化学療法剤の適切な使い方 - 日本小動物医療センター

2015年第36回動物臨床医学会年次大会パネルディスカッション
化学療法剤の適切な使い方
∼あなたならこの患者に化学療法剤をどう使いますか？∼
日本小動物がんセンター
米国獣医内科学専門医（腫瘍学）
アジア獣医内科学専門医（小動物）
公益財団法人日本小動物医療センター付属
小林哲也
1
2
概要
化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療
化学療法の適応性について迷ったとき
既に転移している症例に対して
高齢動物
低い奏効率しか見込めない症例
副作用リスクが高い時の考え方
術後化学療法
3
悪性腫瘍に対する化学療法の目的
治癒に導くこと
術前の腫瘍の縮小
術後の再発や転移の防止
延命
徴候緩和やQOLの改善
4
緩和化学療法の目的
化学療法による徴候緩和
オピオイドや鎮痛剤のように、疼痛をはじめとする動物の
不快な徴候を化学療法で軽減または改善すること
治癒が望めなくても...
腫瘍の増悪を抑制
延命効果を期待
徴候の軽減
QOLを改善
5
緩和化学療法の注意点
何を緩和する？
他によい方法はないのか？
効果 vs. 副作用
動物の全身状態の把握
用量・用法が適切であるか？
インフォームド・コンセントの徹底
メリット vs. デメリット
6
緩和化学療法は難しい...
7
薬剤強度 (Dose Intensity)とは？
一定期間内に投与される薬剤量（mg/m2/週）
最短期間内に最大量の薬剤を投与することは化学 療法を実施する際の大原則
少量の薬剤の変化が治療効果に大きな影響を与える
可能性
Che E, in Cancer: Principles & Practice of Oncology (7th ed) in Devita, 2005
Marangolo M, Oncol Rep, 2006
hryniuk WM, Important Adv Oncol, 1988
8
薬剤減量に伴う治癒率の減衰
完
全
寛
解
率
100
75
治
癒
率
50
25
0
治癒率は50%低下
0
10
20
薬剤強度
30
45
52
73
78
100
薬剤強度を約25%低下させると
Cancer: Principles & Practice of Oncology 5th Ed. Devita, 1997
9
Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010
Vaughan A, JVIM, 2007
共通点は？
Frimberger AE, JVIM, 2006
10
ステージIII∼Vのリンパ腫の初期寛解期間（n= 66）
L-CHOP-CCNU-MOPP
p= 0.05
L-CHOP
Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010
11
ステージIII∼Vのリンパ腫の初期寛解期間（n= 62）
グレード3∼4の好中球減少症が認められた症例
認められなかった症例
Vaughan A, JVIM, 2007
12
ステージII∼IVのリンパ腫の生存期間（n= 28）
VELCAP（高用量）＋自家骨髄移植
CPM= 500mg/m2
CPM= 400mg/m2
p= 0.027
CPM=
300mg/m2
Frimberger AE, JVIM, 2006
13
薬剤強度と生存期間
薬剤強度を高めると生存期間が延長する可能性あり
今後の副作用対策
予防的抗菌剤
予防的制吐剤（マロピタントやオンダンセトロンなど）
犬用 G-CSF の積極的な活用？
MESNA？
計画的入院管理
14
入院管理を計画的に活用して攻める
CCNU
(70mg/m2)
20,000
CCNU (60mg/m2)
16,000
12,000
2
CCNU (60mg/m )
CCNU (60mg/m2)
SD
/μl
PR
8,000
CR
Grade4 Seg= 37
4,000
0
Grade4
Seg= 34
1
6
Grade4
Seg= 251
Grade4
Seg= 169
8 10 12 14 23 34 36 38 47 57 59 61 68 83 85 92 病日
予防的入院
計画的入院
計画的入院
計画的入院
8歳齢、去勢雄、シェルティー（21kg）、股関節周囲および内腸骨リンパ節の播種性組織球性肉腫
概要
化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療
化学療法の適応性について迷ったとき
既に転移している症例に対して
高齢動物
低い奏効率しか見込めない症例
副作用リスクが高い時の考え方
術後化学療法
16
悪性腫瘍に対する化学療法の目的
治癒に導くこと
術前の腫瘍の縮小
術後の再発や転移の防止
延命
徴候緩和やQOLの改善
17
骨肉腫転移確立後の化学療法
骨肉腫の転移性病変に化学療法の効果はなし
X線で認められた転移性病変を化学療法剤で治療 （シスプラチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン）
中央生存期間＝ 62日（n=45）
奏効率＝ 2.2％ (1/45)、奏効期間＝21日
Ogilvie GK, JAVMA, 1993
18
19
トセラニブの抗腫瘍効果のメカニズム
腫瘍細胞
増殖を仲介するシグナル伝達をブロック
血管内皮細胞および血管周皮細胞
血管新生に関与する増殖因子の受容体をブロック
腫瘍への栄養をつかさどる血管の新生を阻害
!20
PDGFR= 血小板由来成長因子レセプター
VEGFR= 血管内皮成長因子レセプター
PDGF
VEGF
PDGF & PDGFR-β binding
PDGFR-β
トセラニブ
VEGF & VEGFR-2 binding
VEGFR-2
トセラニブ
21
トセラニブの固形癌に対する多施設間研究
下記の固形癌に対しトセラニブ（2.8mg/kg EOD）を 経口投与
肛門嚢アポクリン腺癌
転移性骨肉腫
甲状腺癌
頭頸部悪性腫瘍（鼻鏡腫瘍、口腔内扁平上皮癌、耳垢腺癌）
鼻腔内癌
London CA, Vet Compar Oncol, 2011
22
奏効率と臨床的有用率
奏効率（CR+PR）/全症例
臨床的有用率（CR+PR+SD）/全症例
n= 85
%
肛門嚢
アポクリン腺癌
（n=32）
転移性骨肉腫
（n=23）
甲状腺癌
（n=15）
頭頸部
悪性腫瘍
（n=8）
鼻腔内癌
（n=7）
London CA, Vet Compar Oncol, 2011
23
作用持続期間の中央値
肛門嚢
アポクリン腺癌
n= 85
転移性骨肉腫
甲状腺癌
頭頸部
悪性腫瘍
鼻腔内癌
London CA, Vet Compar Oncol, 2011
24
トセラニブの間接作用による緩和治療
根治治療
根治治療
緩和治療
トセラニブ緩和治療
25
骨肉腫の肺転移後に長期生存した1例
11歳齢、去勢雄、雑種犬（35kg）
右前肢跛行を主訴に紹介受診
!26
27
上腕骨に発生した犬の骨肉腫の予後
Samm, 2010
Phillips, 2009
Kow, 2008
中央生存期間＝ -132日間（95％CI: -211 to -52)
Boerman I, BMC Vet Res, 2012
28
骨肉腫の肺転移後に長期生存した1例
組織生検で右上腕骨の骨肉腫と診断し右前肢を断脚
カルボプラチン＋ドキソルビシンプロトコールを 完了（合計６回）
!29
初診時
!30
286病日
Give Up?
Yeah, used to be...
!32
286病日：抗転移治療（トセラニブ）を開始
!33
363病日
!34
412病日
!35
440病日
!36
475病日
!37
501病日
!38
574病日
39
高齢動物に対して
「何歳以上から高齢」という普遍的な定義はない
犬種によって高齢の定義は異なる？
予備能力の低下には注意
実年齢よりも年齢に伴う臓器能の低下を重視
肝機能
腎機能
心機能
40
年齢だけを理由に薬剤強度を
低下させることは無意味
目的
高齢患者の薬剤強度の重要性を調査
対象
B細胞型非ホジキン型リンパ腫に罹患している195人の患者
70人が60才以上
治療プロトコール
ドキソルビシンを主体としたプロトコール
Lee KW et al., Cancer, 2003
41
年齢だけを理由に薬剤強度を
低下させることは無意味
CR= 69%、5年生存率＝ 57％
CR= 67%、5年生存率＝ 52％
CR= 48%、5年生存率＝ 18％
Lee KW et al., Cancer, 2003
42
薬剤の排泄経路に 機能不全や排泄障害があるとき
総ビリルビンが1.5mg/dl以上の時に薬剤減量を 必要とする化学療法剤の例
ドキソルビシン
ビンクリスチン
ビンブラスチン
代替薬を使用あるいは薬用量を50%減量
43
薬剤の排泄経路に 機能不全や排泄障害があるとき
腎機能障害が存在する際に投薬が禁忌となる 化学療法剤の例
シスプラチン
ストレプトゾトシン
44
薬剤の排泄経路に 機能不全や排泄障害があるとき
腎機能障害が存在するときに注意深く使用すべき 薬剤の例
カルボプラチン
シクロホスファミド
メトトレキセート
ブレオマイシン
ドキソルビシン（猫）
ピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症剤
45
低い奏効率しか見込めない症例に対して
化学療法単独で固形癌の根治は困難
減容積手術が可能な場合
四肢の骨肉腫、脾臓の血管肉腫、軟部組織肉腫など
減容積手術が困難な場合
膀胱の移行上皮癌など
46
消化器型低分化型リンパ腫
∼COP or CHOPで治療∼
n
CR率
CR期間の中央値
引用先
9
50%
5カ月
Jeglum KA, JAVMA, 1987
28
32%
7.1カ月
Mahony OM, JAVMA, 1994
50
-
7.6カ月
Vail DM, JVIM, 1998
21
38%
4.7カ月
Zwahlen CH, JAVMA, 1998
11
64%
8.2カ月
Teske E, JVIM, 2002
10
40%
34.8カ月
Limmer S, VCO, 2014
75
30%
1.7カ月（PFI）
Collette SA, VCO, 2015
* 外科治療後にCHOP治療
47
猫のリンパ腫（消化管の一部が肥厚）
低分化型リンパ腫に多いタイプ
!48
n=20
Gouldin ED, VCO, 2015
49
肉眼的病変に対するCBDCAの効果
犬の口腔内悪性黒色腫に対する回顧的研究（n= 27）
カルボプラチン（300∼350mg/m2）を3週毎に投与
奏効率
奏効率＝ 28％（CR= 4%、PR= 24%）
完全奏効した1例の奏効期間＝ 950日
部分寛解した6例の奏効期間の中央値＝ 165日（42∼266）
薬剤強度の高さは奏効率と関係あり（p= 0.002）
Rassnick KM, JAVMA, 2001
50
顕微鏡的病変に対するCBDCAの効果
局所治療後の犬の口腔内悪性黒色腫にカルボプラチン
を投与（n=17）
カルボプラチン 300mg/m2 X 4回静脈内投与
87%（13/15）がStage II∼III
無憎悪生存期間（PFS）＝ 259日（95%CI= 119-399）
生存期間（中央値）＝ 440日（95%CI= 247-633）
Dank G, Vet Comp Oncol, 2012
51
膀胱のTCC：完全奏効（CR）はまれ
シスプラチン (1,2,3,7)
シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)
シスプラチン＋フィロコキシブ (7)
カルボプラチン (4)
カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)
CR
ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)
ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)
ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)
ビンブラスチン (9)
クロラムブシル (20)
ビノレルビン (19)
ピロキシカム (5,6,13,26)
0
20
40
60
80
100%
1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern
Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet
Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria
PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol.
2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed),
2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J.
2014
52
膀胱のTCC：奏効率（CR+PR）
シスプラチン (1,2,3,7)
シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)
シスプラチン＋フィロコキシブ (7)
カルボプラチン (4)
カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)
CR
PR
ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)
ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)
ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)
ビンブラスチン (9)
クロラムブシル (20)
ビノレルビン (19)
ピロキシカム (5,6,13,26)
0
20
40
60
80
100%
1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern
Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet
Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria
PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol.
2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed),
2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J.
2014
53
膀胱のTCC：生物学的有用率（CR∼SD）
シスプラチン (1,2,3,7)
シスプラチン＋ピロキシカム (3,14,16)
シスプラチン＋フィロコキシブ (7)
カルボプラチン (4)
CR
PR
SD
カルボプラチン＋ピロキシカム (15,25)
ドキソルビシン＋ピロキシカム (12)
ミトキサントロン＋ピロキシカム (21,25)
ゲムシタビン＋ピロキシカム (18)
ビンブラスチン (9)
クロラムブシル (20)
ビノレルビン (19)
ピロキシカム (5,6,13,26)
0
20
40
60
80
100%
1. Moore AS, J Vet Intern Med. 1990, 2. Chun R, J Am Vet Med Assoc. 1996, 3. Knapp DW, Cancer Chemother Pharmacol. 2000, 4. Chun R, Vet Intern
Med. 1997, 5. Knapp DW, J Vet Intern Med. 1994, 6. Mutsaers AJ, J Vet Intern Med. 2003, 7. Knapp DW, J Vet Intern Med. 2013, 9. Arnold EJ, J Vet
Intern Med. 2011, 12. Robat C, J Small Anim Pract. 2013, 13. Mohammed SI, Cancer Res. 2002, 14. Mohammed SI, Mol Cancer Ther. 2003, 15. Boria
PA, Vet Comp Oncol. 2005, 16. Greene SN, J Am Vet Med Assoc. 2007, 18. Marconato L, J Am Vet Med Assoc. 2011, 19. Kaye ME, Vet Comp Oncol.
2013, 20. Schrempp DR, J Am Vet Med Assoc. 2013, 21. Henry CJ, Clin Cancer Res. 2003, 22. Knapp DW, Small Animal Clinical Oncology (5thed),
2013, 23. Perazella MA, Semin Nephrol. 2010, 24. Rao P, J Pharm Pharm Sci. 2008, 25. Allstadt SD, J Vet Intern Med 2015, 26. Knapp DW, ILAR J.
2014
概要
化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療
化学療法の適応性について迷ったとき
既に転移している症例に対して
高齢動物
低い奏効率しか見込めない症例
副作用リスクが高い時の考え方
術後化学療法
55
副作用のリスクが高いときの考え方
問題となっている病態が腫瘍に関連しているか？
関連している→ 腫瘍を攻めるしかない
関係していない→ 化学療法のリスク＆ベネフィットを考慮
予想可能な副作用に対しては積極的な予防措置
56
化学療法中の血小板減少症
10歳齢、雌、ゴールデン・レトリーバー
3ヵ月前に多剤併用プロトコールにてリンパ腫治療
を開始
2週間前から血小板減少症（20,000/μl）が認められ
現在化学療法を休薬中
リンパ腫は部分寛解、好中球数は正常値範囲内
!57
!58
概要
化学療法：完全奏効 vs. 緩和治療
化学療法の適応性について迷ったとき
既に転移している症例に対して
高齢動物
低い奏効率しか見込めない症例
副作用リスクが高い時の考え方
術後化学療法
60
術後化学療法の３つの疑問
いつから始める？
どのくらいの期間？
休薬のタイミングは？
61
いつから始める？
実験動物では、原発腫瘍摘出7∼10日後に顕微鏡的
転移巣での増殖が始まる可能性が示唆
犬の骨肉腫において、術後化学療法を開始する タイミングが生存期間に与える影響を調査
Berg J, Cancer, 1997
62
いつから始める？
四肢の骨肉腫に罹患した犬102例に対する無作為化
比較臨床試験
断脚
無作為化（n= 102)
2日目
10日目
ドキソルビシン（15-20mg/m2）IV
シスプラチン（60mg/m2) IV
2剤を同日投与、3週毎 x 3回
Berg J, Cancer, 1997
63
いつから始める？
治療プロトコール
n
中央生存期間
コントロール（断脚のみ）
162
5.5ヵ月
断脚＋2日目に化学療法を開始
47
11.5ヵ月
断脚＋10日目に化学療法を開始
47
11ヵ月
コントロール vs. 断脚群：P<0.00001、2日群 vs. 10日群：p=0.727
Berg J, Cancer, 1997
64
Berg J, Cancer, 1997
65
いつから始める？
第1回目の化学療法投与後の副作用発生率
臨床徴候を伴う骨髄抑制の発生率 2日群＝ 30.2％ vs. 10日群= 16.6% (p= 0.11)
致死率 2日群＝ 11.3％ vs. 10日群= 4.2% (p= 0.27)
結論
断脚直後に化学療法を開始する必要性は低いことを示唆
Berg J, Cancer, 1997
66
どのくらい？休薬のタイミングは？
術後化学療法の回数や休薬のタイミングに関する 臨床研究は不十分
ほとんどが経験的に決定されている状況
67
まとめ
獣医学では化学療法に関する十分なエビデンスが不足
少ないエビデンスを駆使し、リスク＆ベネフィット
を考えながら化学療法を実践
臨床研究によるエビデンス作り
講義に関するご要望、ご感想、日本小動物がんセンターでの実習・研修・勤務を
ご希望の方は下記までご連絡下さい
[email protected] あるいは
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