量比の 4 倍と同程度であった。また、両群の t1/2 に明らかな差はなか
った（表 2.6.4.3.2-1）
。
以上のことから、FVIIa 及び FX ともに活性及び抗原量のいずれにおいても、投与量の増加に
伴い全身曝露量が増加し、本試験で検討した用量の範囲では線形性が見られた。また、FVIIa
の消失は活性及び抗原ともに FX の消失よりも早かった。
表 2.6.4.3.2-1 MC710 をサルに単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
投与量
測定項目
（μg/kg）
FVIIa：98
FVIIa
FX：994
活性
（IU）
抗原
（ng）
FX
活性
（IU）
抗原
（ng）
FVIIa：404
FVIIa
FX：4119
活性
（IU）
抗原
（ng）
FX
活性
（IU）
抗原
（ng）
C0
[a]
Cmax
[b]
（IU/mL、
（IU/mL、
ng/mL）
ng/mL）
113.6
105.7
± 6.4
± 5.0
2121.0
1950.0
± 71.7
5.1
± 1.0
21.4
± 1.7
13.6
[c]
411.1
± 20.0
7043.9
6712.7
± 367.7
± 1.4
95961.2
96071.0
± 1.5
2.2
± 0.2
2.7
[c]
18.1
± 2.1
± 15437.8
± 0.1
± 1570.9
± 39.7
18.8
（IU･h /mL、（mL/h/kg）
2.4
4.9
24306.3
CL
Vz
（mL/kg）
ng･h /mL）
[c]
24786.9
± 361.2
（h）
± 0.1
± 0.3
436.5
AUC0→∞
1.7
± 0.4
± 1730.3
t1/2
± 5247.7
± 0.4
13.6
± 2.8
12.2
[c]
± 1.3
209.6
22.4 ± 0.2
53.6 ± 3.4
ND
ND
1.5 ± 0.1
46.0 ± 1.7
ND
ND
18.0 ± 0.7
58.3 ± 6.5
ND
ND
2.7 ± 0.6
51.8 ± 0.9
ND
ND
± 1.3
5360.1
± 442.2
106.0
± 5.3
290931.1
± 17492.6
1086.0
± 47.1
23418.9
± 925.5
247.4
± 46.9
1002612.1
± 160110.3
平均 ± SD（n = 3）
ND：評価せず
[a] 実測定で得られた最初の 2 時点（投与後 5 分及び 15 分）の血漿中濃度を対数変換し、それら 2 ポイン
トで求めた直線のｙ切片（0 時間）と交わる点の濃度を「C0」として外挿した。
[b] 各個体の最高血漿中濃度（実測定値）を基に算出した群平均 ± SD
[c] 実測定値から投与前値（内因性の FVIIa もしくは FX）を差し引いた値
［4.2.2.2-2 表 2-3、2-4、3-6、3-7 改変］
37
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4.3.3
本剤（125I 標識体）のラットにおける血漿中濃度（4.2.2.2-3：
FVIIa の評価では
125
99 試験）
125
I-FVIIa と本剤の混合溶液（ I-FVIIa + MC710）を、FX の評価では 125I-FX
と本剤の混合溶液（125I-FX + MC710）を使用した。
（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
FVIIa の評価では 125I-FVIIa + MC710 の単回静脈内投与
後の血漿中の総放射能は二相性（α 及び β 相）に低下し、t1/2 はそれぞれ 0.704 及び 6.27 時間で
あった。AUC0→∞、CL 及び Vz は 17932 ng・h/mL、22.3 mL/h/kg 及び 203 mL/kg であった。TCA
沈殿画分中の放射能は総放射能の 85.1～29.3 %で推移し、総放射能に対する TCA 沈殿画分中の
放射能の割合は経時的に減少する傾向が見られた。また、抗原濃度は TCA 沈殿画分中放射能と
ほぼ同様の推移を示し、t1/2 は 0.496 及び 1.66 時間で二相性に低下し、AUC0→∞、CL 及び Vz
は 8671 ng・h/mL、46.5 mL/h/kg 及び 111 mL/kg であった（図 2.6.4.3.3-1、表 2.6.4.3.3-1）。
FX の評価では 125I-FX + MC710 の単回静脈内投与（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
後の血漿中の総放射能は t1/2 4.06 時間で一相性に低下した。AUC0→∞、CL 及び Vz は 320143 ng・
h/mL、12.6 mL/h/kg 及び 73.3 mL/kg であった。TCA 沈殿画分中の放射能は総放射能の 87.7～
46.6 %で推移し、総放射能に対する TCA 沈殿画分中の放射能の割合は経時的に減少する傾向が
見られた。また、抗原濃度は総放射能及び TCA 沈殿画分中放射能と平行に推移し、t1/2 は 3.05
時間、AUC0→∞、CL 及び Vz は 395794 ng・h/mL、10.2 mL/h/kg 及び 44.7 mL/kg であった（図
2.6.4.3.3-2、表 2.6.4.3.3-1）
。
図 2.6.4.3.3-1 125I-FVIIa + MC710 をラットに単回静脈内投与したときの血漿中の平均
FVIIa 濃度の推移（n = 4）
［4.2.2.2-3 図 1］
38
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.3.3-2 125I-FX + MC710 をラットに単回静脈内投与したときの血漿中の平均 FX 濃
度の推移（n = 4）
［4.2.2.2-3 図 2］
表 2.6.4.3.3-1
投与物質/投与量
125
I 標識 MC710 をラットに単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
測定項目
（μg/kg）
125
I-FVIIa+MC710
FVIIa
総放射
FVIIa：415
能
FX：4588
TCA
抗原
125
I-FX+MC710
FX
[a]
[b]
総放射
FVIIa：415
能
FX：4588
TCA
抗原
[a]
t1/2α
t1/2β
AUC0→∞
CL
Vz
（h）
（h）
（ng・h/mL）
（mL/h/kg）（mL/kg）
0.704 ± 0.066
6.27 ± 0.60
17932 ± 714
22.3 ± 0.9
203 ± 27
0.607 ± 0.205
5.30 ± 0.41
9971 ± 171
40.1 ± 0.7
307 ± 19
0.496 ± 0.172
1.66 ± 0.10
8671 ± 948
46.5 ± 4.9
111 ± 13
4.06 ± 0.17
320143 ± 19470
12.6 ± 0.8
73. 3 ± 3.8
3.32 ± 0.10
209406 ± 7774
19.1 ± 0.7
91.6 ± 3.7
3.05 ± 0.13
395794 ± 35873
10.2 ± 0.9
44.7 ± 2.3
平均 ± SD（n = 4）
[a] TCA 沈殿画分中放射能（各パラメータは再解析を行い算出した）
[b] FVIIa の抗原は投与後 24 時間が検出下限未満であったため、投与後 8 時間までの測定値で解析した。他
の項目は全て投与後 24 時間までの測定値で解析した。
［4.2.2.2-3 表 3 改変］
39
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4.4 分布
2.6.4.4.1
本剤（125I 標識体）のラットにおける組織分布（4.2.2.3-1：
99 試験）
FVIIa の評価では 125I-FVIIa と本剤の混合溶液（125I-FVIIa + MC710）を、FX の評価では 125I-FX
と本剤の混合溶液（125I-FX + MC710）を使用した。125I-FVIIa + MC710 又は 125I-FX + MC710 を
単回静脈内投与し（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
、投与後 1、4、24 及び 168 時間
における全身オートラジオグラムを作製した。
FVIIa の組織分布では、投与後 1 時間目に骨に血液中放射能を超える高い放射能が検出され、
その後、放射能は除々に消失した。骨以外に高い放射能が検出された組織は 125I 標識体を用い
た試験で通常、高い放射能が検出される甲状腺、胃内及び膀胱尿であり、特記すべき所見はな
かった。（図 2.6.4.4.1-1、2.6.4.4.1-2、2.6.4.4.1-3、2.6.4.4.1-4）
FX の組織分布では、投与後 4 時間目に骨に血液中放射能を超える高い放射能が検出され、そ
の後、投与後 168 時間目まで高い放射能が検出された。また、骨髄にも高い放射能が検出され、
放射能の消失は遅く、脾臓の放射能の消失も遅かった。その他に高い放射能が検出された組織
は 125I 標識体を用いた試験で通常、高い放射能が検出される甲状腺及び胃内、並びに代謝、排
泄に関係のある肝臓及び腎臓などであり、特記すべき所見はなかった。
（図 2.6.4.4.1-5、2.6.4.4.1-6、
2.6.4.4.1-7、2.6.4.4.1-8）
以上のように FVIIa 及び FX ともに骨に高い放射能が検出されたが、FVIIa 及び FX はともに
人血液由来のビタミン K 依存性凝固因子であり、カルシウムイオンが結合する γ-カルボキシグ
ルタミン酸を含有する。このため、FVIIa 及び FX はカルシウムが多い骨に分布しやすいと考え
られ、本試験における FVIIa 及び FX の骨への分布は FVIIa 及び FX の分子構造上の特性と考え
られた。実際に他剤の組換え FVIIa でも骨への分布が見られており、γ-カルボキシグルタミン酸
を介した分布と考えられている［文献 7］
。なお、FX において骨髄に高い放射能が検出され、
脾臓でも放射能の消失が遅かった原因については本試験の結果のみでは類推できなかった。
40
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-1
125
I-FVIIa + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 1 時間目）
1：血液
8：肝臓
15：皮膚
2：脳
9：腎臓
16：骨
3：脊髄
10：副腎
17：骨髄
4：眼球
5：甲状腺
11：脾臓
12：胃
18：膀胱内尿 19：腸管内容
41
6：心臓
13：精巣
7：肺
14：褐色脂肪
［4.2.2.3-1 図 5-1］
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-2
125
I-FVIIa + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 4 時間目）
1：血液
8：肝臓
15：皮膚
2：脳
9：腎臓
16：骨
3：脊髄
10：副腎
17：骨髄
4：眼球
5：甲状腺
11：脾臓
12：胃
18：膀胱内尿 19：腸管内容
42
6：心臓
13：精巣
7：肺
14：褐色脂肪
［4.2.2.3-1 図 5-2］
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-3
125
I-FVIIa + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 24 時間目）
1：脳
8：骨髄
2：脊髄
9：膀胱内尿
3：甲状腺
10：胃内容
4：肝臓
5：腎臓
6：皮膚
7：骨
［4.2.2.3-1 図 5-3］
43
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-4
125
I-FVIIa + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 168 時間目）
1：脳
2：脊髄
3：甲状腺
4：骨
［4.2.2.3-1 図 5-4］
44

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