Kobe
University Repository : Kernel
Title
ノーベル医学生理学賞(1985)をささえたWHHL rabbitの
開発のあゆみ (学術)
Author(s)
渡辺, 嘉雄
Citation
神戸大学医学部神緑会学術誌, 2: 74-76
Issue date
1986-06
Resource Type
Departmental Bulletin Paper / 紀要論文
Resource Version
publisher
URL
http://www.lib.kobe-u.ac.jp/handle_kernel/81007023
Create Date: 2015-01-31
学
術
ノ ・
一
一
一ベ ル 医 学 生 理 学 賞(1985>を
WHHLrabbitの
さ さ え た
開発 の あゆみ
神戸大学医学部附属動物実験施設助教授
い た約300匹
医 学 部 附 属 動 物 実 験 施 設 で 開 発 さ れ たWHHL
(Watanabeheritablehyperlipidemlcrabbit)は
渡
辺
嘉
雄
の ウサ ギ の 給 餌 方 法 を 簡 略 化 す る こ と に な
った 。 す な わ ち 毎 日定 量 給 餌 を 行 って い た が 、 当分 の問
、1985
2日 に1回 定 量 給 餌 を 行 う方 法 で あ る。 この 給 餌 法 に 変
年 の ノ ー ベ ル 医 学 生 理 学 賞 を受 賞 し た テ キ サ ス 大 学 の ゴ
ー ル ドシ ュ タ イ ンrブ ラ ウ ン両 博fの 研 究 に 深 い か か わ
更 す るた め に は 当 然 実 験 用 ウサ ギ に影 響 を 与 え な い こ と
りが あ っ た こ とか ら、 国 内 で も にわ か に ク ロー ズ ア ヅプ
が 前 提 条 件 とな る の で 、21匹 の ウサ ギ を 購 入 し、 異 な る
さ れ て き た 。 このWHHLは1匹
給 餌 法 に よ る血 中 の 蛋 白 、 脂 質1血
の 突 然 変 異 ウ サ ギ の遺
糖 の 変 動 を 調 べ る実
伝 子 を 継 代 し て 系 統 と し て 確 立 した 現 在 唯 一 の 家 族 性 高
験 を行 った 。 この実 験 中 に何 回 測 定 し て も血 中 コ レス テ
コ レス テ ロ ー ル 血 症(Familialhypercholesterolemia,
ロー ル 値 が 、 他 の ウ サ ギ よ り 約10倍 高 い 個 体 を 発 見 し
FH)の
た 。 これ がmutantの
発 見 の 動 機 で あ る。 ま さ に"禍 を
転 じて 福 と な す"の
諺 どお り、 施 設 運 営 の 責 任 者 と して
モ デ ル 動 物 で あ る 。 この 系 統 は コ レス テmル
代 謝 に 重 要 な 役 割 を もつLDL(低
比 重 リボ 蛋 白)受 容
体 が 臓 器 細 胞 に 先 天 的 に 欠 損 し て い るた め に 、FHの
患
苦 境 の 中 に あ った が 、 神 か らの 大 き な 贈 り物 を 授 った わ
け であ る。
者 と 同 様 に 生 下 時 か ら高 コ レス テ ロ ール 血 症 が 発 症 し1
大 動 脈 、 冠 状 動 脈 の 粥 状 硬 化 が 幼 令 時 か ら 自然 発 生 す る
幸 運 で あ った こ との も う一 つ は 、 偶 然 に 発 見 した
rnutantが
と い う特 徴 を も って い る。
この モ デ ル 動 物 は と く にFHの
患者 の多 い欧 米諸 国で
雄 ウサ ギ で あ った こ と で あ る。 雄 ウ サ ギ で あ
れ ば 多 くの 雌 に交 配 し て 一 挙 に 多 くの 子 孫 を 獲 得 す る こ
注 目 され て い た が 、 国 内 で は ほ とん ど 注 目さ れ な か っ
とが で き る か らで あ る 。 しか し不 安 材 料 も多 く、 まず こ
た 。 し か し 徐 々 に 欧 米 か らの影 響 を 受 け て 注 目 され る よ
の 異 常 に 高 い コ レス テ ロ ール 血 症 の 雄 ウサ ギ が 、 ど の位
うに な り、 昨 年 の ノ ー ベ ル 医 学 生 理 学 賞 と のか か わ りが
の期 間 生 存 で き る の か 、 繁 殖 能 力 が あ る のか ど うか 、 つ
き っか け とな って 最 近 は 国 内で も大 い に注 目 され る よ う
ぎに繁 殖 に 成 功 し て もそ の子 孫 を ど こ に収 容 す る の か 、'
に な った 。
開 発 に か か る経 費 は ど うす る の か 等 の 多 くの 問 題 に 直 面
こ の モ デ ル 動 物 の 開 発 は 医学 部 動 物 実 験 施 設 の 研 究 の
した 。 この よ うな 不 安 材 料 は 残 念 な が ら的 中 した 。 宝 物
メ イ ソ と し て 行 わ れ た が 、 医 学 部 の 多 くの 先 生 方 の助 言
の よ うな た った1匹
と 激 励 を 受 け て 成 し 得 た もの で あ る 。 これ ら の こ と を含
薬 物 の 点 滴 、 ホ ル モ ン、 抗 生 物 質 の 注 射 を 繰 返 し て 、 こ
め て この モ デ ル 動 物 の開 発 の過 程 を 振 り返 って み た い 。
わ れ 物 を扱 うよ うに し て 生 か し、 だ ま し だ ま し 交 配 ざ
WHHL系
のoriginと
のmutantは
や は り病 弱 で 、 諸 種 の
な った 突 然 変 異 ウ サ ギ は 、
せ 、 あ る 時 は 人 工 授 精 を 試 み な け れ ば 使 え な か った 。 し
1973年 に 全 く偶 然 に 発 見 され た も の で あ る 。 当時 の医 学
か し何 ん とか 約40匹 の 子 ウサ ギ を獲 得 す る こ とが で きた
部 動 物 実 験 施 設 は 現 在 の 臨 床 研 究 棟 の5階
のは大 きな救 いであ った。
に あ って 、 約
900症 の 小 規 模 な 施 設 で あ った 。 当 然 定 員 も少 な く、 と
くに 動 物 飼 育 技 術 員 は 僅 か4名
あ った 。 当 時 こ の4名
で 、 そ の半 数 は 高 齢 者 で
の うち の2名 が 揃 って 入 院 す る と
悪 戦 苦 闘 して 作 った40匹 の子 ウ サ ギ か らは 残 念 な が ら
期 待 した 高 脂 血 ウサ ギ は1匹
も出 現 し な か った 。 落 胆 も
さ る こ と な が ら、 これ らの 子 ウサ ギ を 収 容 す る場 所 が な
い う事 態 が 起 こ っ て 、 実 験 動 物 の飼 育 管 理 は 全 くお 手 上
く、 止 む を 得 ず 半 数 を 処 分 し、 残 りを 大 学 と 自宅 とに 分
げ の 状 態 とな った 。 人 員 の補 充 あ る い は 飼 育 作 業 の 機 械
け て飼 育 す る こ とで 急 場 を し の が ね ば な らな か った 。 待
化 等 を検 討 し た が 困 難 で あ り、 作 業 の 省 力 化 を 考 え る以
望 の 高 脂血 症 の 子 ウサ ギ を得 た の は2代
外 に 対 策 は な か った 。 そ こ で最 も手 間 と時 間 のか か って
と3匹
一74一
目に な って や っ
で あ っ た 。 こ の3匹 の うち 自 宅 で 育 て た1匹
がそ
ノ)後の 繁 殖 に 抜 群 の 成 績 を 示 し 、mutantと
系 統の 、
ン役 名 と な.,た,そ
1代 目 グ)r孫
た
の 後 約2イi間
がsing】egene支
とも に この
交 配 実 験 ノ"(1い
に 達 し た 頃 、mutantの
を 得 て こ の 系 統 の 遺 伝 様 式 が 明 磁 に11⊂
す な わ ち こ の 系 統 の 尚 脂 血 症 、y刻
の 遺 伝rに
て 芝1肥され て い る こ と/かわ カ・っ た(singlegeneう
イ亡1見ノ
う・多 レ4(poly-gene)1ご
る
し たi」
代 の3匹
が 成 熟 齢(6月
齢)
健 康 状 態 が 著 し く悪 化 し 、 交 配
よ
能 力 も1♪くな くな 、た 、そ こて このmutantに
形/'C
高 コ しス テ ロ ー ノ
し血症 特 イ」の 動 脈 病 変 が 表 れて い るか ど
遺 伝 口.
うか を知 る たv)に 剖 検 す る こ と に し た 。遺 倒 生の 場 合 と
酉己,こヒる 玉
易 ヂ碍;、イ・ス ミ以 ケト
の 動 物 て ぱ 系 統 開 発,!:困 難`な
配 て あ っ た こ とで 系 統 開 発 の 見 通 しが
は っ き りと し た 。 この2世
コ レ 人テ ロ ー ル 食負 荷 の場 合 の 動 脈 病 変 、 各 種 臓 器 病 変
この系統
は 異 な る の で 、 ヒ トの 遺 伝IJI:疾患 の モ テ ル とな り得 るか
、
灘
【歌,闘"5㌦1…
講 螺
ど うか を 見 極y)る こ と は 今 後 の 系 統 開 発 の 方 向 を決 め る
いの 5累糖 嚢
粥籔難 贈ま劔 衡黎藤織a癬 膿磁 磯糠 鱗褒
脚 鮒 襯'織 蘇轟 拳灘 無
、"毛"灘'
ち が
も
Lて 重 要 て あ,、た.解
灘 灘 灘 灘 灘鍵
脈 、 冠 状 動 脈 等 の 大 、 中 型 動脈 に は 典 型!'1勺
な粥状硬 化が
多 発 し、 脳 な どの 小 、 細 動 脈 に は 脂 肪 朽 塞 が 、 ま た 四 肢
・
鱗 鞭畿1畿謹 嚢
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磁 鰹
…
撫
、
㌔
爾
経
ンA<"、'脳.、
、
描
轟`1:::{ihw,,.::・1蕪
剖 の 糸1,果
は 期 待 し た よ うに 大 動
指 関 節 部 に は 黄 色 腫 の 発生 が1吊認 さわ た 。
第2代
口 で 高 脂lliLウサ ・1・
を 得 た 頃 、 当時 の 医 学 部 動 物
委 員 会 の 委 員 長 て あ っ た 故 近 藤 光 却 助 教 授(放
、
懸
i欠学 教 室)に
射 線基 礎
報 告か た が た ヒ ト疾 患 との 対 応 等 に つ い て
...!>
相 談 し た 。 近 藤 先 生 は 即 座 に"こ れ は 大 変 な こ と に な る
か も知 れ な い"と
話わ れ 、 大 い に 激 励 され た 。 早 速 近 藤
先生 は ヒ トの 家 族 性 高 脂 血 症 の 文 献 収 集 と専 門 の 先 生 か
らの情 報 を 集 め られ 、 以 後 ヒ ト疾 患 との 対 応 とい う面 て
WHHLrabbit大
協 力 し て 頂 き、 多 くの 助 言 を 頂 く こ と に な った 。
動賑 粥状 硬化 病変
この 系 統 の 遺 伝 様 式 も明 磁 に な った の て 、1975{「 頃 か
WHHLrabbitの
冠状 動
脹 の狭 窄病変
左(左
冠 状 動 脹 起 始 部)
狭 窄 率87.1%
右 回旋 枝
狭 窄 率70.8%
ら 国 内 学 会 て の 発 表 、 国 内 誌 へ の 論 文 発 表 を ・Eねた 。 し
.婁
蓋
ノ
へ
娯'
WHHLrabbitの
麺
隣
問絢
潮蓄
1:td・:,nt3
かL反
響 は ほ と ん ど な か.,た.ヒ
ト疾 患 モ デ ル 動 物 を 開
発 す る に,よ、 特 に ウ サ キ の 場 合 長 ゴi月 を 要 し 、 多数 飼 育
明
す る 関 係 て 経 済 的 負 担 も 大 き い.に
な い こ と.r致 命 的 て あ る
〆遙
もか か わ ら ず 反 応 の
外 国 誌 、 国 内 誌 を み て も、 ヒ
ト疾 患 モ,一 し動 物 の 開 発 に 関 す る 論 文 は1、2報
螺誘 ・
て 消え
て い く 例 か 多い 、,遺 伝1/1高 コ1・ 入 テ ロ ー
一ルillL症の モ ヴ ル
:
、避 琳
勅 物 の 開 発 に 関 す る 論 変 も6紡}ほ
と 国 際 誌 に 掲 載 され て
補
、7
い た か 、 継 代 に 失 敗 し た の か 、 あ る い は 開 発 をgiveup
紘
し た の か 不 明 て あ る が い す れ も 続 報 が 見当 た ら なか っ
た
指 関節部 の黄色 腫
こ の よ う に 国 内 て の 反 応 が な くti欲
も し め りが
ら て あ っ た 頃 、 学 内 で は 第 一・
内 科 の 福ill奇
教 授 と整 形 外 科
;5
の 広 畑 教 授 に 興 味 を も って 頂 く よ うに な った 。 第 一 内 科
ニ ーの 拡 大 が で き る よ うに な った 。 つ い で 当 時 の 医 学 部
の 岡 本 助 教 授 、 高 野 講 師 ら に よ っ て この 系 統 の 心 電 図 測
長 で あ った 須 田 勇 教 授 の 御 尽 力 に よ っ て 文 部 省 か ら
定 と病 態 調 査 が 始 め られ、 整 形 外 科 の 川 井 和 夫 先 生 らに
WHHLの
よ って 大 腿 骨 頭 の 壊 死 性 変 化 が 自然 発 症 し て い る こ と、
れ る よ うに な り(1981年)、
あ る い は 第 二 生 理 の 細 見 助 教 授(現
料 は8年
香 川 医 大 教 授)に
よ
っ て 血 圧 調 節 系 等 が 調 べ られ た 。 さ らに 第 一 病 理 の 京 極
教 授(現
東 北 大 学)に
電子 顕微鏡 に よる病理 組織検 査 も
系 統 保 存 費 が 単 年 度 で は な く継 続 し て支 給 さ
当 初 の系 統 開 発 へ の不 安 材
目に して す べ て 解 消 し た 。
ゴー ル ドシsタ
イ ソ博 士 ら のLDLPathway学
説 は,
多 くの 研 究 者 に よ って 不 動 の も の と な って い た が 、 な お
行 って 頂 き、 徐 々 な が ら学 内 の 先 生 方 の 協 力 に よ って こ
未 確 認 の 部 分 、 不 明 な 点 も多 く残 され て い た 。 これ らを
の 系 統 の 輪 郭 が 明 らか に され つ つ あ っ た 。
解 明 す る実 験 は ヒ トで は 不 可 能 で あ った た め に 、LDL
当 時 外 国 で は 、 昨 年 の ノ ーベ ル 医 学 賞 の 授 賞 理 由 と な
ドシ ュ タイ ン、 ブ ラ ウ γ両 博:ヒらは 、 ユ980年か ら1984年
った ゴ ール ドシ ュ タ イ ソ、 ブ ラ ウ ソ 両 博 士 のLDL
Pathway学
説 が 発 表 され(1974年)、FHの
受 容 体 の 欠 損 し た 動 物 の 出 現 が 渇 望 され て い た 。 ゴ ール
患 者 の細
の 間 にWHHLrabbitを
用 い たLDL受
容体 に関す る
胞 に は 血 中 コ レス テ ロー ル を細 胞 内 に 取 り込 む 受 容 体 が
12編 の 論 文 を 発 表 し、X985年 の ノ ー ベ ル 医 学 生 理 学 賞 に
欠 損 し て い る た め に、 細 胞 で の コ レス テ μ 一ル の分 解 異
つ な が った 。
化 な らび に 細 胞 内 で の コ レス テ ロー ル の生 合 成 を 調 節 す
この モ デ ル 動 物 が 医 学 の進 展 の た め に貢 献 で き る こ と
る機 構 に 欠 陥 が あ る こ とが 指 摘 され 、 そ の 学 説 に 関 す る
で あ り、 各 国 の 学 老 に分 与 す る こ と を た め ら う理 由 は な
研 究 が 花 盛 りの状 況 に あ った 。
い が 、 この モ デ ル を 含 め て ヒ ト疾 患 モ デル 動 物 は 、 遺 伝
こ の よ うな 状 況 の 中 で 、1979年
にWHHL系
は血 謡
コ
の コ レス テ ロ ー ル 値 、 電 気 泳 動 所 見 、 動脈 病 変 、 黄 色 腫
子 保 護 を 怠 る とた だ の 動 物 と な っ て し ま う。 し た が って
一 定 の 条 件 の も と に 慎 重 に分 与 を 行
って い る 。 各 国 で も
の 所 見 等 がFHの
そ れ らの 点 が 良 く理 解 され 、 ア メ リカ で はNIH(Na-
患 者 に 良 く類 似 し て い る こ とを 国 際 誌
に 発 表 し た 。 こ の 論 文 は 欧 米諸 国 で 反 響 が あ り、 まず 前
tioロalInstituteofhlealth)に
述 の ゴー ル ドシ ュ タ イ ソ博 士 か ら 数 回 の 問 い 合 わ せ と
ソス の 国 立 科 学 院 に そ れ ぞ れWHHL遺
WHHLの
す る委 員 会 が 設 け られ て い る。 現 在WHHLは
分 与 の 依 頼 が あ った 。 し か し 当 時 はWHHL
、 ヨ ー ロ ッパ で は フ ラ
伝 子保護 に関
欧 米41大
の 数 も少 な く分 与 で き る 状 況 に な か った こ と と、 この 系
学 、 国 内24大 学 で 、 動 脈 硬 化 、 脂 質 代e心
統 のLDLpathwayに
を は じ め 皮 膚 科 、 外 科 、 耳 鼻 科 等 の 各 領 域 で も利 用 され
障 害 が あ る か ど うか も未 知 で あ
疾患 の研 究
っ た 。 も し 分 与 す る と した ら、 わ れ わ れ の 手 でLDL
て い る 。 動 物 実 験 施 設 で は 常 時150匹 のWHHLを
Pathwayの
障 害 の 有 無 を 押 さえ て お く必 要 が あ っ た 。
し て い る が 、 心 疾 患 の 研 究 へ の応 用 が 急 激 に増 え て い る
幸 い な こ とに 脂 質 低 下 剤 の 開 発 に 取 組 んで い た 三 共 醸 酵
こ とか ら、 現 在 は と くに 冠 状 動 脈 疾 患好 発 系 、 心 筋 梗 塞
研 究 所 でLDL受
好 発 系WHHLの
容 体 の 研 究 を ル ー チ ソ に 行 って い る こ
とが わ か り、 数 週 間 の うち にWHHL系
に はLDL受
パ の 生 化 学 誌 に 掲 載 され 、 欧 米 諸 国 で再 び反
響 を 呼 び 、 欧 米 諸 国 の 学 者 か らWHHLの
分与 依頼 な
らび に 共 同 研 究 の 申 し 込 み が 相 次 い だ 。
タ イ ミソ グ 良 く こ の年(1979年)医
以上WHHLの
系 統 開 発 の経 過 を か け 足 で 述 べ た が 、
も と も と ヒ トと動 物 は 異 質 の もの で あ り、 疾 患 モ デ ル 動
物 と いrど
も ヒ トの 代 用 品 にす ぎ な い 。 そ こに は 種 差 と
い う越 え られ な い深 い 溝 が あ る 。 わ れ わ れ は こ の深 い 溝
学 部基礎 学舎 改築
に 伴 って 、 約4,ユ00m'の 動 物 実 験 施 設 が 竣 工 し 、WHHL
系 開 発 、 維 持 の た め に4室
開 発 に 新 し い 意 欲 を 燃 や して 取 組 ん で
い る。
容 体 が 欠 損 して い る こ と が 解 明 され た 。 この こ とは 直 ち
に ヨmッ
維持
を 少 し で も埋 め る た め の 努 力 を 続 け ね ば な らな い と考 え
て いる。
が割 り当 て られ 、 念 願 の コ ロ
一 一76一
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