心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに - GINMU

奈医誌， (
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) 45，545~560 ， 1994
(
5
4
5
)
心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに
及ぼす低酸素負荷の影響
奈良県立医科大学第 1内科学教室
法田浩一
EFFECTSOFHYPOXIAO NSYSTEMICANDRENALHEMODYNAMICS，
PLASMACATECHOLAMINECONCENTRATIONSANDCATECHOLAMINE
STORESINCANINEHEARTANDKIDNEY
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低酸素症 (
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)は，諸疾患の病態生理に種々の影
が強く指摘されているが，詳細は不明である.また，心腎は，酸素不足による傷害を受けやすい.つまり，低酸
素症による臓器障害の発症機序には交感神経緊張が大き
響を及ぼし，諸臓器に血流再分配を惹起する 1)-7)，その機
くかかわっており，この臓器障害の発症機序の解明は臓
序について，体液・内分泌，とりわけ交感神経系の関与
器移植の進歩に繋がるものと推測される.
(
5
4
6
)
法田浩
心・腎は，カテコラミンの取り込み・代謝・分泌を行
うことで，循環器系へのカテコラミンの調節に関与して
いる 8)9) また，組織内カテコラミンも血中カテコラミン
と同様に血行動態の調節に深く関与している 10)-16)とさ
れている.一方，低酸素症の組織内カテコラミンに対す
る影響については不明な点が多く，血中カテコラミンと
組織内カテコラミンの関係，血行動態と血中カテコラミ
ンの関係，血行動態と組織内カテコラミンの関係につい
ても定説がない.加えて，多種多様の心・腎機能障害が
全身・腎の循環動態の変動によって惹起されるので，低
酸素症が全身・腎の循環動態に与える影響は臨床的にも
きわめて興味のある基本的問題のーっと考えられる.そ
こで著者は，この点を解明するために，イヌを用いて低
酸素症が心筋・腎組織内カテコラミン，血中カテコラミ
ンおよび心・腎血行動態に及ぼす影響を実験的に検討し
た.
傷後綴物 PAH ・ Crëätinine~後物物
実験方法
1.実験動物
g(平均 1
0k
g
)の雑種成熟イヌ 2
4頭を下
体重 8-12k
記の A実験(心血行動態実験
態・腎機能実験
8頭
)
， B実験(腎血行動
8頭〉および C実験(対照実験
8頭〉に
供した.
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2
. A実験
(1)前処置
0mg/kgを腹腔内投与後，
イヌにベントパノレピターノレ 3
平均血圧として求めた.
レスピレータによる人工呼吸下で左第 4または第 5肋聞
下大静脈圧(IVP;mmHg):右大腿静脈から腎静脈
を切開し，左第 5肋骨を 4-5cm切除して開胸した.大
分岐部よりも中枢側の下大静脈内に挿入したカテーテノレ
動脈起始部を剥離してから，同部に内径 12-14m mの
を介して測定した.
電磁流量計プロープ(米国 Narco社製〉を装着した.さら
/m
in'kg):大動脈起始部に装着し
心拍出量 (CO;ml
に右大腿動脈から 5Frの動脈圧測定用カテーテノレを挿
た電磁流量計フロロープで測定し，体重 1kg当りの血流量
入して先端を大動脈起始部に，右大腿静脈から 6Frの中
に換算した.
心静脈圧測定用カテーテノレを挿入して先端を腎静脈分岐
全末梢血管抵抗 (TPR;mmHg/m
l
/min・
k
g
):(ABP
部より中枢側の下大静脈内に留置し，これらのカテーテ
IVP)/COから求めた.
ノレを圧トランスジューサ〔三栄測器製 MPU0
.
5
2
9
0お
動脈血 pH(pH) 右大腿動脈から大動脈起始部に挿
3
5
0
)に接続した.また，左・右上肢と左下
よび LPU-O 1
入したカテーテノレを介して採血し，米国 C
o
r
n
i
n
g社製 M
肢に心電図電極を装着した.
1
7
5測定器を使用して測定した.
町
すべての前処置が終了してから，少なくとも 1
0分間，
イヌの血行動態が安定しているのを確認後，以下に記載
F
i
g
.1
)
.
した実験を開始した (
(
2
)測定項目
心拍数 (HR;b
e
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/
m
i
n
):心電図の連続 3R-R間隔
の平均値から算出した.
大動脈圧 (ABP;mmHg) 右大腿動脈から大動脈起
始部に挿入したカテーテノレを介して記録した圧曲線から
動脈血酸素分圧 (PaO
，;T
o
r
r
):動脈血 pHの測定と
同様の方法で測定した.
o
r
r
):動脈血 pH
動脈血二酸化炭素分圧 (PaC02 ;T
の測定と同様の方法で測定した.
I
):動脈
動脈血重炭酸イオン濃度 (HC03- ;mEq/m
血 pHの測定と同様の方法で、測定した.
動脈血酸素飽和度 C
S
a
O，;%)・動脈血 pHの測定と
同様の方法で測定した.
心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
動脈血酸素含量 (
02含量 ;vol%
):次式から算出した
l
)X酸素飽和度(%)
酸素含量 =Hb濃度 (mg/d
(
5
4
7
)
血流量に換算した.
腎血管抵抗 (RVR;mmHg/ml
/min'g):(RBP
X1
.3
9
;
1
0
0
IVP)/RBFから求めた.
血中カテコラミン濃度 (pg/m
l
) 検体は，大動脈圧測
有効腎血流量 (ERBF;ml
/min.g):PAHクリアラ
定用カテーテノレを介して，または冠静脈洞を直接に穿刺
ンス (C
P
A
H)から求めた.つまり， UPAH'V/PPAH(PPAH;血
して採取した.血中カテコラミン濃度の測定方法につい
疑 PAH濃度 UP
A
H;尿中 PAH濃度， V; 1分間尿量〉
ては後述する.
をヘマトクリット (Ht)で補正して腎血流量 (CPA1./1-
心筋組織内カテコラミン量 (
n
g
/
g
):検体は，低酸素負
荷2
0分後の時点で 20mlの飽和塩化カリウム溶液を静
脈内に注入して拍動を停止させた心臓を用いた.心筋組
織内カテコラミン量の測定方法については後述する.
3
)測定時期
心血行動態は，低酸素負荷前，負荷 1分
5分
Ht)を算出し，これを腎重量で除して腎湿重量 19当り
の血流量に換算した.
糸球体i
慮過量 (GFR;ml
/min.g):!7レアチニンクリ
アランス (Cc
めから求めた.つまり， Ucr・
V/Pcr(Pcr;血
疑 Cr濃度， Ucr;尿中 Cr濃度， V;1分間尿量〕から算
2分
3分
，
7分
， 1
0分
， 1
5分および 2
0分の各時点で測定し
0分の時
た.動脈血液ガス分析は，低酸素負荷前と負荷 2
点で大動脈血で実施した.血中カテコラミン濃度は，低
0分の時点で測定した.
酸素負荷前と負荷 2
出し，これを腎重量で除して腎湿重量 19当りの糸球体
鴻過量に換算した.
i
慮過率 (FF)・C
c
r
/
C
P
A
Hから求めた.
l
):検体は，腎動脈圧測
血中カテコラミン濃度 (pg/m
定用カテーテノレ，および腎静脈内のスワンガンツカテー
3
. B実験
テノレから採取した.血中カテコラミン濃度の測定方法に
(
1
)
前処置
ついては後述する.
イヌにベントパノレピタール 3
0mg/kgを腹腔内投与後，
腎組織内カテコラミン量 (
n
g
/
g
)・検体は， A実験と同
レスピレータによる人工呼吸下で後腹膜腔に達するまで
様に心停止させてから摘出した腎臓を用いた.腎組織内
左側腹を切開してから神経を損傷しないように左腎動脈
カテコラミン量の測定方法については後述する.
を露出し，左腎動脈に内径 2-4mmの電磁流量計プロ
ープ(米国 Narco社製〉を装着した.さらに右大腿動脈か
3
)測定時期
腎血行動態は，低酸素負荷前，負荷 l分
2分
3分
，
ら 5Frの動脈圧測定用カテーテノレを挿入して先端を腹
5分
部大動脈内左腎動脈分岐部に留置し，圧トランスジュー
た.腎機能は，低酸素負荷前および負荷中にそれぞれ l
7分
， 1
0分
， 1
5分および 2
0分の各時点で測定し
サ(三栄測器製 MPU0
.
5
2
9
0および LPU0
.
1
3
5
0
)に
回ずつ測定した.血中カテコラミン濃度は，低酸素負荷
接続した.また，右大腿静脈から左腎静脈内へ採血用に
0分の時点で測定した.
前と負荷 2
7Frのスワンガンツカテーテルを留置した.左尿管から
4
. C実験
1
8Gのカテーテノレを左腎孟内に留置し，尿量測定用とし
(1)前処置
た.さらに左・右上肢と左下肢に心電図電極を装着した.
腎機能測定のために，左肘静脈より 8mg/kgのパラア
ミノ馬尿酸 (PAH)と 3
0mg/kgのクレアチニン (
C
r
)を
1回静注してから， PAHと Crをそれぞれ 0
.
2
5mg/kg/
Aおよび B実験と同様の前処置後に，大気下に 2
0分間
の調節呼吸を実施した.
(
2
)測定項目および測定時期
心筋・腎組織内カテコラミン量 (
n
g
/
g
) 前処置後に大
minと 0
.
5
8mg/kg/minの速度で持続注入し，血中の
気下で 2
0分間調節呼吸させてから， Aおよび B実験と同
PAH，Cr濃度を一定に維持した.すべての前処置が終了
様に心臓と腎臓を摘出し，これを心筋および腎組織内カ
してから，少なくとも 1
0分間，イヌの血行動態が安定し
テコラミン検体とした.
ているのを確認後，以下に記載した実験を開始した (
F
i
g
5 カテコラミンの測定方法
1
)
.
(
1
)
血中カテコラミン濃度
(
2
)測定項目
腎動脈圧 (RBP;mmHg) 右大腿動脈から左腎動脈
分岐部に挿入したカテーテノレを介して記録した圧曲線か
ら平均血圧として求めた.
腎血流量 (RBF;ml
/min.g):左腎動脈に装着した電
磁流量計プローブを用いて測定し，腎湿重量 19当りの
1)測定法
i)検体の前処理
採取した検体は，ただちに遠心分離 (
3，
0
0
0rpm，1
5
分
， 4C)し，得られた血援を
0
6
0Cで保存した.検体の
0
前処理は，アノレミナ吸着法 17)i
こょった.つまり，血疑 2
.
0
mlに1.5N トリス緩衝液 (pH8
.5
)l
.0ml，3
，4 ジヒド
(
5
4
8
)
法回浩
ロキシベンジルアミン (
0
.
5ng/ml
)50μL 活性アノレミナ
ーに注入し，電気化学検出器(米国 Waters社製 M 4
6
0
)
0
0rpm， 1分〉し，上
50mgを混和してから遠心分離Cl， 5
を用いてノノレアドレナリン濃度 (NAD;pg/m
l)とアド
.
5
)1
.0ml
清を除去した.ついで 2 %トリス緩衝液 (pH8
レナリン濃度 (AD;pg/m
l)を測定し，データモジューノレ
0
0rpm，1分〉によ
を添加し，撹枠(1分〉と遠心分離(1， 5
〔米国 Waters社製 M 7
4
0
)に記録した.なお，検出条件
り上清を除去した(洗浄操作).この洗浄操作を 2回繰り
は
， 1
.5nA，6
0
0mV とした.
.
7
5N 酢酸 0
.
2mlを加えて遠心分離
返してから， 0
(
2
)心筋および腎組織内カテコラミン量
(
1，
5
0
0rpm， 5分〉し，得られた上清を分析した (
F
i
g
.
i)検体の採取
2
)
.
前述したように，実験開始 2
0分後の時点で 20mlの飽
i
i
)装置
和塩化カリウム溶液を静脈内に注入し，心停止後速やか
カテコラミンの分離には，高速液体 F ロマトグラフィ
に心臓および腎臓を摘出した.心筋組織検体は，心外膜
ー(米国 Waters社製 M 5
1
0型高圧ポンプ， V6Kイン
と心内膜を含むものを左心室，右心室，心室中隔，左心
ジェクター〉を用いた.カラムには μ-BondapackC18カ
房，右心房の計 5個所から，腎組織検体は皮質・髄質の
ラム，移動相には酢酸ナトリウム 50mM，クエン酸 2
0
計 2個所からそれぞれ湿重量 1gずつ採取した.
mM
，ジ n フ守チノレアミン 1m M
，イオンベアーはオクタ
i
i
)検体の前処理
ンスノレホン酸ナトリウム 3
.
7
5m Mを含む脱イオン蒸留
検体は，摘出後 1
5分以内に凍結して -60'Cで保存し
0
0mlを用いた.この脱イオン蒸留水溶液をシス
水溶液 1
た.検体の前処理は R
efshaugee
ta
l の方法 1叫にしたが
.
8ml
/minの流速で送液した.
テム全体に 0
い，氷冷したホモジナイズ用容器に検体と 1N硫酸ナト
i
i
i
)分析法
リウム 1ml
，0
.
1N EDTA 1mlおよび 0
.
0
5N 過塩素
i
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i
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g
巴rの方法 18)にしたがった.検体の処理
分析は， K
酸 27mlの混合溶液を入れて，ホモジナイザー〔オメガエ
…
により得られた上清 50μlを高速液体 F ロマトグラフィ
レクトリック社製 SM-3)でホモジナイズした叫.つぎに
l…
2
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心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
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3，
0
0
0rpm，1
0分
， 0'
C
)し，上清を子L
径0
.
4
5
μmのメンプランフィノレター(米国 Mi
1
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p
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r
巴社製 M
I
L
F
i
g
.3
)
.
LEX-HV)で鴻過した (
に
5分後には前値の 119%に達して最高となった.こ
れらの上昇はいずれも有意であった.以後は，徐々に下
T
a
b
!
e1
，F
i
g
.4
)
.
降して前値に復する傾向を示した (
i
v
)分析法
IVP:負荷による変動を示さなかった (
T
a
b
!
e1
)
.
CO 負荷直後から増加して 1分後に前値の 1
0
4%に，
3分後には前値の 119%に達して最高となった.これら
血中カテコラミン濃度の測定と同様に，得られた漏過
の増加はいずれも有意で、あった.以後は，徐々に減少し
ii)装置
血中カテコラミン濃度の測定と同じ装置を使用した.
0
μ
lを高速液体グロマトグラフィーに注入し，電気
液5
化学検出器を用いて NAD量と AD量を測定し，データ
モジューノレに記録した.
て前値に復する傾向を示した (
T
a
b
!
e1
，F
i
g
.4
)
.
TPR目負荷直後には変動を示さず， 7分後から減弱し
5分後に前値の 8
1%，実験終了時の 2
0分後に
はじめて 1
6
. 推計学的処理
は 77%まで減弱した.これらの減弱はいずれも有意であ
測定値の比較は， S
t
u
d
巴n
t
'sp
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i
r
e
dあるいは u
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i
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った (
T
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b
!
e1
，F
i
g
.4
)
.
t
t
e
s
tで検定した.有意水準は，危険率が 5%未満とし
た.本論文における測定値は平均値士標準誤差，変化率
は前値に対する百分率で表した.
実験成績
1.心血行動態
HR:負荷直後から増加して 3分後には最高となり
前値の 1
0
6%に達した.しかし，この増加は有意で、なか
T
a
b
!巴 1，F
i
g
.4
)
.
った (
ABP:負荷直後から上昇して 2分後に前値の 1
1
5%
2
. 腎血行動態
RBP:負荷直後から上昇して 2分後には前値の 1
1
5
%に 3分後には前値の 119%に達して最高となった.
これらの上昇は，いずれも有意で、あった.以後は，徐々
に下降して前値に復する傾向を示した (
T
a
b
!
e1
，F
i
g
5
)
.
RBF 負荷直後から徐々に減少して 5分後に最低と
なり，前値の 6
8%まで減少した.この減少は有意で、あつ
た.以後は，実験終了時の 2
0分後まで変動しなかった
(
T
a
b
!
e1
，F
i
g
.5
)
.
(
5
5
0
)
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)
.
.
8
0士 0
.
2
3ml
/min.gから負荷後
GFR:前値の 0
0
.
3
3土0
.
1
0ml
/min.gへ減少した.その変化率は， 5
3%
の減少であり，有意であった (
F
i
g
.6
)
.
FF:前値の o
.
5l
:
t0
.0
2から負荷後 0
.
3
8士0
.
0
3へ減
少した.その変化率は， 2
5%の減少であり，有意であっ
た(
F
i
g
.6
)
.
4 血中カテコラミン濃度
大動脈血中 NAD濃度:負荷 2
0分〔実験終了時〉値は，
8
3
0
.
6士 3
5
.
9pg/mlであり，前値の 7
0
6
.
1士3
6
.
1pg/ml
に比して有意に上昇していた.その上昇率は， 1
1
8
.
2%で
F
i
g
.7
)
.
あり，有意であった (
0分値は， 7
1
2
.
3士4
9
.
1
大動脈血中 AD濃度:負荷 2
pg/mlであり，前値の 5
0
0
.7:
t4
3
.
4pg/mlに比して有意
4
5
.
8%であり，大動脈
に上昇していた.その上昇率は， 1
血中 NAD濃度の上昇率に比して有意に大であった
(
F
i
g
.7
)
.
冠静脈洞血中 NAD濃度目負荷 2
0分値は， 1
2
1
6
.
2士
45.1pg/mlであり，前値の 7
1
8
.l
:
t2
9
.
9pg/mlに比して
有意に上昇していた.その上昇率は， 1
7
0
.
1%であり，冠
静脈j
同血中 AD濃度の上昇率に比して有意に大であっ
た(
F
i
g
.7
)
.
冠静脈洞血中 AD濃度:負荷 2
0分値は， 7
2
2
.
1土 4
0
.
7
pg/mlであり，前値の 5
3
2
.
3士3
8
.
2pg/mlに比して有意
に上昇していた.その上昇率は， 1
3
7
.
2%であり，有意で
F
i
g
.7
)
.
あった (
腎動脈血中 NAD濃度負荷 2
0分値 I
，
:
j
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3
5
.
7土 4
0
.
1
pg/mlであり，前値の 6
9
6
.
0土 3
5
.
7pg/ml~こ比して有意
に上昇していた.その上昇率は， 1
2
0
.
5%であり，有意で
あった (
F
i
g目7).
腎動脈血中 AD濃度:負荷 2
0分値は， 7
31
.1土 5
2
.
5
9
7.
9:
t4
3
.
6pg/mlに比して有意
pg/mlであり，前値の 4
に上昇していた.その上昇率は， 1
5
0
.
3%であり，腎動脈
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て有意に上昇していた.その上昇率は， 1
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1%であり，
(
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心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
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lp
e
r
i
p
h
e
r
a
lr
e
s
i
s
t
a
n
c
e，
:SE
，n=8
meani
腎静脈血中 AD濃度の上昇率に比して有意に大であっ
た(
F
i
g
.7
)
.
Tabl巴 2
.V
a
l
u
e
s o
f a
r
t
e
r
i
a
l b
l
o
o
d g
a
s a
n
a
l
y
s
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s
o
b
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a
i
n
巴db
e
f
o
r
eandd
u
r
i
n
gh
y
p
o
x
i
a
腎静脈血中 AD濃度:負荷 2
0分値は， 5
2
7
.
2土 3
6
.
4
I
tem
H
y
p
o
x
i
a
B
e
f
o
r
e
D
u
r
i
n
g
4
3
.
3%であり，有意で
に上昇していた.その上昇率は， 1
PH
.
1
0
7
.
4
0土 0
7
.
4
0土 0
.
1
2
あった (
F
i
g
.7
)
.
PaO，(
T
o
r
r
)
8
3
.
0:
:
1
=2
3
.
3
2
4
.
6土 58
PaCO，(
T
o
r
r
)
，
1
.3
士6
.
7
3
2
9
.
8士5
.
9
T
o
r
r
)
HCO (
.
6
1
9
.
9土 2
1
8
.
1土 2
.
4
SaO，(%)
9
5
.
0士3
.
5
3
97
土7
.
9
0，c
o
n
t(%)
1
6
.
2士3
.
4
7
.
4士3
.
1
pg/mlであり，前値の 3
7
2
.
1士2
7
.
9pg/mlに比して有意
5
. 組織内カテコラミン量
心筋組織内 NAD量:低酸素負荷 (A実験〉群は左心室
1
8.
4
:
I
:
:
5
1
.0n
g/g，右心室が 2
6
4
.
1士6
6
.
9ng/g，心室
が1
中隔が 1
41
.5i
:5
3
.8ng/g，左心房が 2
5
9
.3
:
:
!
:
:
1
01
.8ng/g
，
目
料
判
目
刊
mean士SE(
n
=
8
) pく 0
.
0
1
.
，叫
8
8
.
3土 9
2
.
0ng/gであり，対照 (C実験〉群のそ
右心房が 1
れぞれ2
9
1
6
.
1土 2
1
8
.
2ng/g， 3
6
11
.4土 319.8ng/g，
3
2
9
2
.
5土 227.3ng/g，7
1
6
6
.
9土 827.7ng/g，6
5
9
9
.
6土
2
5
6
.
4土 1
3
4
.
1ng/g，1
0
9
8
.
7i
:
(C実験〉群のそれぞれ 1
758.8ng/gに比して有意の減少を示した (
F
i
g
.8
)
.
1
1
5
.
4ng/gに比して有意の減少を示した (
F
i
g
.8
)
.
心筋組織内 AD量 :A実験群は左心室が 2
.
8士1.5
腎組織内 AD量
B実験群は腎皮質が 0
.
6主 0
.
2ng/g，
ng/g，右心室が 5
.9
:
:
!
:
:
2
.
5ng/g，心室中隔が1.3士0
.
3
腎髄質が 0
.
6士0
.
1ng/gであり， C実験群のそれぞれ
ng/g，左心房が 2
.
4士1.3ng/g，右心房が 2
.
3士0
.
9n
g
/
9
5
.
8士8.7ng/g，7
7
.
4士8.3ng/gに比して有意の減少を
gであり， C実験群のそれぞれ 4
9
.
8i
:5
.
1ng/g，7
9
.
2i
:
示した (
F
i
g
.8
)
.
6
.
6ng/g，6
1
.9士6
.
6ng/g，1
2
5
.
2士11.7ng/g，1
6
6
.
6i
:
6 血液カやス分析
14.2ng/gに比して有意の減少を示した (
F
i
g
.8
)
.
T
a
b
l
e
動脈血 pH:負荷による変動を示さなかった (
腎組織内 NAD量:低酸素負荷 (B実験〉群は腎皮質が
6
5
.
5士2
2
.
4ng/g，腎髄質が 3
0
.9i
:7
.
2ng/gであり，対照
2
)
.
動脈血酸素分圧・負荷 2
0分〔実験終了時〕値は 2
4
.
6士
(
5
5
2
)
法
田
浩
%
ム%
120
ERBF
GFR
FF
O
115
s
-
110
1
0
時﹀
105
ou
U
凶器官冨 BHO仏
%
。
刷
U
ロouLHO苫 UUHU仏
ロ
国
﹀ -ohH
A
20
告
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100
100
95
90
85
80
75
70
65
2
0
酬
30
4
0
5
0
o 12 3
7
1
0
1
5
20
四
%
6
0
F
i
g6
.E
f
f
e
c
to
fhypoxiaonr
e
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a
lf
u
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c
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.
ERBF;e
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巴r
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w，
GFR;g
l
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a
t
e，
FF;f
i
l
t
r
a
t
i
o
nf
r
a
c
t
i
o
n，
m巴an:
tSE，n=8.
RVR
200
目
180
160
140
120
麻酔の有無，呼吸様式や低酸素カマスの濃度によって種々
100
4
7
1
0
mm
20
F
i
g
.5
.E
f
f
巴c
to
fhypoxiaonr
e
n
a
lhemodynamics
RBP;r
e
n
a
lb
l
o
o
dp
r
巴s
s
u
r
e，
RBF;r
e
n
a
lb
l
o
o
df
l
o
w，
RVR;r
e
n
a
lv
a
s
c
u
l
a
rr
巴s
i
s
t
a
n
c
e，
mean土 SE，n=8.
の程度に影響される.従来の報告でも，様々な状態下で
低酸素負荷実験が実施さわしているので，その実験成績は
異なっている.当教室では，低酸素下での全身および腎
循環について電磁流量計を用いた検討が実施されてきた.
つまり，実験は，ベントパノレピタール腹腔内麻酔後に開
5%窒素混合ガス下に
胸または開腹してから 5%酸素 9
調節呼吸さぜるものである.大手川工低酸素時での腎循
5
.
8Torrであり，前値の 8
3
.
0:
t2
3
.
3Torrに比して有意
環調節機構，松井
Tabl
巴 2
)
.
に低下した C
に及ぼす C
a
'十桔抗薬の影
ら勺主低酸素時での臓器循環環j
動脈血二酸化炭素分圧:負荷による変動を示さなかっ
たC
T
a
b
l
巴 2
)
.
響，北岡ら 3)は低酸素時での腎組織内微少循環，塩見町土
高血圧における低酸素負荷の影響，布谷・野中 6)は低酸素
動脈血重炭酸イオン濃度.負荷による変動を示さなか
T
a
b
l
e2
)
.
った C
時での腎表層容積脈波を検討している.今回の検討は，
これら一連の低酸素時における血行動態についての研究
動脈血酸素飽和度:負荷 2
0分値は， 3
9
.
7土 7
.
9%であ
の一環として実施されたものである
したがって，心・
5
.
0土 3
.
5%に比して有意に低下したくTable
り，前値の 9
腎血行動態と血中および組織内カテコラミンの変動は，
2
)
.
麻酔や呼吸様式などの実験様式によって影響されている
動脈血酸素含量:負荷 2
0分値は， 7
.4
:
t3.1%であり，
前値の 1
6
.
2土 3
.
4%に比して有意に減少した C
T
a
b
l巴 2
)
.
考
要Z
3吉之
ことを考慮しなければならない.
佐藤は 21)，ベントパノレピターノレによる全身麻酔によっ
て呼吸数と HRが減少し， ABPが下降すると報告して
l
o
ne
ta.
l22)は，開胸により
いる.また， N巴a
COが減少
l.心・腎血行動態に及ぼす低酸素負荷の影響について
するという.教室の低酸素負荷実験モデノレの特徴は，正
低酸素負荷時の心・腎血行動態は，実験動物の種類や
常よりやや低債の
PaCO，で、実施されていることにある.
(
5
5
3
)
心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
p
g
/
m
l
2，
0
0
0
円帝1
NAD
戸除寸
1
，
5
0
0
i*
寸
，
0
0
0
1
5
0
0
O
1
，
0
0
0
5
0
0
c
s
Ao
門「
*
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円
「
RV
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*
E
|工関 I~IT 関|
*
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e，
Ao;a
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a，CS;c
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RV;r
巴n
a
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i
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.
b巴f
o
r
e 瞳翻 a
f
t
e
r
ホ p<O.05
，叫 p<O.OI，n=8
目
mean土 SE，
亡
コ
血中 CO
2分圧の低下は低酸素時の化学受容体反応を減
得られた.
弱させる 23)ことが知られているので，本研究の成績が他
l
)HR
の低酸素負荷実験の成績と異なる一因として，この化学
前述したように今回の検討でも， HRは有意の変動を
受容体反応の減弱が推測されている 1)-6). 本研究の成績
示さなかった. S
y
l
v
e
s
t
巴re
ta
l目叫も，本研究と同様の正
は，前述した様々な影響下に得られたものではあるが，
常よりやや低{直の PaC02の条件下では，HRが変動しな
急性の全身性酸素不足の病態モデノレとして臨床にも応用
かったと報告している.つまり， HRが変動しなかった理
し得るものと思われる.
(
1
)心血行動態
教室の成績 1)-6)では，低酸素負荷によって ABPは上昇
し
， COは増加した.しかし， HRは変動せず， TPRは
5分以降に減弱した.今回の検討では，
不変または負荷 1
由は，血中 CO2分圧の低下が低酸素時の化学受容体反応
を減弱させる叫ためと推測される.
2)ABP
低酸素負荷時の ABPは，従来の報告 25)-28)でも，実験
動物の種類や麻酔の有無，呼吸様式や低酸素ガスの濃度
ABPは上昇し， COは増加するが， HRは変動せず， TPR
などの影響を受けず，上昇する.前述したように今回の
5分以降に減弱するという従来と同様の成績が
は負荷 1
検討でも， ABPは低酸素負荷直後から有意に上昇した.
(
5
5
4
)
法田浩
NAD
戸中1
n
g
/
g
「料勺
7，
000
000
6，
5，
000
4，
000
「仲1
「仲1
「件1
3，
000
2，
000
，
000
1
O
LV
RV
IVS
LA
AD
n
g
/
g
200
RA
LZ
RC
RM
戸牛1
戸町
150
戸
*
，
100
LV
RV
IVS
LA
RA
RC
RM
巴a
ndkidney
F
i
g
.8
. Catecholamines
t
o
r
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NAD;n
o
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LA;1
巴f
tatrium，
RA;r
i
g
h
tatrium，
RC;r
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t
e
x，R M;r
e
n
a
lm巴d
u
l
l
a
c
o
n
t
r
o
l 匿
霊
園 hypoxia
mean:
tSE，判:p<O.Ol，n=8
亡
コ
Daly巴ta
.
125)は，低酸素血による大動脈化学受容体の刺
a].2')のように変動しないとの成績もみられる.この相違
激によって末梢血管が収縮するので， ABPが上昇すると
について， S
y
l
v
e
s
t
e
re
ta
124)は，使用した麻酔薬や筋弛
報告している.彼らは，この上昇を，生体が低酸素状態
緩薬が異なるためであるとしている.一方，低酸素負荷
において酸素不足に弱い重要臓器への血液供給を図る合
時の COに影響する因子として，頚動脈体・大動脈体の化
目的な生体反応と考えている.
学受容体を介した交感神経緊張による作用問，心への低
3)CO
酸素血の直接作用制，低酸素血の中枢神経系への直接作
低酸素負荷時の COは，開胸・調節呼吸下で増加すると
用叩)，および副腎から分泌されるカテコラミンの影響 31)
の報告 24)25)刊が大半を占めている.一方では， Kontose
t
などが知られている.前述したように今回の検討でも，
心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
COは増加した. COの増加の原因は， HRが変動しなか
(
5
5
5
)
3)RVR
ったことから，心収縮力の増加によると推測される.ま
今回の成績での RVRの増大は，交感神経緊張を介し
た，教室の成績 3)-6)では，低酸素負荷によって総頚動脈血
た腎動脈の収縮巾 )-5)に由来するものと考えられる.その
流量が増加している.COの増加は，生体が低酸素状態に
理由として，以下のことが推測される. R
osee
ta
.
136)に
対して総頚動脈への血液供給を増すための合目的な生体
よると， PaC0
2 の上昇を伴わない低酸素状態では血中ア
反応といえよう.
ンジオテンシン I
I濃度の上昇は軽度であるが， PaC02 の
4
)TPR
上昇を伴う低酸素状態では血中アンジオテンシン I
I濃度
従来の報告では，低酸素負荷時の TPRは減弱 24)27)，不
の上昇が著しいという.また，アンジオテンシン I
Iは
，
変 26)叫あるいは増大 28)を示したという報告が混在してい
腎動脈を収縮させることで RBFを減少させるが，輸入
る.低酸素に対する TPRの反応機序には，頚動脈・大動
細動脈に比して輸出細動脈をより高度に収縮させる 37)
脈体の化学受容体を介した交感神経緊張による作用，抵
したがって，本研究のように， PaC0
4%とい
2が正常の 9
抗血管への低酸素血の直接作用，低酸素血の中枢神経系
う条件下では，アンジオテンシン I
I濃度の上昇は軽度に
への直接作用，および副腎から分泌されるカテコラミン
Iによる輸出細
とどまると考えられ，アンジオテンシン I
の影響などが挙げられる.さらに，抵抗血管の反応性の
動脈への収縮作用問も軽度であると推測される.また
差異，呼吸による影響，実験動物の種類などの諸因子も
G
a
t
t
o
n
ee
ta
.
138)の電顕によるウサギ腎血管構造の検討
TPRの変動に複雑に関与している 28)問.例えば，無麻酔
では，輸入細動脈の平滑筋は，皮質全層の糸球体で血管
ウサギは，低酸素負荷によって HRの減少， ABPの上
を螺旋状に取ゆ巻く構造を示す.しかし，輸出細動脈の
昇
， COの減少，および TPRの増大を示すという.同様
平滑筋は，螺旋構造を有さず，糸球体近位部の細動脈に
に無麻酔イヌでも， TPRは，低酸素負荷による PaC0
2の
限局して存在する.しかも，輸出細動脈の平滑筋は，皮
上昇とともに増大する.この PaC0
2の影響は，頚動脈体
質外層ほど筋線維が短縮している叫.このような構造は，
反射を介するとされている叫.今回の検討では，TPRは
輸入細動脈が高度に収縮するのに好都合であり，他の動
負荷直後には変動せず， 1
5分以降に減弱した.負荷 1
5分
物でも同様であると考えられ，腎血行動態の調節に重要
4%の低値を
以降での TPRの減弱は， PaC0
2が前値の 9
な役割を演ずるものと考えられている.つまり，木研究
示した低炭酸血症の状態で、あったため，低酸素時の化学
で観察された RVRの増大は，主として低酸素状態での
受容体反応が減弱した 23)ことによると考えられる.
腎輸入細動脈の収縮による制と推測される.
4
)腎機能
(
2
)腎血行動態・腎機能
教室の成績 1)3)-6)では， RBPは上昇， RBFは不変また
低酸素状態では，重要臓器への血液供給が増加するた
は減少， RVRは増大した.今回の検討でも，同様の成績
めに RBFは減少するので四)40)，腎機能も低下することが
が得られた.
推測される.低酸素負荷時の腎機能を検討した教室の成
l
)RBP
績 3)4)では， ERBFおよび GFRは減少したが， ERBFに
RBPは ABPに平行して推移する巾 )-6)とされており，
比して GFRの減少が著明であり， FFは減少した.今回
今回の検討でも， RBPが負荷直後から上昇した.この上
の検討でも， ERBFに比しで GFRの減少が著明であり，
昇は，生体が低酸素状態において酸素不足に弱い重要臓
FFは減少した.つまり， GFRは腎動脈が収縮するため
器への血液供給を図ることによる ABPの上昇ηに起因
に減少するが，腎動脈の収縮は輸出細動脈に比して輸入
する二次的な変化と考えられる.
細動脈で高度であること 3)4)が示唆される.前述したよう
2)RBF
に木研究における低酸素状態では，アンジオテンシン I
I
RBFは，主として交感神経系，体液性因子および自己
の輸出細動脈への作用問は軽度なものと推測される.し
調節の 3つの機序によって調節されている叫.RBFの変
たがって，今回の検討における高度の GFR減少は，低酸
動は，低酸素負荷の程度によって異なっている
素負荷による腎交感神経緊張が輸出細動脈に比して輸入
つまり，
RBFは
， 1
0%以下の高度の低酸素負荷で減少する巾)-5)
0%以上の低酸素負荷では増加する 35)といわれてい
が
， 1
る.今回の検討で認められた RBFの減少は，低酸素状態
が交感神経緊張を介して腎動脈を収縮巾)-5)させた結果
細動脈を高度に収縮させる 41)ことが主因と考えられる.
2
. 血中および組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負
荷の影響について
カテコラミンは，生
(
5
5
6
)
法田浩
の生理的作用は大きく異なっている，
NADは，主に交感
神経末端における神経伝達の働きを担っている.交感神
の流出によるものと考えられる.
(
2
)血中 AD濃度および組織内 AD量 '
NADは，交感神経終末に貯
今回の検討では，大動脈，冠静脈洞，腎動脈，および
蔵されるが，交感神経刺激により交感神経終末から放出
腎静脈血中 AD濃度は低酸素負荷後に有意に上昇し，そ
経組織において合成された
されて効果器受容体に作用する 42). しかし，神経終末に再
NADは
，
の上昇率は同程度であった.しかし，大動脈および腎動
神経終末から放出される
NAD濃度の上昇率に比し
て顕著であったが，冠静脈洞および腎静脈での NAD濃
たがって，血中
度の上昇率に比して軽度にとどまった.また，心筋およ
吸収されずにシナプス間隙から血中に流出する
NADの数%にすぎない 43)，し
NAD濃度は，ヒトではきわめて低濃度で
脈血中 AD濃度の上昇率は，
あり，交感神経系の活性の指標と考えられている叫.一
び腎組織内 AD量は，対照群に比して有意に減少した.
方
，
ADは，副腎髄質で合成・貯蔵され，交感神経刺激に
よって体循環に放出される 45)，ADの主な作用は，心臓促
この血中 AD濃度の上昇と組織内
進作用と糖代謝促進作用 45)である
カテコラミンは低酸素刺激によって交感神経系および
ADは，血中 ADのごく一部がシナプス間隙から再吸
収・貯蔵されたもの 53)であり， NADに比してきわめて微
副腎から分泌される.この分泌の比率については，副腎
量にすぎない叫.また，低酸素負荷による交感神経緊張は
AD量の減少には，以
下のような機序が推測される.交感神経終末に存在する
ADが体循環へ
が交感神経系に比してより大とする報告46)と，逆に交感
副腎髄質を刺激するので，副腎髄質から
神経系が大とする報告 47)の両者がみられる.さらに，大動
放出される 45). この多量の血中 ADは心筋および腎組織
脈血中に増加するカテコラミンについても，
へ流入して静脈から流出するので，冠静脈洞および腎静
NADi
こ比して優位であるとする報告 46)と
，
ADが
NADが優位
脈血中 AD濃度が上昇すると考えられる.
であるとする報告川叫が混在している.つまり，血中カテ
また，今回の検討では，心筋および腎組織内
AD量
コラミンに対する低酸素負荷の影響については不明な点
は
， 2
0分間の低酸素負荷で著明に減少した.この低酸素
が多いのであり，血中カテコラミンと組織内カテコラミ
負荷後の心筋および腎組織内
ンの関係，血行動態と血中カテコラミンの関係，血行動
)
，
そ
酸素状態に対して脆弱な交感神経終末が変性し日)51
態と組織内ヵテコラミンの関係についても定説はない.
の交感神経終末に貯蔵されている
そこで著者は，低酸素負荷が血中および心筋・腎組織内
び腎静脈血中に流出したことによるものと考えられる.
カテコラミンに及ぼす影響について検討した.
(1)血中
NAD濃度および組織内 NAD量
AD量の著明な減少は，低
AD叫が冠静脈洞およ
以上をまとめると，カテコラミンは，低酸素負荷時に
は心筋および腎組織内から冠静脈洞および腎静脈へ流出
今回の検討では，大動脈，冠静脈洞，腎動脈および腎
する.このカテコラミンの流出は心筋および腎組織が循
静脈血中
NAD濃度は，低酸素負荷後に有意に上昇した.
NAD量は，対照群に比して
有意に減少した.血中 NAD濃度の上昇と組織内 NAD
環血液中のカテコラミンの調節および心・腎血行動態に
さらに，心筋および腎組織内
重要な役割を果たしていることを示唆している.
量の減少には，以下のような機序が推測される.一般に，
との関係
低酸素負荷は，全身性の交感神経緊張を惹起し，血中
(
3
)血中および心筋・腎組織内カテコラミンと血行動態
低酸素負荷が体循環に及ぼす影響として，全身とくに
NAD濃度を上昇させる 47)48)ことが知られている.さら
に，交感神経緊張は，副腎から ADを放出して血中 AD
濃度を上昇させる 46)，この血中 AD濃度の上昇が交感神
経終末からの NAD放出を促進する 49). しかし，高度の低
冠動脈や脳血管などの血流が速やかに増加することが挙
酸素状態では，交感神経終末は，心筋および腎組織に比
血中では，
して脆弱であり，変性しやすい回)51)，また，変性した交感
して著明であったので， ABPの上昇と
神経終末では，
NADは再吸収されないため，多量の
NADが血中に流出する聞ことになる.今回の検討では，
心筋および腎組織内 NAD量は， 2
0分間の低酸素負荷で
ADによる心臓促進作用品)と考えられた.また， TPRが
負荷 7
分以降で減弱したので，低酸素血症では NADに
よる血管収縮作用 42)よりも ADによる心臓促進作用 4司が
著明に減少した.この低酸素負荷後の心筋および腎組織
大きいことが推測
げられる 3)-5)
今回の検討では，低酸素負荷後に交感神経系および副
腎からのカテコラミン分泌が認められた.特に，大動脈
AD濃度の上昇率が NAD濃度の上昇率に比
c
oの増加は血中
心・腎血行動態と血中および心筋・腎組織内カテコラミンに及ぼす低酸素負荷の影響
回の検討での COの増加と RBFの減少は，低酸素負荷
(
5
5
7
)
ことを示唆している.
時に生体が低酸素状態に血流量の再分配 3)-5)7)を示した
合目的な生体反応と考えられる.
謝
さらに今回の検討では，低酸素負荷によって血中カテ
コラミン濃度は上昇し，心筋および腎組織内カテコラミ
ン量は著明に減少した.この組織内カテコラミン量の著
辞
稿を終えるにあたり，ご指導とご校閲を賜りました土
肥和紘教授に深甚の謝意を捧げますとともに，ご校閲・
明な減少は， 2
0分間の低酸素負荷によって交感神経終末
ご助言賜りました薬理学講座中嶋敏勝教授ならびに病態
の一部が変性し，交感神経終末でのカテコラミンの再吸
検査学講座中野博教授に深謝申し上げます.また，直
収の障害が存在する結果，心筋および腎組織からカテコ
接にご指導，ご教示いただきました野中秀郎元助教授〔現
ラミン，とりわけ NADが多量に流出することになり，こ
奈良県立三室病院院長〉に感謝いたします.さらに本研究
のために冠静脈洞および腎静脈血中 NAD濃度が高度に
にご協力いただいた第 l内科学教室血行動態グノレープの
上昇したものと考えられる.
諸兄に感謝します.
以上，本研究は，低酸素負荷が全身および腎血行動態
6回日本微小循環学会総会 (
1
9
9
1
本論文の要旨は，第 1
に及ぼす影響，さらに血中カテコラミン濃度と組織内カ
年，東京)，第 2
1回日本脈管作動物質学会総会 (
1
9
9
2年
，
テコラミン量に及ぼす影響について考察した.全身およ
札幌〉および第 3
0回日本臨床生理学会総会 0993年，東
び腎血行動態は，低酸素負荷による血中カテコラミン濃
京〕において発表した
度と組織内カテコラミン量の推移に一致して変動するこ
文献
とが明らかになった.つまり本研究は，低酸素状態での
心および腎血行動態の調節機構が副腎およひや交感神経系
を介した血中および組織内カテコラミンであることをは
じめて明らかにしたといえる.
結
1)大手信重:腎循環にかんする研究.低酸素負荷時の
7，1
9
6
8
.
腎循環. 日内会誌. 57:5
2
)松井宏照:肝循環にかんする研究.酸素不足と肝循
語
低酸素症における血行動態への血中・組織内カテコラ
ミンの関与を解明する目的で，ベントバノレピターノレ腹腔
環.奈医誌. 27:5
7
1，1
9
7
6
.
3
) Kitaoka， S
.， Nonaka， H.， Okabaya
自h
i， M.，
Hayashi，M.，Shiomi，N.，Tsujimura，T
.，Yohimura，K.，Shiba，M.，Nunotani，R
.，Matsuda，
自
内麻酔後に開胸または開腹してから 5 %酸素 9
5%窒素
Y.，Morita，Y.，Hoda，K.，Ban，K.andIshikawa，
混合ガス下に調節呼吸させる低酸素負荷を雑種成熟犬
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4頭〉に実施し，心・腎血行動態の変動，大動脈・冠静
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同・腎動脈・腎静脈血中カテコラミン濃度および心筋・
腎組織内カテコラミン量の変化を検討して以下の知見を
得た.
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)野中秀郎，法回浩一，林勝文，吉村克敏，中谷
晃，伴圭一郎，森岡泰子，斉藤学，辻本伸宏，岡
1.心拍出量は有意に増加し，大動脈圧も有意に上昇し
臼耕一，神元章雄，石川兵衛:低酸素下臓器循環に
た.腎動脈圧は有意に上昇したが，腎血管抵抗が有意に
及ぼす Ca2+括抗薬の影響.ジノレチアゼムとベラパ
増大したので，腎血流量は有意に減少した.
7(
Supp.
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):1
9
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8
9
.
ミノレの比較.薬理と治療 1
2
. 血中カテコラミン濃度はノノレアドレナリンとアド
レナリンの両者が有意に上昇した.大動脈・腎動脈血中
ではアドレナリン，腎静脈・冠静脈洞血中ではノルアド
レナリンの上昇率が著明であった.
3組織内カテコラミ γ量は，心筋・腎組織内いずれに
おいても高度に減少した
以上の成績は，低酸素負荷による交感神経緊張が心
筋・腎組織内の交感神経終末からのカテコラミン分泌を
惹起するが，低酸素負荷による交感神経終末の一部の変
性と交感神経終末でのカテコラミン再吸収障害が存在す
るため，心筋・腎組織内カテコラミンが高度に減少する
5
)塩見直幸:高血圧の臓器循環・低酸素負荷による検
6
9， 1
9
8
9
.
討.奈医誌. 40:6
6
)布谷隆治，野中秀郎:体循環・腎循環と腎表層容積
脈波 (RPTG)に関する実験的研究
低酸素負荷によ
る影響と波形成分のフーリエ解析.奈医誌. 42:
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5，1
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) 本田俊弘，二宮石雄:心臓交感神経活動と冠動静脈
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カテコーノレアミン動態.自律神経 2
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1)佐藤敬:犬の全身麻酔に関する研究.東京獣畜誌.
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