一撤
透析会誌 4ア (2'i l19∼ 127,鱒 14
血液透析患者 の 腎性貧血 に対する レボカル ニ チンの有効性
山 崎
柳 沢
井 下
1
2
子
4
司
俊 男
簸
篤
水 野
申 島
阿 都
理織 紀
1敬
4日
2
石 111 由美子
2
瀬戸 口 晴美
ll 治4
及 ∫
4
相 馬 正 義
真詩 雅
樋 口 輝 美1
:1 恵里奈 1
大∫
安 藤 英 之3
上 野 高 浩4
愛病院腎織内科 2敬 愛病院透析センター 3数 愛義雄循環器内科
本大学医学部内科学系腎織高血圧 l≒ 分泌I≒ 事}
キー ワー ド :レ ポカルニチン,ESAsl ERI,腎 爆i貧 血
く
要旨)
【目的垂透析患者におllる レポカルニチンの腎性貧血 に及ぼす効果を検討する_【 対象I当 饒にて維持透新施行中の
懇者 192名 のうち,選 択基準を溝た した対象患者 153名 に対 し内鱗希望のアンケー トを実施 し,内 服希望懇者群 113
て￨ま 。内澱希望患
患者群 40名 (メ ト内服群)と した.【 方法】今鐵の臨簾試験にお毎ヽ
堪 (内 服群)と 内蔵希望のなしヽ
者による介入試験であり,非 ランダム化比較試験である,内 服群:ま レボカルニチンを 20 rrlゴ kg/園 (最 大用量 11200
ng agents(ESAs)は recomblnant hurnan evthropoleun(「 HuEPO)
rrlg/日 )を 投与した.ErythroPolesな 3」 rnu搬 轟
とDarbepoettnα (OA)を 使簿しているため,「 HttEPOと DA鋤 比を200:1と しrHuEPOの 換算量とし,週 あた
り命 ESAs使 用 量 ,ESAs治 療 度 応 性 の 指 標 と して erytれ「opo始 嚢3 fesな tattceい dex(ERI)を ESA doses/kg/g/dL/
週 として算出 した,【 結果】対象患者の患者背景は,内 服群で,非 内服群 に上なじ有意 に男性患者が多 く,原 疾患￨よ 糖
尿病性腎症が多 く,有 意にク レアチニン`尿 酸,ア ルブミンと丁IBCの 高値を認めたが,そ の他両群間で有意な差
は認めなかつた,1)内 服群,非 内服群 とも試験開始前から 6か 月まで騒標 Hbに 達 し,両 群間で有意な整 ■認めな
かつた.2)内 爾群総 ESAs使 用量は 6か 月目に有意な低値を認め,非 内服群に比 じ16か 月議で有意な低饉 を認め
ヒじで開始 3.6か 用で有意な
た.3)内 服群で ESAs doses/資 g/dL/還 :よ 6か 月轟で有意な低饉を認め,非 肉服群に上
ニ
の
差を認めた.【 結論Iレ ボカル チン￨ま 透析患者の腎性貧血における ESAs使 用量 低下 と,ESAsへ の反応性を改
l―
善させることが示唆された
.
Efficacy of levocarnitine for renal ane書 lia in hettodialysis patients
Terttmi Higuchil,Vumiko lshittawa23 TOShio Valη azak::1簿 lari Mizu韓 ol,Erina Okawal,
Httr機 難i
Setogucれ :21 Juttko Vanagisawa21 Shiott Nakajima2,Hideyuk:Ando31 0samu O:kawa4,
Atsusれ il鵜 oshita4,MaSanori Abe4=Takahi「 o Ueno4,MaSayosれ i Sorna4
lDi■ risic)ll
二
:Nillon
tlュ
I()gy.Keiai IIospital.
〕
llte■ t of Nephr()loLry,HyperteFIS1011,Eildocrillology,Departrltellt J
Ю10f Ⅳicclicine,Depal・ 走
of Nephrolo釘 ,Keiai H()spital, 2Dialysis Center,Keial Hospit〔 ll, 3Divisioil of Carcli《
iversity Sch〔
11lterilal lttedicille
Key words:levく )cattlitillel ESAs,ERI゛
rellal aFlellllll
(Abstract〉
【ObieCtiVesI To evaluate the efficacy of levocal・
nitine for renal aFlemia in ilernodialysis patiellts、
ESttbieCtS】
Attong the 192 patients with rnaintenance dialysis at our hospitali we corlducted a qtlestiottna:re survey on the
dlesire for tFeatrnerlt with ilevocarttitine in 1 53 of them.Of these patients,li3 1謂
grottp)and 40 did not(ContrOl group)5 1Methods】
tri轟
=The Treated group recdved ttvocarn面
樋 I11 輝 姜
ne at20 mg/kg(ma瀬 mけ 船dose i l,200mゴ day).As erythropobtts―
医療 法人il圏 簿鳳 会敬愛病 院腎臓 内利‐
Tttrttttli I― ligticlli
Tel:03-3973-381l
受
〔
llll日
anted to take the drtlg (Treated
This clinical research ittvolved a non… rattdornized cont√ olled
〒 173-0〔 鶏6 東京都板橋孤向原 3… 10-23
Fttlx:()3-353tl-3()30
E― mail
i thigLiCili罐 〕
pitattp
終
keial一 ll〔 〕
:鋤 13年 7月 25日 ,受 理議 2013年 1l F1 5獄 〕
:
12〔
樋 :￨ほ か :レ ポ カルニ チ ンの 腎性 貧血 に対す る効果
'
sttm彗 lating agents(=SA3),the dose conversion from recombinant huFtan erythFOpOietin to darbepoetin fχ
predicted as 200: 1.Response to ESA therapy was deterrttined by calctllation of eryth『
(置
R:)using the fo1lowing pararrleters:1)weekly ESA doses and 2)weckly ESA doses/kg/g/dL,【
The target leveis of Hb and hematocrit were reached dLIFing the periocl fro再
both Treated arld ContrOl groupsら
Resuttsl l)
l study initiation up lo rnorlth 6 in
2)The quantity of ESAs used tended to decrease gradu凛
grottpr ShOwing e significant difference at month 6、
was
opolesis resistance inciex
ily:穐
the Treated
FLIrthermorei the Treated group llad a significantly smaller
quantity at month 6 co〃 lpared with the Control gFOup1 3)weckly=SA doses/kg/g/dL showed a significant
decrease at rnottth 6 in the Treated group,with a significant difference between the two groups at rnonths 3 attcl
6`【 Cottclusions】 The results suggest that ievocarnitine can redttce the quantity of ESAs in renal anemia irl
patients on hemodialysis and irnp「 ove the response to therapy with ESAs,
とHbで 割 つた値 であるESAs doses/kご /g/dLノ 週を算
出 し,腎 督i貧 血 に及ぼす有効性 について検討 した。
緒
カルニチ ンは分子量 1,62の ア ミノ酸誘導体 であ り。
1,対 象 ・ 方 法
必策 ア ミノ酸 であるリジンとメチ オニ ンか ら合成 され
る.カ ルニ チ ンは主 に li織 や腎職 にお いて Ili合 成 さ
今巨:の 臨床試験 :こ お いて1ま ,当 法 人の臨床試験倫理
ll・
L.l・ Iと ん どすべ ての組織 に存在す るが,そ の 大部分
♯
ヽ
が骨格筋 と′
と
筋 に存在 して い る。 ヒ トにお いての11な
委員会で の承議 を得ゥ患者 tこ は書 :意1に て悶意を11た 。
カルニチ ン源 は,肉 t魚 ,乳 製品である.食 事曲来の
な り,対 象の纂剤 の薬効を検討するために:ま ,ラ ンダ
カル ニチ ンは主 に腸 管 で,能 動 的 に organic catk)n
l:RCT)が
最善な方法 であるが,単 一施設にお いて,患 者 に有益
であると思 われる薬剤 を投 与す る際,つ まり患者主体
の治療薬 の臨床試験 と考え,薬 剤 の長所 と短所 を説撃￨
し,同 意が得 られた患者に対 し投与群 と非投 与群 に分
tい ,腎 機能が
trattsporteF(OCTN)の 働 きで吸収 さオ
Lる が,尿 細管
IE常 の場合,大 部分が糸球体で濾過 さオ
で再吸収 され.体 内における カルニチ ン濃度を維持 さ
れる.カ ルニチ ンの生体 で仰機能 としては,紺 胞内 に
おいて,エ ネルギー源 となる長鎖脂勝酸 (炭 素鐘 14以
今極￨の 臨J示 試験 につい ては,或 iラ ンダム化比較試験 と
ムfヒ 比較研究
(ralldolllttcd cotttrotted trね
け・ 検討 しなければな らない とい う lilllitatio■ 力導
存在
した。 また上記 の よ うな理 llIで ,患 者 主体 の薬費1の 右
上の脂肪酸 )を ミ トコ ン ドリア lに 運 び込 むキ ャ リ
アー として働 く.長 鎖脂勝厳は カルニチ ンの存雀1に よ
効性 の 検証 といつた こ とを考慮 し,盲 検 も施行 しな
句 ミ トコ ン ドリア￨≒ 膜 の通過が可能 とな t,,β 酸化
かった。
lJ・
,
クエ ン酸 距1路 と代 識 を受 け,電 子 伝達 系 にお い て
・
こる
ATID浄 繭毅lLさ オ
.
す。 議院で維持透新施行
今回の患者選択 を図 1に おξ
中の患者 192名 の うち=当 院で維持透折 叫1の 患者で
下記 の選択基準 と除外基準 をi蘭 た した 153名 にエル カ
,
鎮透構患者 で 1ま t食 事 か らの捧1取 不足,カ ルニチ
ンの合成低下,透 析に よる難去 などか らカルニチ ン欠
乏 とカ ルニ チ ンバ ラ ンスの異常 とな ることがあるわ
の 内訳は男`性 101名
また。赤 離球 の安定性 の維持 として,ミ トコン ドリア
で平均透折歴 56士 猥 か夕
1で
ll■
.
ルチ ン内職 の希望のア ンケー ト調査 を施行 した,患 甘
.女 性 52名 `二
「
ct●
均年齢 69± 1.1歳
つた、
を有 しない赤血球 にお いて は.カ ルニチ ンは赤 畿L球 の
選択 基 準 は,1)当 院 にで維持 血波透析施行中 の症
基質貯蔵夕膜脂質 の ター ンオーバ ーや構築蛋オ1に 関連
していると考 えられてい る。そのため赤 llll球 の脆弱性
測,2)意 思決定能 力のあ る症倒。 また除タト基準 とし
て。 1)す でに レポカルニチ ンの内職患者.2〕 サプ リ
が改 善 し,赤 離L球 の 寿命能が延 びる ことによ り ESA
卜中
使湾1量 の 軽 減 につ なが る 等 の 報告 が 散 兄 され る
メン トと して カルニチ ン製剤 を￨へ 難 11の 意者,3}認
知症 を有 し自分の 意思 の伝達能力が 困難 な1績 lfll.4}
が,効 果 が 認 め られ な い 等 ,異 論 の あ る論 文 もあ
紳ぅ これ までに レポカルニチ ン内巌 にお け る 100襲
・
るア
滋
へ
の
以,れ の血液透析患者 腎性貧血 の効果 につい での報
急ヤL炎 症性 i見 のある患者,免 疫抑部1斉 1・ ステロイ ド
告はない。今回維持透折中の患者に対 しエル カルチ ン
を投 与 し,週 あ た りの erythr〔 )pOittsis stilnulatirl奪
内猥群 )に レポカ
内。内職 の希望があ る患者 l13名 〔
ルニチ ンを 20 1ng/kg/澄 ￨で 最大灘量 を 1.200】 llgノ l]を
・量 と ESAsの 反応性 の指標 として
agents(ESAs)投 与
・じ・ 有効性 と安 全性について検討 した。 また,lAl
投等
erytllropolesis resistこ 11lce ttcttx(ERI)は
ESAsを BLV
}夕
却lの 難馬I中 の患者,抗 生剤捜I饉 中 の患者 お よび過去 6
か
J可
以 内 に輸 lliの 既縦1の あ る患者 は除外 した,そ の
服 の 希望 の ない患者 40名 を非 I為 難群 と し比較検 討 し
撻 llは か iレ ポ カルニ チ ンの 腎性 貧重Lに 対す る効 果
￢
維持透trl患 者 (192例 )
(バ ー ジョン 5)で
析 :よ
JMPソ
の 相関係数 を lい た。 また多変鮭解
ll‐
フ ト (SAS)を 使夕
11し た,p<0,05を もっ
て統計学的に有意 とした。
除外患者 (39例 )
対象患者 (153靭 )
結
果
(レ ポカルニチン内服希望のアンケート)
内1掟 患者 と非内繊患者の患者背景 と強査所 見を表
:
内識希望なし
内服希望あり
、
_轟整
饗
響
図 l
￨
―一 J
Scherna Of treated group and control group in this
study
者総数 のほかに,内 服患者群 で,非 内服患者群に比べ
多 く,原 疾患 において も糖尿病性腎
男性患者が有意 にし
症の割合が有意に多か ったも また臨床デー タにおいて
も,内 職患者群で非 lAl服 患者群に比 じ血溝 クレアチ エ
ン,尿 難・ アルブ ミン,TIBCで 有意な高性 を認めた
が,そ の他の パ ラメー ターにおいて1よ 。
た。内職辞の内訳 ￨よ 男性 艶 名1女 I_Fli
1
に示す,内 雅群 と非内職群の患者背景 においては,患
33各
。 平均年齢
68± 11歳 .平 均透析期間 54± 51か 月であつた,原 疾
iibl‐
群間で有意
な丼 :よ 認め なかった。
今llllの 臨床試験 は,患 者 の自職 のア ンケー ト調1査 に
よる希望 に基づ くもので あ り,無 作為による患者割付
患 は糠尿病性腎症 67:名 宙慢憾i糸 球体腎炎 18名 ,野 硬
化症 16名 .不 明 4名 :1多 発性嚢施腎 5名 。その他が 3
けによる介人試験ではないため,あ る程度の患者背景
名 であ った。 また非 IAI服 群 の 内訳 は男性 2L仏 .女 性
の違 い は仕方の ない もの と思 われた。 しか し試験 開始
19名 ,平 均年齢 71110歳 .平 均透折麟難:58± 52か 月
1)な
であった.原 疾患 :ま 糖尿病性腎描i15義 ,1受 性糸球体 1¥
hettatoc亘 t(Hct}な どに有意差はな く。ERI関 連 の 各
炎 6鳥 `腎 硬 fヒ 症 lJ名 ,不 事11名 ャそ の 1也 が 3名 で
種 パ ラメー ター も有意業は認め なか った、
あ った。
今 極lの 対 象患 者 の 内服群 の 平均 の 貧 血の値 であ る
Hbは 11.0± 1.Og/dL. Hct iま 35.0± 3.3%. 夢卜1利 1腱 :詳 σ)
むな採 由tの
内雅群,非 内職群 とも試験 開始前に定l明 白
ほかに血中 カルニチ ン濃度を測定 し,内 職群 のみ試験
開始 6か 月後に もカルニチ ン濃度 を測定 した
各種検査 は,透 析患者 の 主要な鮨L液 生 1ヒ 学検査であ
る由L算・ 尿素窒素 (3UN).ク レアチエ ン (Cl・ ),各 種
PTH)な
Jレ
副平1状 腺 ホ ルモ ン (intac←
プ ミン・
どの厳L液 サ ンプルの採 l飩 は週始 めの透折開始
前 に行 った.ま た,そ の他総 カルニチ ン,進 難 カルニ
チ ン,ア シル化 カルニチ ンの 離
定 は酵繁 ラベ リング法
:疑
i二
て測 定 した。ESAsの 使鸞 に開 しては。 当院 で は
rectttlbillallt lllllnan el・
ythropoletill(「 IIttEPO)と
Darbcp()ctin α (DA}を 使月1し てお り。これ までの メ
タ解帯lよ り報 :卦 さオして い る隻l° ,1.HtttPOと DAσ )比
HuEPOの 換算量 として過去 1か 月の
平均投 与量を算出 し.週 あた りの ESAs使 用量,お よ
を 20011と し
Hb 10_8± 1.2g/dL・
Hct望 じ
8圭 4.0%は 日本透析医学 会
の慢 L腎 織病における腎性貧血治療 のガイ ドライ ン
の 目標値にはいつてお り。 また平均 の リンは内服群で
lll
.
電解質,CRP.ア
の 平 均 f)貧 血 関連 の デ ー タ lleI1logk)bin(Hb)。
1・
び腎 性 貧 1の 反 応 性 の 指 標 と して の ERIIよ ESA
doses/kg/g/ctL/週 と して算 出 した,ま たエ ン ドポ イ
l血
`健
5,6± 1.3 11lg/dL,
の有行ili力
Jレ
リト l燿 識群は 5,0±
IJ・
シウム￨よ 8.9± 0。 7
0.6111g/clI″ .:勺 封
111野 C)illtact―
1.4 rllg/dL・ I為
Fllg/dLι
ttlilAl島
II詳
母
競J洋
:よ 9さ
2土
PTIIIよ 158± 120 pg/nlL,
非 内 職 群 は 164± 116 1ng/dLと 轟本 透 析 医 学 会 の
CKD一 MBDガ イ ドライ ン
}の
管 理:日 標値 を達成 して
いた.内 服群 の総 カルニチ ン,遊 離 カルニチ ンはそれ
1露
ぞれ 41.1±
10.8μ
■lo1/L.25.2±
7.7Jェ 腱o1/1Jと
を認めロ アシルカルニチ ンは 14,9±
4層
軽度餞値
8 Fim(l1/Lと 11常
範囲lAlだ ったが ,ア シルカルニチ ンと遊 離 カルニチ ン
の比 ￨よ 0.総 ±0.24と 高値 を認めた。 一方`非 内離群 に
お い て も総 カルニ チ ン.遊 離 カルニ チ ンは それぞれ
37.8± 14.5ュ 1:ntD1/L.23.8± 1lЮ Fl:noyI′
と軽 l難 抵値 を認
ン トは死亡,重 症 な心織l管 系病変.経 口摂取不能な状
め・ア シルカルニチ ンは 14.0士 轟発 μtllo1/Lと 正常範囲
内だ pた が・ アシルカ Jレ ニチ ンと遊離 カルニチ ンの比
態 ,重 篤な有害事象の 出現 とした。
統計 処理 には統計 ソフ トウエ ア PRISM(バ ー ジヨン
は 0.62± 0,13と 高性 を認めた、
また,内 服患者群 の カルニチ ン濃度 を試験 開始前
5'を 用 い た。検 査 成績 はす べ て 平均 篠 士標準 偏 差
開始 6か 月後に測定 した′表 2に 示す よ うに,総 カル
(lltean tt SD)で 示 し。2群 間の 差異については t検 定
ニチ ン1ま 開始前 41.2士
で 行 ったマ 各指標 間 の 相 関 1ま ソフ トウエ ア PRISM
に は 247.7±
￨・
r―
.
la9 11.1。
84,9 1lnlo1/1′
1/Lか ら開始後 6か 月後
L昇 した (p<
にな 意 に´
撻l]ほ か :レ ポカルニサ ンの腎性 貧IttLに 対す る効果
122
表 1 8aseline characteristics of en「 olled Patients
Trcatect grC)Lip tll=113) Colltroi grt〕
Age(yeall)
猥 ±51
71/10
縛 /認
59
1繋
麒
dhlysis(籠 〕
ntれ )
Dtiratttn tlt‐
l〔
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I):〔
WBC (ノ μL}
11.0± 1.0
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1.13
0.45± 0.78
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±26
74± 21
TIBC(μ gF/111L)
218± 52
231± 58
Ferritill(ngノ
112± 1絆
113± 12露
Fe(J4g/11■ L)
8露
1■ 1二 )
TSAT(%)
33■ ± 13.0
33.1土
la0
1i.853± 6.2腱
ESA d(濾 e(ジ kg/weck
l12.5士 113.1
135“ 7主 125.6
ESA dtteゴ ジ dL/week
ESA doseゴ kg/暮 /dI./wcck
586.4± 534,5
638。 Lrl±
Tolat cal・
10.2士
■ititlc(′ fFl101/1ィ )
Frte carilititle tFtln()i/L)
Acyl tarnittFle(メ
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lpご 16
8,48± 2.ま 〕
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く〔0401
9`61± 2.81
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3.3
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表
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SAT,transttrin ttlttlr》
esistancc indcx
た (p<0,∞ 1),
灘 2に 示す よう1■ 91「 均 め Hbは 内服群 も非 llRI服 群
も試験 開始前 か ら 3か 月後.6か 月後の試験 l職 辮 を通
して,有 意な差 は蒸めず、管理 H標 値 に達 していた。
ESAsの 選あ た りの使 iH量
(ESAs d〔 )ses/week)を
図 3に 示す。内職群は試験朧始前 に比べ 。次第 に低下
傾向を認 め,6か 月後には開始前 の 6。 344± 5,788麟 1位 /
μI■ o1/Lか
週 か ら 4,471圭 5.067単 位/週 と有 意 な低 値 を 認 め た
(p<O.01}。 また非 lAJ猥 群 は 試験 l職 蘭内 を通 して 有意
ら覇始後 感か 月後には 1598上 5■ 4/111101/Lに 有意に上
昇 した (pく 0.0001).ア シ カルニチ ンは開始前 15.0
な差 は認めなかった。試験 開始 6か 月後の￨へ 職 響 と非
±5.067単 位/週 ,非
￨へ 職群 の比較 で 1よ .内 服群 は 4,471、
±4。 9メ ニ
Ino1/Lか ら開 始 後 6か 月 後 に ￨よ 87.9章 36.6
Iへ
μmo1/1ど に有意に上昇 した (p<0,0001).さ らに ア シ
ルカルニ チ ンと遊難 カルニ チ ンの 比 は開 始 前 0,60土
を認めた (p<0.05)`次 に ERIと しての週あ た りの
)使 lll量 を体重と Hbで 割 つた値 (ESAs‐ d饉 げ
ESAs σ
0.24か ら開始 6か 月後 には 0。 55± 0.16と 有意 に低 下 し
kg/g/dL/week)を 図 4に 示すく内騒群では試験 開始
03Ю l)。 遊離 カルニチ ンは開始前 26.3±
7。
7
'レ
猥群 は 6.492童 3.5鶴 単位/選 と内服群 で 有意 な低値
撻
「
Iほ
か :レ ポカルニチ ンの腎性 貧 爵1に 対す る効果
123
llb(g/tlL)
Hb(ゴ dL)
15
15
10
10
3
5
0
0
Pre
3島 ontlls
Pre
61■ ontlls
10.8〓ヒ1.4
ll.0童 0.9 11.0士 I.0 11,0=鮭 l.0
A,TFCatedi意
3nlolltlls
11.0=鮭 1,3
10,9=L
1。
0
B.Colltrol group
=Oup
図 2 13hangle of heぬ ogi`bin value from baseline to rnonths 3 and 6 in treated attd cont「
comparisOn botweett two grOtJps
ESA3 d01暉 S/wcck
6months
oi grOtlps and
進SAs do8〔澪/L.tFeCk
P<0・ 01
2{〕 t100
150()0
1()tl{)0
5000
0
P悔
1猟
t■
lltll
tnto■ ths
質‖4豊 5788652サ i51泊6
5S3サ
31■ onths
ttinolltlls
±5362 51,3± 5][〕 i 1471± 5067
A.Trcated grollp
図 3 Change of quantity of ESA fro「 l basleline to FnOnth 6 in treated and control grottps and corrlparison between two
groups
華:,く
EISで
へi
6 11lolltils oF coFltrol grotl13_
0.()5 vt31Astttt ESpL dc)ses after・
cittythrOpolesis stitllLltatillg agFnt
10,2か ら開始 6か ま
J後 で 7,3± 8.6へ と有意
らに 内職患 者群 にお い て。 JERIが マ イナ スとな った
に低 した (p<0.05),非 内職辞 での検討 では,試 験
「
開始前では有意な差 tよ 認めなかったが,開 始 3か 月後
ょ8.6± 9.3.J卜 :為 露
洋
l二 lよ l有 導
量群で 15.2± 2210と 1考 雌
聾撃
:ai議 ￢
lesponder群 に分
responder群 とプ ラ スに なった ■on… ュ
開始 6か 馬後に は内
試験 開始 前 の ERIを 検 討 してみ た とこ ろ。 respondciヽ
前の
11).2±
で 有意 な低値 を認め (p<0.05)、
職群は 7.3±
8、
6.非 内職群で 12.5± 9.6と 内服群で有意
な低値 を認めた (p<0。 001).
次に内服群 と非内最群 にお いて,レ ポカルニチ ンの
効果を検討す る目的で,試 験 開始 6か 月後の ERIか ら
試験開始前 の ERIを ひいた値 である,』 ERIを 算出 し
た.表 3に 示す よ うに内澪
掟群 1ま -2.4± 9.6で 手非 内職
した (p<03綿 ).さ
.7意 10.11二 比 べ 有意 に低
群 の 十二
「
け て検 討 した
1・
,
espollder群 とプ ラ スに なった
欄餞よ12.9± 8.4て F ll()11-1・ eSp01lcler群
ll〔
)11-FCSp〔
￨よ
ndcr群 の
〕
7.3± 7.0と
有 i獣 tこ
respottdeF群 で ,試 験 開始前 の ERIが 有意 に高 値 を認
め た。 また。内難患 者 にお いて,_:減 の JERIを
:こ
`試 験 開始前 の FiRIを X軽 1に と り,linear
Y軸
regressloll
l脚
を検 討 した ところ,以 前 の機 林 ら の 報 告 と同様 に有
意 な負 の 相 関 が え られたこ
さ らにも患 者背 景 と して,性 羞 ,覇 t疾 患 が緒殿 癌 J)
樋llは か :レ ポカルニチ ンの腎性 貧血tに 対す る効果
ERI
ERI
pく 0,05
40
4()
30
31)
20
2()
￨()
0
Prc
3■ lolllllS
10.2=ヒ 1012
Pre
6111ollths
8.6_‐ 9,3
7.3=ヒ 8.6
12、
A.Treated grotlp
図
3months
61ttontlls
15。 1=L22.0
2=ヒ 10,9
12.5=L9,6
B,Control group
4 Change of ERI(combined dOse of ESAs/kg/g/dL/week)frOm base:ine to months 3 and 6 in
treated and control groups and comparison between twO g「 oupse
ネ￨￨〕
<0,05 vL・ r$tis
率幸 :p<0.001 vel・
ERI aFter 3 111()1lthS()F collti・ ol gr〔 〕
up.
sus EIti aftelも 6 11lolltl13 of c()iltr()1ぎ
i。
()til)。
ERI.erytill・ polesis resisttlflcC indeX
(〕
表 3 The change of“ 」ERl in treated grOup and contrOI
group
Over all
…1.4±
』EItI
Treated gl'otti〕
…2.ご l±
98
C()1ltr()i giⅢ
9,6
bt・
Fe
彙〕
ttで
a tFllellた
vttrmЫ
0.011
-4,〔 )2
-3.31
こ
1.551
-0`llfi
-0,1)6
2ri。
-0月 ぶ
-0.62
71,62
T113C
。
ERI ibtl貴
1‐
e c(顧 c経 腱S霞 蹴[富 Ild← 輔nc
Lt)vocarilitille
of ERI
11ltlls― the vそ l111會
l grottp verstis cけ IttrOlょ
1)Vttlltie i treate〔
otip pv〔 :ttlc
1.7± 10.1
」ERI i tile vllLle of ERI aFter 6:ll〔
表 5 Multiple regression analysis of p「 edicto「 s Of J=RI
(before and after treatment)
)1‐
e)
p…vdue
0"038
26
1
<0.OⅨ 〕
<￨.0901
()t11)
1｀ h(〕
vそ tri〔
lbles、vas
tll(〕
itoins selected by step、「ise:lllalysis of
cigilts itenls in Table l.
表 4 Muitiple reg「 こ
=sion analysis Of predictors Of JER:
(before and aft轟 l treatment)
轟dtt
VFLЫ c Gゃ
Irev(lctll・
llittile
Scx(N1/F,
Sl層
-4.曖
d劇
轟 繊鮮
償
ルニ チ ン(TIBC,試 験 開始前 の ERIが
軸
『
-1,9ご : 0.058
-3.18
-0.63
0_22
0,15
(〕 .8810
1.72
-0.57
-(}`39
0.6953
Aibtllllill
-2,76
-3.01
-1.61
0.110ご
l
Creatillirlc
-0_15
(),()3
O.I(〕
0.923ぶ
l
(},7()
0、
I〕
M
lJ2・
ic acid
′
「 IIIC
EItl{beFc)1・
e'
卜Ittitivarittl)ltt
-0116
fl.ご
―(l,(馬
-0,06
-′ l.27
-0涌 ぶ
-().fiご l
-8.31
IInま
「as pcrk)1・
lysis、 、
17
llled Ff)1・
)患 者 の転帰を示
また試験開始か ら 6か 月までの 問θ
ー
すが。内服群 l13名 の うち.試 験 開始 6か ナ
￨ま でに 12
名 (11.5%)が 試験 か ら脱 落 した。内訳は,夕 饉亡 5名
4ま ,3
<0.(X_l()1
?igilt v違
JERIの 規定
撼子である ことが示唆 された。
く0.lXX)1
・
喜
ial〕 les.
1｀
lcrt・ itetlls tllal lllld sigilificそ Ince differellce ill tilな
lley、 ミ
t:・
eated LFr(》 tip:Hl〔 l collti^01g:・ ()1.II〕
9
転院 5名 ,重 篤な脳疑纂 l名 ‐赤芽球務 1名・ 内猥不
1名 であった。一方,非 内服群 40名 の うち試験 開始
"f‐
6か
でに 10名 (25%)力 載 験か ら群t落 したヮ :へ 譜t
'1ま
は,死 亡 5名 ・ 転院 3名 3摂 食不能 2名 であった。
_
壼.考
察
割 合・ 検 査 デ ー タにおい て ,ク レアチ ニ ン.尿 酸・ ア
ル ブ ミン・ TIBCで 内服 鮮 と コ ン トロー ル僻 で 有 意 な
差 を認 めた ため ,表 4の ご と くzERIに 及ぼ す 因子 と
して性井 ,原 疾 患 の糖 尿病 性 腎症 P
ttl清
ク レアチ エ ン
.
腎性 貧血Lは 1雙 留L腎 機能障害患者の重要な合
I'卜
lliで あ
り,患 者 ADLの 低 Fば か りではな く。心 血L管 イベ ン
トの 発漱:リ ス クを増 加￨さ せ ,ま た 各種感染症 に問接
尿 酸 .ア ル ブ ミン,TIBCを 変 数 と し。 重 回帰 分析 を
li命 予 後 に も 影響 す る
的,直 接 的 に 関 与 じっ √
行 った。 そ の 結 果 ,TIBCと
試験 開始前 の ERI力 f寄 与
10HuEPOの 鶯場 はこれ らの 合 症 の改善 に大い に関与
す る 鮨子 と考 え られ たが .変 数 が 8項 Llと 多い ため
8因 了´を ステ ップ ワ イズ法 に て 変数 の 調節 を行 いぅ再
度重 籠1帰 分析 をすfっ た ところ。表 5の ご と く.レ ポ カ
してい る.腎 性貧 歯Llよ さまざまな株1子 に よ りもた らさ
れるが,腎 機能障害 に1事 う内因性 エ リスロポエチ ンの
‐
｀
相対的な産生低「 や。赤油L球 寿命の短縮 なども関係 じ
,
.
li卜
樋 に￨ほ か iレ ポカルニチ ンの腎性貧lllに 対す る効果
125
て いる″ 高層量 の ESAを 使 l‖ して も貧血 を目標 とす
ニチ ン トラ ンスポー ターの機能 欠機,低 下 として,先
る Hbあ るい ￨ま Hct餐 1に コン トロールで きない状態が
天的 カルニチ ン トラ ンスポー ター異常症 がある,ま た
ESA3低 反応である.わ が国にお いて 2008年
11本 透析
2次 性 としては,有 機酸代謝暴常 症 .脂 肪酸代麟異常
医学会 (ISttT)鈴 慢鷲L腎 職病患 者における腎ヤL貧 血治
症 . ミ トコン ドリア 異常症な どのその (色 の先天的代謝
11:で
療 のガイ ドライ ン
:ま
,ESA低 反応
(抵 抗性 )を 次
異常症があ る、その他後 天的 なもの として,凄 I硬 変症
,
の よ うに定義 している.llll液 透析患者で 1よ っ鉄 欠乏が
慢性腎不全・ 模取 の減少や機 失の増大 に よる もの な ど
ない条件 ドで、 rHuEI導 9,000単 位/選 を静注で.DA
がある。その1也 医療行為が原因の もの として￨あ る種
で は 繊 μg/運 を静滋iで 投 与 して も貧 血Lの 改善が 得 ら
´
Lず ,饉 標 IIbが 達成で きない場合 として いる。 この
オ
定義 は諸タト調 の ガ イ ドライ ンに比 し低 lll量 の ものに
の抗て んかん薬や抗生剤 の他‐ 由l波 透析が原因 となる
な っ て い る.ESAs療 法 の 低 反 応 と して,米 甕￨の
KDOQIの ガ イ ドラ イ ン で ll rl,IuEP0 500単 位/
むなア シルカルニ
題で,遊 離 カルニチ ンの 欠乏 と相対轟
チ ンの蓄積が進 行 しカルニチ ンの代 謝異常が進行す る
kg/遅 以上使用 しているに もかか わ らず。日標 Hb値 が
といわれて い る22}.
1モ
l・
1l g/dL以 れに増加 しない場合 として いる。欧質1の ガ
151で
イ ドライ ン
も rHttEP0 300単 位/kg/週 ある い は
20,000単 位/週 以 .L,DAで は 1.5 Flg/kg/週 ある い は
μg/週 以上 の DAを 用 いて も轟標 軍b値 にFl達 で き
ない場合。 またはそ の 日標 Hb値 あるい は Hct値 の維
100
持に高lll量 を必要 とす る場合 として い る
これ までに ESAs治 療低反応 の基準 として,さ まざ
.
まな ESAsの パ ラ メー ターが報告 されてお り,ERIに
は これ までに さまざまな指標 が存 在す る。週あた りの
rHtiEPO:賞 与`量 (rHtiEPO doses/week)を
1旨
標 とし
てい る論文では,わ が国における2003年 日本透析江学
会 (JSDT}の 慢性腎識病患者 における腎督Lttllll治 療 の
ガイ ドライン11'.欧 州 のガイ ドラインl紳 。近年わが国
の透析医学会 か らのデー タをもとに した ESA投 与量
と死亡事などを検討 した報告
l峯
}な
どがある。 また避あ
た りの rHuEPO投 与量を Hbや Hctで 割 った値である
(rHttEPO doses/11b/week},(「 I'ItlEPO doses/Hct/
}.そ の
い
る 諄
week)を そ の 指標 と して る報告 もあ
:4嬌 )で
他゛ 欧米のガ イ ドラ イン
lT・
も使爆1さ れ ている週あ
た りの rHuEPO投 与量 を体重 (BllV)で 割 った値 であ
る rHuEPO doscs/kg/weckが あ り,そ して近年 ,週
あた りの
rI・
IuEPO投 与量を BWと Hbで 割 った値 であ
る rHuEPO/1ig/g/dL/weeklT・
12騨
が霧:用 さi■ てい る。
今回の われわれの 臨床試験 にお い ては.ERIは
ESAs
をri‐ItttPOで 換算 した ESAs do3es/kg/g/dL/weckを
検討 した。
一 方,カ ルニチ ン欠乏症 と1ま 組織内の カルニチ ンの
Jl!い
合有量 が減少 し,長 鎖脂騎難 がエ ネルギー源 として組
織内で利用 で きな くな った病態 である。諸織群への脂
務 の 蓄積 と,肝 識 の 機能不 全 に よる高 ア ンモ ニ ア血
織 での心 筋症 など多岐 に
症 .骨 格筋 での筋ブJ低 下・ Jと ヽ
」
1)`カ ルニチ ン
わたる症状が [ti現 す る といわれて い る
欠乏症 の主 な病 因 として,1次 ヤLと して OCTN2カ ル
と報告 されて い る21).慢 性腎不全の患者 は.食 事摂I霊
の問題や+虜l波 透析 での カルニチ ンの除去、代謝の 間
また,末 期腎不全の思者は赤血球浸透肛抵抗性 ・赤
繊L球 変デ
移能 が低下 して いるが,力
JL/ニ
チ ンの補充 によ
り,そ の改善効果が認め られる症例が存在する.こ の
機序 として,慢 性腎不 全 の患者では,カ ルニチ ン欠乏
による赤 由l球 膜 の異常や赤 lllL球 鮮素異常 の 関与が考 え
られてお り・ カルニチ ンの投 与によ り,赤 Jttl球 寿命の
改善が 見込 まれる可能性 がある.つ ま =赤 血球の カ
ルニチ ン・パ ル ミトイル トラ ンスフェ ラーゼ (CPT)。
￨テ
グリセ ロ リ ン脂質 ア シl1/ト ラ ンスフェラーゼ (1メ AT)
活性 が 低 下 し,赤 llll球 膜 へ のア シル基移送が障害 さ
れ,ラ ジカ ルで障害 された脂臓餞 の 修復が で きず
,
lysoph()spll()五 pid力 =蓄 積 じ
・ 溶 llllが 健進す る.外 国性
σ》カルニチ ンの投与 は赤 血球前駆細胞 に取 等込 まれ
CPT・ LAT活 性 を促進 し,赤 館L球 内長鐘 ア シル C(3A/
,
遊離 C()A比 が増な1し ,長 鎮 アシルカルニチ ン/遊 離 カ
ルニチ ン比が低下 し,赤 曲L球 膜 鈴アシル基移送・鱗脂
鱒ia難 毒症j推 血漿は
質修復 を改善す るといわれて いる
露
Nど K ATPase活 性 を障 害す るが =11,外 国性 の カルニ
チ ン補充によ り赤漁L球 内長銀 ア シルカルニチ ンが減少
Pase活 性 を高め.赤 血球 の形態
し1赤 血Ltt Na― KA′
「
25},Matsuntul・ aら 鶴)は ,胎 児
維持 をFJJけ ることになる
マ ウスの培 養肝細絶 を月1い た れ FJfrθ の 1究 で,pal‐
:ザ
eに
nlitoyi carni載 餞
よ り赤芽球 形成が健進す る ことを
報告 し,赤 IttL球 形成 に も関与 して いることを推糧1し て
いる
.
カルニチ ンと青性貧血 との関連 についての検討 ￨ま
.
かな り歴史が古 くセrHuEPOが 登場す る以前か ら報告
絆
がある.Hur〔 )tら の総説 にお いて`症 側数 は 13れ と
鰤
少 ないが,rHLiEPO導 入前 の 1982年 の TrOvatoら
はカルチ ン内難群 で placeb()群 に比べ 有意に貧1姐 の改
:
善効果を認めた と報告 してい る。そ の後ャrHttEFOが
2騨
登場 した後,Laboniaら は カル ニ チ ン投 与 に よ 1)
rIIttEPOの 必要量が減 少 した と報告 してい る。 また
撻 :11:ほ か :レ ポ カルニ チ ング)腎 性 貧 血Lに
li夕 S
L/1ats朧 1(,t()ら
11は
1・
IIttEPO抵 抗性 貧 鱗1の 患者群 を対象
に カル ニ チ ンを投 与 じゃ改 善傾向 を示 した と して い
る。また MatsttIItttraら "は li青 カルニチ ンの濃度が低
いほ ど「IIuEPOの 投 与‐
量が増な￨し た と報告 して い る
29は カルニ ン
一
チ 単独群 ,rHは EI導
Wallた Kossowskaら
1農
,
l・ l‐
す る効果
鐵iの
報 告と難I似 の織果であった.ま た,今 陸
の試験 では JERIに 寄 与ヽ
する閑子は レポ カルニチ ンャ
米 も機林
￨
IBC,試 験 開始前の ERIで ある ことが判
た。最
近われわれは,ESA低 試応の寄 与園子 に TIBC濤 ヾ
関与
鱒
い
して ることを報告 してお り ・。 今後 もさらなる検討
1｀
:り
1し
単独 群,両 者の鮮l111洋 の検討 において1併 用群では
要量が低下 し,ま た同時 に
貧血 の改善 と rIIttEPOの iど ヽ
が必要 と思われた。
赤 曲i球 の施弱性 の改善 を認めたこと も報告 してい る
達成す るために使 F:1し た ESAs'捜 l諄 量 とその 他の 3側
の ERI関 連 のパ ラメー ター をレボカルニチ ン内 群が
,
.
最近.ERI力 !ESAsの 反応性
(抵 抗性 )の 指標 とし
て繁 用 されてい る。 われわれは ESAs低 反応性 の指標
今陣Iの われわれの検討では,一 定の 11標 Hb3 HCと を
"識
l13名 といった比較的大規模な検討 を行 つた、内難群
として,ERIIま rIItlEPO投 与量 を BWと IIbで 書1っ た
では ESAs使
値 である ESA doses/kg/g/dL/wttekと し,各 種検全
パ ラ メー ター との関連 を検討 した ところ,1)鉄 代謝
'fI量
始 6か 11後 に ￨よ 有意な低「 と非lJtl難 群 との力
L較 で も有
マーカーである Fe.TIBC,TSATぅ
フェ リチ ン12)
慢性 炎症性 サ イ トカインである IL-6.3)栄 養状態 の
指標 である CNRIPア ルプ ミン.お よび BW,BMI,
4)DNA酸 化 ス トレスのマー カー で あ る t3-OHdG午
5)石 灰化llll制 抵1子 の たtuin一 A,動 脈硬化 症 の指標で
ある baPWV,お よび 6}血 清脂 質の T一 C.LDL一 C,
TGが ESAs低 反応に関与する こ とを報告 した鱒〕
今回われわれは.レ ポカルニチ ンと腎質L貧 簾Lの ERI
｀
ずした.こ れ ま
関係,つ まり ESAsの 反応性 などを検言
.
での レポ カルニ チ ンと腎性貧血におい ての ERIの 検討
では.武 内 ら榊は ERIを 週あた りの ESAs投 与量 を Hb
値 で 割 った値 として網t告 して い る。 それ に よる と
ESAを 高jll量 使 して患者群で1エ ルカルチ ン内職希
,
11∫
輩患者 (32名 )と 非内服患者群 (43名 )を 比較検討 し
は試験 開始後,減 少傾向を認め,翻
意な低下を認めた。 またその他 の ERIの 検討で ￨よ ,す
べ ての 項 ほで.エ ル カルチ ン内服 群で は 聞始 前 に比
じ・ 開始 6か 月後 に1ま 有意な低値 を認めた。 また,非
内職群 との検 討 で 1ま ,試 験 圏好11む は有 意 な差 1ま 認 め
ず ,開 始 3,6か 月後には有意な紙継1を 認めた_レ ボカ
ルニチ ンの内巌 によ 輸.ESAs投 りヽ
量 の減量 と ERIの
改善が いつ 頃か ら認め られるかは異論 の あるところか
もしれないが,長 期的にみで ももか月後 に1ま 有意な改
善が見込 まれる ことが示唆 された。
また。 今駆￨カ ルニチ ン濃度 (総 ,i盤 難,ア シルfヒ
をillll定
)
したが,レ ボカルニチ ン投与前 は総.遊 雛 カル
ニ チ ンは低 く,ア シル化 カ ルニ チ ン￨よ :li常 範囲 だ っ
た。 また ア シル化 /遊 雛 カルニチ ンの比は高値 を認め
た,そ の 後の 6か 月後の 内猥患者のカルニチ ン濃度 は
前値 の 5∼ 6倍 の高性 を憩めたが,ア シル1ヒ /遊 離 カル
il昇 と
てい る.lAJ厳 鮮 では投 与 開始 121塁 か ら Hbの 、
‐
ESAs ttIII量 が低 Fじ .ERIも 同様に低下 してい る。
ニチ ンの比はまだ高値 を認 めたキ 今回の試験 にお いて
しか し, 非lJtJ澪 難群は 12遡 か ら Hb, ERIは 変化がない
に もかかわ らず,ESAs ttll]量 は低下 して い ると報告
量 は 1.200 mg)と したが1血 L清 濃度 と駆1織 :AI濃 度・ 赤
してい る,ま た機林 はカ ルニチ ンの投与方法 の検討
liを
と・「 IIuEPO投 ‐
与量 を 1ぶ 重 と IIb犠 で 割 っ た 薫
「
寸じ
erytilropoletin resistallce index(ERI)と して1食 誓
てい る。その結 果 によると,レ ポカルニチ ンの 貧血改
の投与量 の検討が必要であると考え ら1■ た。
今難Iの 試験 において,レ ポカルニチ ンの内服療法 で
・
督を行った。 レポ
重L液 透析患者の腎性 質換1の 効果の検露
善勤栞 1ま ERIが 3.89以 L′ )症 例か ら認め られ,ERI減
少効果 (よ ERIが 高 い症例ほ ど有 効であ ったが,レ ポカ
る ESAs ttl‖ 量 の低下 と.ESAsへ の反応性 を改善 さ
l紳
H
はエ ルカルチ ンのi≒ 職量 は体重あ た り 20 mg(最 大よ
Im球 濃度な どに表異が認め られる可能性 があ り。今後
におけ
カルニチ ンの l職 によ り,透 輌患者の腎性 貧油上
ll・
せ ることがなt唆 された
,
ルニチ ンを投与 して も,ERI力 =変 fヒ しない症僣1も 約半
数存在 したと報告 している。
今回￨の われわれの結果では.』 ERIと 試験 開始前 の
ERIの lineal｀ Fegresslonに おいて も有意な負の義I関 が
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Eifects t,fL… carlll主
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1996: 72:: 574-8,
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ロll J Xidilev Dis 2003:42: 761-73.
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4)Matstllnc)to Yo Atttll10 1,IIII・
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