45 図 2.6.4.4.1-5 125I-FX + MC710 投与時のラットオートラジオ

2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-5
125
I-FX + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 1 時間目）
1：血液
8：肝臓
15：皮膚
2：脳
9：腎臓
16：骨/骨髄
3：脊髄
4：眼球
10：副腎
11：脾臓
17：腸管内容
45
5：甲状腺
12：胃
6：心臓
13：精巣
7：肺
14：褐色脂肪
［4.2.2.3-1 図 6-1］
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-6
125
I-FX + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 4 時間目）
1：血液
8：肝臓
15：皮膚
2：脳
9：腎臓
16：骨髄
3：脊髄
4：眼球
5：甲状腺 6：心臓
10：副腎
11：脾臓
12：胃
13：精巣
17：膀胱内尿 18：腸管内容
46
7：肺
14：褐色脂肪
［4.2.2.3-1 図 6-2］
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-7
125
I-FX + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 24 時間目）
1：脳
8：骨
2：脊髄
9：骨髄
3：甲状腺
4：肝臓
5：腎臓
10：膀胱内尿 11：胃内容
47
6：脾臓
7：皮膚
［4.2.2.3-1 図 6-3］
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
図 2.6.4.4.1-8
125
I-FX + MC710 投与時のラットオートラジオグラフィー
（投与後 168 時間目）
1：脳
2：脊髄
3：甲状腺
4：脾臓
5：骨
6：骨髄
［4.2.2.3-1 図 6-4］
2.6.4.5 代謝
本剤の有効成分は FVIIa 及び FX である。
これらの成分はもともと体内に存在する物質であり、
本剤としてヒトに投与された場合に、代謝により内因性物質とは異なる新たな作用を持つとは
考え難い。このため、一般の医薬品で実施される生体内変化を検討する必要性は低いと考え、
試験は実施しなかった。
2.6.4.6 排泄
2.6.4.6.1
本剤（125I 標識体）のラットにおける尿、糞への排泄（4.2.2.5-1：
FVIIa の評価では
125
99 試験）
125
I-FVIIa と本剤の混合溶液（ I-FVIIa + MC710）を、FX の評価では 125I-FX
と本剤の混合溶液（125I-FX + MC710）を使用した。
（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
FVIIa の評価では 125I-FVIIa + MC710 の単回静脈内投与
後の放射能は投与 8 時間目までに尿中に 15.7%が排泄され、投与 24 時間目までの放射能の累積
排泄率は、尿中で 61.0%、糞中で 4.81%であった。投与 168 時間目までには尿中に 75.1%、糞中
に 9.62%が排泄され、総排泄率は 84.8%であった。投与 8 及び 24 時間目には尿の TCA 沈殿画分
48
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
中にも放射能が検出されたが、投与総放射能に対する割合は 0.01%と低かった。
（表 2.6.4.6.1-1）
FX の評価では 125I-FX+MC710 の単回静脈内投与（FVIIa 量：415 μg/kg、FX 量：4588 μg/kg）
後の放射能は投与 8 時間目までに尿中に 11.1%が排泄され、投与 24 時間目までの放射能の累積
排泄率は、尿中で 58.1%、糞中で 2.44%であった。投与 168 時間目までには尿中に 74.3%、糞中
に 6.97%が排泄され、総排泄率は 81.3%であった。投与 8 及び 24 時間目には尿の TCA 沈殿画分
中にも放射能が検出されたが、
投与総放射能に対する割合は 0.02%と低かった。
（表 2.6.4.6.1-1）
。
FVIIa 及び FX のいずれにおいても、放射能は主として尿中に排泄されたが、尿の TCA 沈殿
画分中に放射能はほとんど検出されなかったことより、尿中の放射能は 125I-FVIIa 及び 125I-FX
に由来する遊離した 125I を含む低分子成分と考えられた。
表 2.6.4.6.1-1
125
I-FVIIa + MC710 投与時のラットにおける放射能の排泄
排泄放射能の累積（投与放射能に対する割合：%）
投与後時間
尿
4～8
～24
15.7 ± 4.8
（0.01 ± 0.01）
[a]
61.0 ± 12.8
（0.01 ± 0.00）
糞
合計
（測定を実施せず）
15.7 ± 4.8
4.81 ± 6.24
[a]
[b]
65.8 ± 7.4
～48
68.0 ± 12.4
6.09 ± 6.66
74.1 ± 6.9
～72
70.8 ± 12.6
7.24 ± 6.63
78.0 ± 7.0
～96
72.4 ± 12.7
8.16 ± 6.57
80.5 ± 7.0
～120
73.5 ± 12.7
8.81 ± 6.53
82.3 ± 6.9
～144
74.3 ± 12.6
9.24 ± 6.52
83.6 ± 6.8
～168
75.1 ± 12.7
9.62 ± 6.54
84.8 ± 6.9
表中の数字は平均値 ± SD（n = 4）
[a] 括弧内は TCA 沈殿画分。その他の測定ポイントでは TCA 沈殿画分に放射能は検出されなかった。
[b] 投与後 0～24 時間の糞便を測定した。
［4.2.2.5-1 表 4 改変］
49
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
表 2.6.4.6.1-2
125
I-FX + MC710 投与時のラットにおける放射能の排泄
排泄放射能の累積（投与放射能に対する割合：%）
投与後時間
尿
4～8
～24
11.1 ± 1.9
（0.02 ± 0.01）
[a]
58.1 ± 5.3
[b]
糞
合計
（測定を実施せず）
11.1 ± 1.9
2.44 ± 0.12
[a]
（0.02 ）
[c]
60.5 ± 5.3
～48
66.9 ± 3.4
3.73 ± 0.24
70.6 ± 3.4
～72
69.7 ± 3.4
4.95 ± 0.27
74.7 ± 3.4
～96
71.5 ± 3.3
5.81 ± 0.36
77.3 ± 3.3
～120
72.7 ± 3.3
6.30 ± 0.33
79.0 ± 3.3
～144
73.6 ± 3.3
6.67 ± 0.33
80.2 ± 3.3
～168
74.3 ± 3.3
6.97 ± 0.31
81.3 ± 3.4
表中の数字は平均値 ± SD（n = 4）
[a] 括弧内は TCA 沈殿画分。その他の測定ポイントでは TCA 沈殿画分に放射能は検出されなかった。
[b] n = 2
[c] 投与後 0～24 時間の糞便を測定した。
［4.2.2.5-1 表 4 改変］
2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用
本剤の有効成分は FVIIa 及び FX である。
これらの成分はもともと体内に存在する物質であり、
血液凝固の機序により作用して消費される。このため、いわゆる薬物代謝酵素の阻害と誘導に
よる代謝の変動を惹起する可能性は低いと考え、一般の医薬品で実施される薬物相互作用を検
討する必要性は低いと考え、試験は実施しなかった。
2.6.4.8 その他の薬物動態試験
該当なし。
2.6.4.9 考察及び結論
本剤をラットに単回静脈内投与（FVIIa 量：404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）して血漿中濃度
を検討した結果、t1/2 は FVIIa 活性で 0.7 時間、FX 活性で 6.5 時間であり、FVIIa の活性の消失
は FX の活性の消失に比べて早かった。
また、サルに本剤の低用量（FVIIa 量：98 μg/kg、FX 量：994 μg/kg）及び高用量（FVIIa 量：
404 μg/kg、FX 量：4119 μg/kg）を単回静脈内投与して血漿中濃度を検討した結果、FVIIa 活性
の t1/2 は低用量で 1.7 時間、高用量で 2.2 時間、FX 活性の t1/2 は低用量で 21.4 時間、高用量で 13.6
時間であり、低用量及び高用量の間で顕著な差はなかった。また、CL 及び Vz にも低用量及び
高用量の間で明らかな差はなかった。一方、FVIIa 及び FX ともに投与量の増加に伴い全身曝露
量が増加し、本試験で検討した用量の範囲では線形性が見られた。
組織分布については 125I-FVIIa と本剤の混合溶液又は 125I-FX と本剤の混合溶液をラットに単
回静脈内投与して全身オートラジオグラフィーにより検討した。その結果、FVIIa 及び FX とも
50
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
に骨に高い放射能が検出された。本剤の有効成分の FVIIa 及び FX はともに人血液由来のビタミ
ン K 依存性凝固因子であり、カルシウムイオンが結合する γ-カルボキシグルタミン酸を含有す
る。このため、FVIIa 及び FX はカルシウムが多い骨に分布しやすいと考えられ、本試験におけ
る FVIIa 及び FX の骨への分布は FVIIa 及び FX の分子構造上の特性と考えられた。実際に他剤
の組換え FVIIa でも骨への分布が見られており、γ-カルボキシグルタミン酸を介した分布と考え
られている［文献 7］
。なお、FX において骨髄に高い放射能が検出され、脾臓でも放射能の消
失が遅かった原因については本試験の結果のみでは類推できなかった。
排泄については 125I-FVIIa と本剤の混合溶液又は 125I-FX と本剤の混合溶液をラットに単回静
脈内投与して尿及び糞を評価した。その結果、投与 168 時間までの尿・糞への総排泄率は FVIIa
で 84.8%、FX では 81.3%であった。このうち FVIIa 及び FX ともに尿への排泄が 70%以上を占
め、尿の TCA 沈殿画分中に放射能はほとんど検出されなかったことより、尿中の放射能は
125
I-FVIIa 及び 125I-FX に由来する遊離した 125I を含む低分子成分と考えられた。
2.6.4.10 図表
本文中の該当箇所に記載した。
51
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.1 薬物動態試験
表 2.6.5.1-1 薬物動態試験一覧表
被験物質：MC710
試験の種類
試験系
投与方法
実施施設
CTD 記載箇所
試験番号
分析法及び
FVIIa 活性
バリデーシ
ラット
92、
56
4.2.2.1-1、2
ョン
サル
48、
54
4.2.2.1-3、4
ラット
93、
57
4.2.2.1-5、6
サル
49、
55
4.2.2.1-7、8
FX 活性
FVIIa 抗原
ラット
46
4.2.2.1-9
サル
22
4.2.2.1-10
ラット
94
4.2.2.1-11
サル
23
4.2.2.1-12
FX 抗原
125
I 標識体合
143
4.2.2.2-3 別
添1
成
ラット
静脈内
59
4.2.2.2-1
サル
静脈内
21
4.2.2.2-2
ラット
静脈内
99
4.2.2.2-3
分布
ラット
静脈内
99
4.2.2.3-1
排泄
ラット
静脈内
99
4.2.2.5-1
吸収
52
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験
表 2.6.5.2-1 分析方法及びバリデーション試験一覧表
被験物質：MC710
CTD 記載箇所
試料
方法
測定対象
定量範囲
ラット
活性
FVIIa
12.1～7960 IU/mL
92、
56
4.2.2.1-1、2
FX
1.5～457 IU/mL
93、
57
4.2.2.1-5、6
抗原
FVIIa
39 ng/mL～12.5 μg/mL
46
4.2.2.1-9
（ELISA）
FX
78 ng/mL～250 μg/mL
94
4.2.2.1-11
活性
FVIIa
12.1～7690 IU/mL
48、
54
4.2.2.1-3、4
FX
1.5～457 IU/mL
-49、
55
4.2.2.1-7、8
抗原
FVIIa
117 ng/mL～37.5 μg/mL
22
4.2.2.1-10
（ELISA）
FX
234 ng/mL～375 μg/mL
23
4.2.2.1-12
血漿
サル
血漿
53
試験番号
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与時の吸収（血中濃度）
（1/3）
報告書の表題：MC710 のラットにおける薬物動態試験
被験物質
：MC710
試験番号
：
59
CTD 記載箇所：4.2.2.2-1
動物種
ラット
性別/動物数
雄/3
給餌
非絶食
投与物質
MC710
溶媒/投与形態
溶液
投与方法
静脈内
投与量（μg/kg）
FVIIa：404、
試料
血漿
FX：4119
FVIIa
定量（対象）物質
定量法
FX
活性
抗原
活性
抗原
275.8 ± 96.5
235.6 ± 94.2
0.7 ± 0.1
240.4 ± 94.4
4075.3 ± 1923.4
3588.3 ± 1674.7
1.5 ± 0.3
4901.3 ± 2205.9
11.2 ± 5.2
10.2 ± 4.7
6.5 ± 1.7
33.1 ± 8.0
52731.0 ± 20489.0
[c]
52276.7 ± 22509.4
3.3 ± 0.1
151147.7 ± 64560.8
PK パラメータ：
[a]
C0（IU/mL、ng/mL）
[b]
Cmax（IU/mL、ng/mL）
t1/2（h）
AUC0→∞ （IU･h /mL、ng･
h /mL）
CL（mL/h/kg）
Vz（mL/kg）
92.5 ± 44.6
99.4 ± 56.9
92.4 ± 54.3
192.2 ± 70.8
[d]
[d]
20.6 ± 5.6
34.6 ± 19.0
201.8 ± 110.8
166.3 ± 95.4
[d]
[d]
平均 ± SD（n = 3）
ND：評価せず
[a] 実測定で得られた最初の 2 時点（投与後 5 分及び 10 分）の血漿中濃度を対数変換し、それら 2 ポイン
トで求めた直線のｙ切片（0 時間）と交わる点の濃度を「C0」として外挿した。
[b] 各個体の最高血漿中濃度（実測定値）を基に算出した群平均 ± SD
[c] 実測定値から投与前値（内因性の FX）を差し引いた値
[d] FVIIa 及び FX の抗原量に基づく CL 及び Vz については再解析を行い算出した。
54
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与時の吸収（血中濃度）
（2/3）
報告書の表題：MC710 のカニクイザルにおける薬物動態試験
被験物質
：MC710
試験番号
：
21
CTD 記載箇所：4.2.2.2-2
動物種
サル
性別/動物数
雄/3
給餌
非絶食
投与物質
MC710
溶媒/投与形態
溶液
投与方法
静脈内
投与量（μg/kg）
低用量：FVIIa；98、
FX；994
高用量：FVIIa；404、
試料
FX；4119
血漿
FVIIa
定量（対象）物質
定量法
FX
活性
抗原
活性
抗原
C0（IU/mL、ng/mL）
[b]
Cmax（IU/mL、ng/mL）
t1/2（h）
AUC0→∞（IU･h /mL、ng･
h /mL）
CL（mL/h/kg）
113.6 ± 6.4
105.7 ± 5.0
1.7 ± 0.1
209.6 ± 1.3
2121.0 ± 71.7
[c]
1950.0 ± 1.0
2.4 ± 0.1
5360.1 ± 442.2
5.1 ± 0.4
4.9 ± 0.3
21.4 ± 1.7
106.0 ± 5.3
24786.9 ± 1730.3
[c]
24306.3 ± 1570.9
13.6 ± 1.5
290931.1 ± 17492.6
22.4 ± 0.2
ND
1.5 ± 0.1
ND
Vz（mL/kg）
53.6 ± 3.4
ND
46.0 ± 1.7
ND
436.5 ± 39.7
411.1 ± 20.0
2.2 ± 0.2
1086.0 ± 47.1
7043.9 ± 361.2
[c]
6712.7 ± 367.7
2.7 ± 0.4
23418.9 ± 925.5
18.8 ± 2.1
18.1 ± 1.4
13.6 ± 2.8
247.4 ± 46.9
95961.2 ± 15437.8
[c]
96071.0 ± 5247.7
12.2 ± 1.3
1002612.1 ± 160110.3
18.0 ± 0.7
ND
2.7 ± 0.6
ND
58.3 ± 6.5
ND
51.8 ± 0.9
ND
PK パラメータ：
低
用
量
高
用
量
[a]
[a]
C0（IU/mL、ng/mL）
[b]
Cmax（IU/mL、ng/mL）
t1/2（h）
AUC0→∞（IU･h /mL、ng･
h /mL）
CL（mL/h/kg）
Vz（mL/kg）
平均 ± SD （n = 3）
ND：評価せず
[a]
実測定で得られた最初の 2 時点（投与後 5 分及び 10 分）の血漿中濃度を対数変換し、それら 2 ポイン
トで求めた直線のｙ切片（0 時間）と交わる点の濃度を「C0」として外挿した。
[b] 各個体の最高血漿中濃度（実測定値）を基に案出した群平均 ± SD
[c] 実測定値から投与前値（内因性の FVIIa もしくは FX）を差し引いた値
55
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与時の吸収（血中濃度）
（3/3）
報告書の表題：MC710 をラットに単回静脈内投与したときの活性化血液凝固第 VII 及び血液凝固
X 因子の血漿中濃度、体内分布及び排泄
被験物質
：MC710
試験番号
：
99
CTD 記載箇所：4.2.2.2-3
動物種
ラット
性別/動物数
雄/4
給餌
非絶食
放射能核種
125
I
比放射能
125
I 標識 FVIIa：136.8 MBq/mg
125
I 標識 FX：93.4 MBq/mg
投与物質
FVIIa の評価：
FX の評価：
125
溶媒/投与形態
溶液
投与方法
静脈内
投与量
FVIIa：415、
125
I 標識 FVIIa と MC710 の混合溶液
I 標識 FX と MC710 の混合溶液
FX：4588
（μg/kg）
試料
血漿
FVIIa
定量（対象）
FX
物質
定量法
総放射能
[a]
TCA
抗原
[b]
総放射能
TCA
[a]
抗原
PK パラメー
タ：
t1/2α（h）
0.704
± 0.066
6.27 ± 0.60
17932 ± 714
0.607
± 0.205
5.30 ± 0.41
9971 ± 171
0.496
± 0.172
1.66 ± 0.10
8671 ± 948
4.06 ± 0.17
3.32 ± 0.10
3.05 ± 0.13
t1/2β（h）
AUC0→∞
320143
209406
395794
（ng･h/mL、
± 19470
± 7774
± 35873
ng･h/mL）
CL
22.3 ± 0.9
40.1 ± 0.7
46.5 ± 4.9
12.6 ± 0.8
19.1 ± 0.7
10.2 ± 0.9
（mL/h/kg）
Vz（mL/kg）
203 ± 27
307 ± 19
111 ± 13
73.3 ± 3.8
91.6 ± 3.7
44.7 ± 2.3
平均 ± SD （n = 4）
ND：評価せず
[a] TCA 沈殿画分中放射能（各パラメータは再解析を行い算出した）
[b] FVIIa の抗原は投与後 24 時間が検出下限未満であったため、投与後 8 時間までの測定値で解析した。他
の項目は全て投与後 24 時間までの測定値で解析した。
56
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.4 薬物動態試験：吸収：反復投与
該当なし。
2.6.5.5 薬物動態試験：分布
報告書の表題：MC710 をラットに単回静脈内投与したときの活性化血液凝固第 VII 及び血液凝固
X 因子の血漿中濃度、体内分布及び排泄
被験物質
：MC710
試験番号
：
99
CTD 記載箇所：4.2.2.3-1
動物種
ラット
性別/動物数
雄/1
給餌
非絶食
放射核種
125
I
比放射能
125
I 標識 FVIIa：136.8 MBq/mg
125
I 標識 FX：93.4 MBq/mg
投与物質
FVIIa の評価：
FX の評価：
125
125
I 標識 FVIIa と MC710 の混合溶液
I 標識 FX と MC710 の混合溶液
溶媒/投与形態
溶液
投与方法
静脈内
投与量（μg/kg）
FVIIa：415、
測定方法
全身オートラジオグラフィー
測定時期
投与後 1、4、24、168 時間
FX：4588
57
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.6 薬物動態試験：たん白結合
該当なし。
2.6.5.7 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験
該当なし。
2.6.5.8 薬物動態試験：その他の分布試験
該当なし。
2.6.5.9 薬物動態試験：代謝：In Vivo
該当なし。
2.6.5.10 薬物動態試験：代謝：In Vitro
該当なし。
2.6.5.11 薬物動態試験：推定代謝経路
該当なし。
2.6.5.12 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害
該当なし。
58
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.13 薬物動態試験：排泄
報告書の表題：MC710 をラットに単回静脈内投与したときの活性化血液凝固第 VII 及び血液凝固
X 因子の血漿中濃度、体内分布及び排泄
被験物質
：MC710
試験番号
：
99
CTD 記載箇所：4.2.2.5-1
動物種
ラット
性別/動物数
雄/4
給餌
非絶食
放射核種
125
I
比放射能
125
I 標識 FⅦa：136.8 MBq/mg
125
I 標識 FⅩ：93.4 MBq/mg
投与物質
FVIIa の評価：
FX の評価：
125
溶媒/投与形態
溶液
投与方法
静脈内
投与量（μg/kg）
FVIIa：415、
定量（対象）試料
尿、糞
定量（対象）物質
放射能
排泄経路
4–8
I 標識 FX と MC710 の混合溶液
FX：4588
糞
15.7 ± 4.8
0.01 ± 0.01
4 – 24
I 標識 FVIIa と MC710 の混合溶液
FVIIa（投与放射能に対する割合：%）
尿
時間
125
合計
（測定せず）
[a]
61.0 ± 12.8
0.01 ± 0.00
[a]
4.81 ± 6.24
[b]
15.7 ± 4.8
65.8 ± 7.4
FX（投与放射能に対する割合：%）
尿
糞
11.1 ± 1.9
0.02 ± 0.01
（測定せず）
[a]
58.1 ± 5.3
0.02
合計
[a] [c]
2.44 ± 0.12
[b]
11.1 ± 1.9
60.5 ± 5.3
4 – 48
68.0 ± 12.4
6.09 ± 6.66
74.1 ± 6.9
66.9 ± 3.4
3.73 ± 0.24
70.6 ± 3.4
4 – 72
70.8 ± 12.6
7.24 ± 6.63
78.0 ± 7.0
69.7 ± 3.4
4.95 ± 0.27
74.7 ± 3.4
4 – 96
72.4 ± 12.7
8.16 ± 6.57
80.5 ± 7.0
71.5 ± 3.3
5.81 ± 0.36
77.3 ± 3.3
4 – 120
73.5 ± 12.7
8.81 ± 6.53
82.3 ± 6.9
72.7 ± 3.3
6.30 ± 0.33
79.0 ± 3.3
4 – 144
74.3 ± 12.6
9.24 ± 6.52
83.6 ± 6.8
73.6 ± 3.3
6.67 ± 0.33
80.2 ± 3.3
4 – 168
75.1 ± 12.7
9.62 ± 6.54
84.8 ± 6.9
74.3 ± 3.3
6.97 ± 0.31
81.3 ± 3.4
平均 ± SD（n = 4）
[a] TCA 沈殿画分。その他の測定ポイントでは TCA 沈殿画分に放射能は検出されなかった。
[b] 投与後 0～24 時間の糞便を測定した。
[c] n = 2
59
2.6
非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5.14 薬物動態試験：胆汁中排泄
該当なし。
2.6.5.15 薬物動態試験：薬物相互作用
該当なし。
2.6.5.16 薬物動態試験：その他
該当なし。
60

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