2014/12/9 ？ Shinichi Kanazono, DVM, DACVIM (Neurology) Saitama Animal Medical Center Synergy Animal General Hospital  「痙攣患者がきたんだけど…」  「どんな痙攣ですか？」  「痙攣は痙攣だよ。」  「…」埼玉動物医療センター失神急性前庭疾患  振戦  疼痛  ナルコレプシー・カタプレキシー  行動異常  睡眠中の不随意運動  その他の虚脱：重症筋無力症、運動誘発性虚脱（ラブラドール）、paroxismal dyskinesia, etc.   不随意運動：強直性→間代性  いつ起こる？  休息時  持続時間？ <  運動性？  通常（＋）  自律神経系症状？  通常（＋） 2分間自律神経性症状意識障害 1 2014/12/9 Lewis et al._2008_Compendium;23:612  家族にとって、非常にショッキング  多くは夜間に発生  緊急扱い  安全第一！ : 大脳皮質内における一時的な神経細胞の異常かつ集合的な活動  全ての大脳疾患 › 神経伝達：興奮性＞抑制性  臨床症状が決め手  痙攣  脳波に異常  てんかん: 脳原発性の反復的な痙攣発作（原因疾患は問わず）  反応性(Reactive) – 頭蓋腔外に原因 › 毒物、代謝性、栄養性  反応性(Reactive) – 頭蓋腔外に原因 › 毒物、代謝性  器質性(Structural) 10-20% – 頭蓋腔内の疾患 › 脳炎、腫瘍、外傷、梗塞等 2 2014/12/9  反応性(Reactive) – 頭蓋腔外に原因 › 毒物、代謝性  器質性(Structural) – 頭蓋腔内の疾患 › 腫瘍、脳炎、外傷、梗塞等  全身性  局所性： › 意識状態の変化 › 全身性への波及  原因不明 (Unknown) – 遺伝性？ｰ器質機能異常？  大脳皮質全体に及ぶオーラ（前兆） 2. けいれん発作 3. 発作後異常 1.  間代性強直性発作（grand  小発作性（petit mal） mal） › “Absent seizure” › 外界とのつながりが遮断 › 犬では報告1例 Poma_2010_Epileptic Disord  発作前の感覚異常 → 行動の異常  脳波：けいれんでは無い  数分～数時間  不安感－異常行動  意識の消失  四肢＆頭頚部の硬直 (tonic phase) phase)  自律神経系症状（排尿、排便、流涎）  通常2分以内  パドリング(clonic 3 2014/12/9   意識レベルの異常 › 数時間～数日  盲目（一時的）  ふらつき、歩行異常  落ち着き無い、食欲増進顔面、前肢 › Jacksonian march › 片側性 › 片側運動野から始まる Courtesy Dr. Dennis O’Brien 全身性へ移行？  猫に多い   稀に攻撃的に › 後肢のみ：非常に稀局所性発作 ≠ 局所的異常 UEの42％ (Podell 1995)  ラブラドール：70%  UE：87％が全身化 (Berendt 2004）  シグナルメント     ヒストリー Courtesy of Dr. Susan Cochrane フィンランドスピッツ › 局所性発作 › 36%脳全体に痙攣波形 Viitmaa_2006_JVIM › MRI異常無し › ビデオに録画！  身体検査  神経学的検査（発作以外の時） › 通常は正常 › 非対称性 → 大脳内の器質的異常  ９６頭の犬  CBC、血液生化学、尿検査  回顧的研究  肝機能検査（胆汁酸/NH3）、甲状腺機能  レントゲン？血圧測定  毒物？  その他特殊検査（インスリン値、アミノ酸測定、代謝機能検査)  毒物摂取   低血糖 Bauer_2011_Vet J 4 2014/12/9  どうやら、大脳以外は異常なし… Bauer_2011_Vet J  正常時にも神経学的検査で異常 › 非対称性：姿勢・行動、プロプリオセプション  さて、どうする？  脳内器質的異常  5ヶ月齢雌ロットワイラー  4ヶ月齡より痙攣発作  痙攣時以外は正常  フェノバルビタールに反応乏しい  血液・尿検査：正常  どうする？？ › 経済的制約あり 5 2014/12/9  原因不明てんかん：多くは6ヶ月齢以降  6ヶ月齢未満 – 先天性異常、代謝性異常  発症年齢！ › ＜ 6ヶ月齢 › 6 ヶ月齢～5歳齢 › ＞ 5 歳齢  ヒストリー  その他の症状  原因不明：  神経学的検査 › 発作時以外の異常 › 非対称性  Syndromic › 双子の特発性てんかん：＞70％ 2人共発症 epilepsy Courtesy of Dr. Joan Coates  新生子大脳症（スタンダードプードル）  ライソゾーム蓄積病等  Organic aciduria  発症年齢：1－5歳齢機能的障害  遺伝性？ Kathmann_1999 Patterson_2005  発生率：0.5－1％ › 糖尿病： 0.2% 変性性脊髄症 0.19%  ＞90％純血種  ブリーダーの関心＃2  脳内器質的病変  大脳の機能的異常 › イオンチャネルの機能異常？  徐々に頻度を増すことが多い  脳腫瘍脳炎脳梗塞（虚血性 80%, 出血性 20%)、外傷  発作時以外は正常！  何故けいれん？ › 詳細なメカニズムは不明（多岐に渡る) 6 2014/12/9  Daisy  13歳  大脳の機能的異常 FS ラブラドールレトリバー  １ヶ月前から痙攣が始まった。  獣医さんで癲癇の薬を頂いた  “痴呆”症状も始まった。  発作時以外は正常  発症：1-5歳齢  MRI、脳脊髄髄液など：正常  画像診断の落とし穴…  獣医さんで痴呆犬用のご飯を頂いた VRU1999;40:588-595.  側頭葉、梨状葉、帯状回など  両側性＞片側性  多くは一過性  T2高信号、T1低信号 › 浮腫、壊死、反応性グリオーシス  グルタミン酸の蓄積：神経細胞壊死  原因疾患の特定＆治療  “Epileptic encephalopathy”  治療目標 ≠ 痙攣の完全治癒  けいれん自体が大脳にダメージ  治療目標  抗けいれん薬（対症療法） › 2000年以上の歴史「メリット & デメリット」のバランス › 理想薬は存在しない  60％の家族がストレス › 飼い主のQOL低下 7 2014/12/9 特発性てんかん  完全にけいれん消失：<30％  25-30％: 難治性てんかん  生存期間の短縮  けいれんの頻度（＞12週毎）  群発性発作 JVIM 2007;21:754-759.  てんかん重積  家族の意向：投薬続けられる？？  原因疾患  多くの紹介症例は“ネット調査”済み › その多くが不適切/根拠無し  １つの薬が理想的  定期検診！ › 用量調節は血中濃度を基に。  一度始めたら生涯続ける  治療費用、副作用の提示  特発性てんかん › 2年以上けいれん無し？  症候性てんかん › 6ヶ月以上けいれん無し？？？  時間をかけて漸減 › 再発：管理がより困難になる危険性… 8 2014/12/9 フェノバルビタール  臭化カリウム   ゾニサミドケプラ  フェルバメート  クロナゼパム(猫）  トピラメイト  ガバペンチン/プレガバリン？    2.5mg/kg bidで開始血中半減期：D 24-80hr / C 80hr  定常期：10-14日 → CBC & 血中濃度  血中濃度： 15-35μ g/mL  定期検診（6-12ヵ月毎）    バルビツール系:GABAA作動薬 1日2回投薬、長い歴史鎮静、ふらつき、多飲多尿肝毒性  血液生化学、内分泌検査への影響  ＣＹＰ P450の誘導 › 耐性獲得、他の薬剤代謝に影響 › PB自身の代謝も促進鎮静、不全麻痺（最初の2−3週間）  PU/PD/PP  肝毒性  Superficial Necrotic Dermatitis   › アミノ酸代謝異常 (March_2004_JVIM) 骨髄障害 (遅延型アレルギー） T4, fT4値低下、TSH上昇（肝代謝、5’-deiodinase 活性低下）   猫：1-3 mg/kg bid, 10-20µg/ml › 反応率93％ › 肝毒性報告なし  塩素イオンと身体が勘違い…  “試薬”扱い (Finnerty_2014_JAVMA)   (致死性)肺炎症（猫） › 内因性脂質性肺炎 Bertolani_2012_JFMS  人間には有害 › 経皮吸収  肝臓で代謝されない  腎排泄  “塩分”－胃腸刺激性  鎮静、多飲多尿、ふらつき(UMN&LMN)、胃腸刺激性、膵炎  “ブロマイド中毒” JAVMA 221:1131-1135. JAVMA 234:1425-1431. › 意識低下、散瞳、不全麻痺、嚥下困難、巨大食道症etc. 9 2014/12/9 Boothe et al. 2012 30-40mg/kg sidで開始  食餌の塩分を一定に！  血中半減期：20-25日  安定化：3ヶ月（血中濃度測定）  6-12ヵ月毎に濃度測定？  › 血中濃度：1-3mg/ml    IE (n=46), 二重盲検、ランダマイズド評価期間 6ヶ月間反応率: PB (n=21) 88% vs. KBr (n=25) 49%  痙攣が消滅：PB 85% vs. KBr 52%  ブロマイド中毒：生理食塩水の点滴 › けいれんの悪化に注意サルファ系 –アレルギー反応、副作用 T-Caチャネル、Naチャネル阻害  血中半減期：15-20時間  人間： 70％肝代謝（CYP450)  5-10mg/kg q12h  安全性高い：鎮静、食欲低下、ふらつき  猫：胃腸系副作用（50％) Hasegawa et al._2008.   › 2mg/kg PO bidが良いかも  犬：群発性発作の重症例 › Clorazepate › 0.5-2mg/kg q8-12h for 3-4 days › 長期間使用しない！！  機能的耐性 › メンドン7.5mgカプセル   (Frey_1984_Eur J Pharmacol) 犬：耐性獲得、短い半減期猫：犬より長い半減期、急性肝壊死ジアゼパム/ミダゾラム：群発性発作、重積 › IV、CRI、IR (diazepam only)、IN  クロナゼパム：猫の長期的管理 0.06mg/kg q8-12hrs   GABA作用薬？失敗… 抗けいれん作用？ Vet Rec 2006;159:881-4. 6/11頭の犬で反応 Aus V J_2005;83:602-8.  41%で効果  神経細胞のシナプス新形成(sprouting)を阻止   Eroglu_2009_Cell  猫：長期的管理にも使用可 › Clonazepam › ランドセン/リボトリール   鎮痛作用プレガバリン：9/11頭で反応（3ヶ月間） Dewey_2009_JAVMA 10 2014/12/9  “ケプラ”  GABA作用、Naチャネル阻害、NMDA受容体  シナプス前終末 SVA2 タンパク質に結合  神経伝達物質の放出を抑制  20-30mg/kg q8h  66%腎排泄、24%血中加水分解  他の薬剤との相互作用無し  非常に安全阻害  肝代謝 CYP450 › 若い動物で代謝率上昇  鎮静無し  無形成性貧血、肝毒性  25-100 mg/L （人間) （1-2週間後に測定)  新しい投薬開始  一時的に高い効果  4‐8ヵ月後（ケプラ）に痙攣悪化 › 人間：102/519が3ヶ月で悪化  その他の抗痙攣薬でも報告 The Vet J 176 (2008) 310–319 JSAP_2007_48_134-138  ハーブ療法：種類によっては有害 › エフェドリン、カフェイン › けいれんの閾値を変化 › 他の薬物代謝に影響 › けいれん誘発性物質（エッセンシャルオイル） Epilepsy & Behavior 2:524-532 11 2014/12/9  ケトン食  ２種類以上の薬剤の適切な使用に対する反 › ミトコンドリアのエネルギーバランス改善？ › 子供のてんかんで効果が証明  必須脂肪酸：有意な効果認めず応が乏しい（< 50% のけいれん軽減)  人間：22％ NEJM 2011; 365:919-926  新薬で解決？？？ (Matthews_2011_Vet J)  非特異的なメカニズム？  様々なイオンチャネルの発現変化 › Drug Target failure  Ephaptic connection, electrical coupling › 全く別の経路が形成、自己抗体 › 脳腫瘍、脳炎など  遺伝的要素  P-糖タンパク質の発現増加 › BBB; transportation failure Munana_2013_Top Comp An Med  迷走神経刺激 › シナプス伝達を変化させる：RAS? Limbic system? › 眼球圧迫法： 2/7頭圧迫している間のみ › 人間：約1/3で>50%減少 › 反応するかしないか、予測が困難  ケトン食 › ミトコンドリアのエネルギーバランス改善？  5分以上のけいれん発作  意識が回復しないまま連続したけいれん  大脳への不可逆的ダメージ  緊急的治療 › 子供のてんかんで効果が証明  てんかん外科？  犬のQOL ≠ 人間のQOL › 脳梁切断 Sunaga_2009_Seizure 12 2014/12/9  損傷を受けやすい部位  海馬、扁桃体、視床、小脳、大脳基底核てんかん重積の初期  交感神経系の亢進 › 高血圧 › 頻脈  可逆的/不可逆的損傷 › 不整脈 › 高血糖  交感神経系の亢進：30分で終了  呼吸機能不全  低血圧 › 換気不全  自動調節能の破綻 › 肺水腫 › 誤嚥  大脳虚血状態 › 更なる大脳損傷  高体温  脳浮腫  アシドーシス  ミオブロビン血尿人間  難治性てんかん重積＝ベンゾジアゼピンと1つの抗痙攣薬でも反応が無いもの  薬物学的昏睡で治療  心室性不整脈  呼吸機能不全  腎不全  死亡率 25-38%  人間：22% (3-40%) Hardy_2012_JVIM   SEのうち23-44% 死亡率16-39% Rossetti_2011_Neurocrit Care 13 2014/12/9  てんかん患者：(3-)29%が重積を起こす  ３０分以内に大脳損傷 › そのうち59%は重積として発症  特発性(37%), 症候性 (40%), 反応性 (23%)  今すぐに治療開始！ Zimmermann_2009_JVIM  原因疾患の治療＋抗けいれん治療 0.1-0.5mg/kg/hr CRI 「痙攣無し」を6-12時間作り出す  その後、同程度の時間をかけて漸減  第一選択薬！！   高い脂溶性   高い効果  比較的安全  › 溶剤 – プロピレングリコール  短時間作用（<60分）  IV, 他の輸液と混ぜない！ PR, IN, CRI  その他の長時間作用型AEDも併用 Schwartz et al. 2012 0.2mg/kg IV, IM, PR 3-way クロスオーバー研究  IM: bioavailability 50±16% Tmax – 7.8±2.4分  PR: 検出されず   正常な犬で痙攣？  › 非常に稀な副作用  呼吸補助の用意  IV: 0.25-1.0mg/kg bolus， CRI: 0.1-0.6mg/kg/min  痙攣が見えなくなるだけ？ 14 2014/12/9 BBB通過が遅い：20-30分狭い安全域  長時間作用  3mg/kg IV q1h PRN (合計16mg/kgまで)  既にPB内服：2-4mg/kg IV (↑ 2-4ug/ml)  猫：1-2mg/kg IV (4mg/kg)    鎮静、運動失調、不全麻痺 q8hに分割投与二重盲検 Hardy_2012_JVIM  ジアゼパム iv ＋ケプラ（2時間以内)  30-60 mg/kg iv  反応率 56％ (vs. プラセボ10%)  脳波 › non-convulsive SE › 予後に違い？  総合的判断が必要（費用、予後）  効果：検証されていない… 2作動薬:エビデンスに乏しい  NMDA受容体阻害薬（ケタミン)  19頭  非常に手間がかかる  NaBr：静脈内投与可能 α › 脳内濃度は約1.5-2倍維持？  臨床症状に頼ることが多い  Loading Dose：400－600mg/kg › 3-5日間かけて投与  胃粘膜刺激による嘔吐：  血中半減期：3－4時間 Smith_2011_Epilepsia › GABAA受容体の喪失 & NMDA受容体増加 › NMDA受容体：Caチャネル Excitotoxicity 緊急時用ジアゼパム Wagner_1998_J Vet Pharmacol Ther  1-2 mg/kg PR Papich_1995_AJVR  門脈を避け、直接体循環へ  プラスチックに付着  明所を避ける › 臨床データに乏しい  家族の安全第一 › 過剰投与： NMDA阻害薬中毒 › １頭のGME犬で報告 Serrano_2006_JVIM  救急病院へ $334 15 2014/12/9  坐薬 vs. iv Probst_2013_AJVR  長期間の飼い主との信頼関係  緊急時の指示  基本原則を守る！  血中濃度測定  坐薬: 120分後にようやく99ng/mL (治療域：150-300 ng/mL) › Diazepam, nordiazepam  坐薬は推奨できない  長期間投薬：費用、メリット vs. デメリット › 使い慣れた薬を第一選択に！ › 薬理学を理解  定期的モニタリング！ 16