第 24 回福岡シンポジウム Poster 発表要旨水素結合錯体形成を介した 8‐ニトログアノシンに対する共有結合捕捉分子の開発 Efficient Covalent Capture of 8-Nitroguanosine via a Multiple Hydrogen-Bonded Complex 渕靖史、佐々木茂貴（九大院薬） 8-ニトログアノシン (8-nitroG) は、酸化ストレスである活性窒素種によってグアノシン (dG) が酸化され生成し、酸化ストレス指標の分子マーカーとなっている。また誘導体の 8-nitro-cGMP は生体中でチオール基と付加体を形成する「S-グアニル化反応」が見出され、細胞内シグナル伝達物質としての機能について近年注目を集めている。そこで本研究では 8-nitroG をターゲットとし、共有結合的に捕捉する分子プローブを開発することを最終的な目的とした。当研究室では、dG に対して高い結合親和性を有する Urea-G-clamp を開発した 1)。本研究では 8-nitroG と dG の 7 位が同一構造であることに着目し、Urea-G-clamp の末端にチオール基を導入した分子 “nitroG-Grasp”を設計した (Fig 1.)。この分子は 8-nitroG を水素結合認識し、分子近接効果により捕捉反応を促進することを期待した。反応点への距離を検討するために、チオールまでの炭素鎖 C2、C3、C4 リンカー体を合成した。合成した nitroG-Grasp 誘導体と 8-nitroG を用いて有機溶媒中で反応を検討した結果、アセトニトリル溶液中にトリエチルアミンを加えることによって反応開始することを見出した。反応を HPLC で追跡した結果、C3 体では反応開始わずか 20 分後にほぼ原料消失することが確認された。同じ反応条件下で C2、C3、C4 体の反応性を比較したところ、反応性は C3 > C2 > C4 となった (Fig 2.)。またコントロールとして、8-nitroG を認識する部位をもたないチオールとの反応を追跡した結果、非常に反応性が低いことが示された。これらの結果より nitroG-Grasp は、水素結合錯体形成を介して効率的に 8-nitroG を捕捉することを見出した。また反応速度を UV-Vis 測定によって算出して速度論的に解析した結果、C3-nitroG-Grasp による捕捉反応はエンタルピー的及びエントロピー的に有利であることが示された 2)。 Fig1. Molecular design of nitroG-Grasp Fig 2. Comparison of nitroG-Grasp reactivity ＜参考文献＞ 1）Li, Z.; Nakagawa, O.; Koga, Y.; Taniguchi, Y.; Sasaki, S. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3992–3998. 2）Fuchi, Y.; Sasaki, S. Org. Lett., 2014, in press 発表者紹介氏名渕靖史（ふち所属九州大学大学院やすふみ）薬学府創薬科学専攻学年博士後期課程 3 年研究室生物有機合成化学分野佐々木研究室