Shinshu University Institutional Repository SOAR-IR Title Author(s) Citation Issue Date URL Rights ラット脂肪細胞におけるグルココルチコイドのインスリン拮抗作用渡辺, 知之信州医学雑誌 26(3): 341-350(1978) 1978-09-30 http://hdl.handle.net/10091/8268 f言少H医轟志， 26（3）：341∼350， 1978 原著ラット脂肪細胞におけるグルココルチコイドのインスリン拮抗作用渡辺知之信州大学医学部第二内科学教室（主住：小田正幸教授） ANTAGONISM OF INSULIN ACTION ON RAT ADI- POCYTES METABOLISM BY GLUCOCORTICOIDS Tomoyuki WATANABE Department of Internal Medicine， Faculty of Medicine， Shinshu University （Director：Prof， M． Oda） Key words：脂肪細胞（adipocytes）イソスリソ抵抗性（inSulin resistance）グルココルチコイド（glucocOrticoids）イソスリソ抵抗性の機序として，インスリンレセブタ 1・緒言一の変動よりむしろ，レセプター・と結合したのちの細来梢組織のイソxリン抵抗性は，肥瀞），化学的糖胞内酸素活性の変動を重要視する報告をおこなってい尿病2》，内因性高脂i血症患者3），。b／。bvウス4），視床る。下部内側核破壊ラット5）等に共通してみられる代謝異グルココルチコイドを一定期間投与すると・きわめ常であり，同時に高イソスリソ血症をともなうことがて早期に高イソスリソ血症・耐糖能異常また末梢組知られている。織のイソスリン抵抗性が招来されることはよく知られこの病態の機序は動物や人間の素として肝細胞，脂ており，多くの知見が集積されている8）9）。そしてそ肪細胞，リγパ球などの細胞膜にあるイソスリソレセの機序としてin vivOおよびin vitro実験によるプターとの関連において検討され，組織のインスリソと，グルココルチコイドは脂肪細胞のインスリンレセ抵抗牲が，インスリンとそのレセプターとの結合能のプターの減少，あるいはブドウ糖の細胞膜透過を障害低下とよく相関していることがあきらかとなった。することにより，インスリンによるブドウ糖の代謝促一方，Amatrudaら6）は，インスリン抵抗性を示す進作用が阻害されると報告されている10）H15｝。しかし肥満した人間から得た大きい脂肪細胞は，標準体重の細胞内酵素活性との相関は充分明らかにされてはいな人間の小さな脂肪細胞にくらベインスリンとレセプタい・一の結合は質的，量的に同じであることを報告していそこで本研究は臨床的薬理量に近いグルココルチコる。そして肥満者の脂肪細胞にみられるインスリソ感イドを3H間ラットに投与し，その副睾丸脂肪細胞に受性の低下は，レセプターの数の減少ではなく，それおけるイソスリソ感受性を，ブドウ糖酸化，脂質合成が細胞膜表面に拡散（dilution）していて粗になって促進作用，および脂質分解抑制作用について検討し・いるためか，あるいは細胞内のヘキソキナーゼを代表解糖系の律速酵素であるヘキソキナーゼ，そのアイソとする酵素の変動にょる糖，脂質代謝異常であろうとザイム，また脂肪合成に必要なNADPH産生系とし推測している。またCzechら7）も脂肪細胞におけるて脂肪合成の律速酵素と考えられる5炭糖リソ酸圓路 No，3，1978 341 渡辺知之脱水素酵素，NADP＋一リソゴ酸脱水素酵素との相関カップをつるしたゴムキャップで密閉し反応を開始について検討した。そしてグルココルチコイドのもし，80サイクル／分の速さで，37°C，1時間振盈後，たらす末檎組織のインスリソ抵抗性，とくに脂肪細胞 0．2mlの1N硫酸を反応液に加え反応を停止させた。における代謝変動について，その作用機序を解析しそして反応液中より放出された14CO2を，0．2mlのた。ハイアミソをハイアミンカップに加え，さらに1時間振盈し吸着させた。 ff・実験方法また14C一総脂質への転換量は， Dole17）の抽出液（イウイスター系雄性ラットをオリエソタル固型飼料にソプPtピルアルコール：ヘプタソ：1N硫酸需40：10 て飼育し，体重120∼140gのものを実験に用いた。対：ユ）を反応液に加えて5分間抽出器で振盈後15分間照群，デキサメVゾソ（以下Dex．と略す）群に分放置し，つぎにヘプタン，水を追加して3分間振撮け，Dex、群はDex．20μg／100g体重を，対照群は生して総脂質を抽出した。一定量のヘプタソ層をエバポ食水を3日間腹腔内投与し，最終投与後12時間，早朝レーター−eこて蒸発させ，6mlのシソチレーショソ液を「に断頭屠殺して血液，副睾丸脂肪組織を採取し実験に加え，その放射能を液体シソチレーショソ計数器で供した。ブドウ糖負荷試験、インスリンの脂質分解抑測定した。シンチレーション液はo．4％，2・5diph一制作用は一夜絶食させ，その他の実験には飽食の状態 enyloxazole，0・ 05％， p−・bis〔2−（5−phenyloxazolyl）一のラットを用いた。 benzene Teluene溶液にて測定した。ブドウ糖負荷試験は，軽いエーテル麻酔下で，体重脂質分解の指標としては，脂肪細胞からのグリセロ 100gあたり250mgのブドウ糖溶液を経口的に投与し，一・ル放出量をえらんだ。一夜絶食させたラットから遊尾静脈より0，30，60，90，120，180分と計6回経時離脂肪細胞を作製し，エピネフリソを脂質分解刺激剤的に採血した。血糖はGlucose−Oxidase法，血漿として，ブドウ糖を含まない3．5％牛血清アルブミン IRIはイソスリソリアキット（ダイナボットRI研究（7ラクションV）Krebs−Ringer−bicarbonate緩衝所）を用いた2抗体法で測定した。液（pH 7． 4）に最大刺激濃度18）である1μg／mI濃度に遊離脂肪細胞は，Rodbellの方法16）に従い作製し添加した。95％ 02 −5％ CO2混合ガス下に80サイクた。容量25m1のシリコン化したポリエチレンバイヤル／分の速さで，37°C，2時間振鍛をおこない，0．25 ルに，3．5％ウシ血清アルブミン（フラクションV） m1の30％過塩素酸を加えて除蛋白，反応を停止さを含むKrebs−Ringer−bicarbonate緩衝液（pH7．4）をせ固型KHCO3で中和，4℃，30分間放置後遠心し 3m1入れ，これにcrude bacteria1 collagenase 10mg KCIO4を沈澱させ上清をグリセμ一ルの測定に用いを添加してよく溶かした後，3匹のラットの副畢丸た。グリセロールの測定は，酵素法によるベーリンガ脂肪組織をすばやくとり出しイソキnベートした。一・マソハイム社製のキットを使用した。ついで95％ 02−5％ CO 2の混合ガス下で，120サ遊離脂肪細胞の数は，2％Osmium tetroxide−co1一イクル／分の速さで37℃，1時間振盈したのち，遊離 lidine塩酸緩衝液（pH7・4）で37°C，24時間固定後，した脂肪細胞をナイロソメッシュでろ過した。このよ光学顕微鏡で測定したユ9）。うにして分離した脂肪細胞を，コラーゲナーゼを含ま脂肪組織のヘキソキナーゼ活性は，Bernsteinとない同一の緩衝液10mlで，400×g 1分間遠心洗浄の Kipninsの変法20）により測定した。組織の5倍量の操作を3回くり返し脂肪細胞浮遊液を作成した。抽出液（0．15M KCI：10mM K phosphate， pH 7．0 ：脂肪細胞の糖代謝におけるインスリン感受性は，イ 5mM NaEDTA；5mM DTT：10mM GIucose）で氷ソスリン添加による〔U・−14C〕一一glucoseから14CO 2，水中でホモジネートし，さらにスーパーソニックパイ 14C一総脂質への転換量を指標とした。2m1の3．5％牛ブレーターで1分間超音波処理したのち，800×g，血清アルブミソ（フラクションV）Krebs−Ringer− 10分間遠心してその上清を総ヘキソキナーゼ活性測 bicarbonate緩衝液に〔U−14C〕−glucoseをブドウ糖定に用いた。また上清の一部は、10倍量の10mM K 濃度1mMあたり0．1μCi／m1となるように添加した。 phosphat6， pH 7，0，5mM NaEDTA，5mM DTTで各反応パイヤルに約1x105個の遊離脂肪細胞を分注 45°C，45分間熱処理し，ヘキソキナ・−tfI型を測定し，総反応液量を2．5m1とした。95％ 02−5％ CO2 した。総ヘキソキナーゼ活性と1型との差をヘキソキの混舎ガスをバイヤルに飽和させ，中央にハイアミンナーゼ皿型とした。 342 信州医誌 Vol，26 ラット脂肪細胞のインスリン感受性 5炭糖リン酸回路脱水素酵素・NADP＋一リンゴ酸脱 F B S IRI IRI／FBS 水素酵素活性の測定は，組織の2倍量の0．25MSu− croseで氷水中でホモジネート後，12000×g，15分間遠心後の上清を酵素活性に用いた。測定は“Methods in Enzymology”21）22）の記載に準んじ・2mMグルコ 100 100 1．0 ＿ス6リソ酸，L一リンゴ酸をそれぞれ基質として， mg／de ，“U／・e O．1M Tris緩衝液， pH 7，6に5mM MgCI 2，0．1mM NADP＋存在のもとに酵素活性を測定した。抽出液の蛋縢巌盤、器r醗齢，平均催、 … 5… 土SDで表現した。皿．試薬イ・・リソは・・＋；i・liの結購インスリン・生物学．P・N・S・＜。．。r く。．。1 的活性27．OLu、／mgのものを用いた。コラーゲナー〔コC。ntr。i ゼ（136U／mg）はWorthington社より，〔U−14C〕一團Dexamethas。ne 20N9／lOOgBW／3days gluc。、e（14，3mCi／mm。1）はN，w E。gl、nd N。cler liEi Mean±SD 社より入手した。また牛血清アルブミソ（フラクショ n ＝7rats ソV）はSigma社より入手しt 4。 C，24時間蒸留水 Fig・1・Effect of dexamethasone on FBS にて透撒実験岬、、た．デキサ．サゾンは硝製 and lRI 薬，L一エピネフリソはSigma社1ハイアミソ10X− Gluc。se OHは半井社のものを用いた。その他の試薬は市販最 mg／d2 良晶を用いた。 300 300 ●■ IY．成績 A．空腹時血糖および血中イソスリソ゜ ●● （図1） 200 200 対照ラットの空腹時血糖，血漿IRIは，それぞれ ● 102．9±38．6mg／dl，25．1±8． 3ptU／mIであった。これに対し，Dex．群ではそれぞれ・117．9土38．6mg／dl， 95．9土1＆3μU／m1と空腹時血糖には有意の差はみられないが，IRIはD，x．群で有意の増加（P＜0．01） 1°D 1°° を認めた。またIRI／FBSは対照耕O．24土O． 08， Dex．群0・82土0ほ8とDex．群において有意（P〈0．0め C。ntrol Dexamethasone の高値をとった。 n＝4 nnv4 B・ブドウ糖負荷試験（図2） 0 60 120 1§O O 60 120 180 体重100gあたり250mgの経ロブドウ糖負荷試験で mi”’ min’ は洛嚇に鮒る醐の血機を）ヒ較すると，・・：．；ll：91 分，6°雅｝こお・・てそれぞれPく…5・Pく…1の Fig．．2． Gl。，。，。．t。1。，ance，，，t 有意差でDex，群で耐糖能の異常がみとめられた。 C・糖代謝におけるイソスリン感受性糖存在下に，各濃度のイソスリンの糖代謝促進作用を 1．インスリン濃度の影響（図3）検討した。脂肪細胞における〔U−14C〕−glucoseから14CO 2，反応液中にイソスリソを含まないbasal levelに uC総脂質へのとり込みを指標として，1mMブドウおける14CO 2へのとり込みは，対照群で2344±627 No．3，1978 343 渡辺知之 410‘cpm／105ce【ls！h 3 δ ♀ ￡．量巴 2 9 ノ唇 o ＄ 8 2 9 6日 E ⊇、／／ Control H Dexamethasone H n＝＝6 lnsulin（剣U／rnl） 0 2．5510204080100 1000 N．S．く0．01 ＜O。Ol〈0．01 ＜0．Ol＜O．OlくO．Ol ＜0．Ol P Fig．3． Effects of various concentrations of 至nsulin on 〔U．．14C〕− glucose metabolism cpm／105cells／h， Dex，群で1905土552cpm／105cells ンスリン100μU／ml刺激では0．59 ±O． 017と報告されノhで両群の間に有意の差はみられない。反応液中のている。今回の実験では対照群において，basal level インスリン濃度を2．5，5，10，20，40，80，100，1000 ではO． 46±O．085，インスリソ100μU／ml刺激では μU！mlと増量させると両群において明らかな糖代謝 O・・64±O・078であった。一方Dex．群ではそれぞれ促進作用がみられるが，100μU／m1を越えると，その 0・42土0・105，0．62土0．124であり， Minemuraと促進作用は飽和となる。この結果はRodbelll6）の成績 Croffordの報告に近い値と考えられる。また対照群と一致する。イソxリン100ptU／m1濃度においては，とDex．群で〔U−14C〕−glucoseから14CO2，τ4C一総 14CO 2へのとり込みは，対照群34942±5631cpm／105 脂質への転換量の比には有意の差はみられなかった。 cells／h， Dex．群16522土4312 cpm／105cells／hとイ 1．ブドウ糖濃度の変化にたいするインスリンスリンに対する反応は両群の間に有意の差（Pくンの糖代謝促進作用（図5） 0．01）が認められた。Basal levelとの相対比は，対反応液中のブドウ糖濃度をO．1，10mMに変化させ，照群で14．9倍，Dex．群で8．6倍と，インスリン100 イソスリン無添加と，100μU／m王濃度に添加したとき μU／ml存在下ではDex．群で対照群に比較して約57 のブドウ糖酸化促進作用について検討した。 Basal ％のインスリン感受性の低下がみられた。 levelでは，各ブドウ糖濃度において両群の間に差は 1℃一総脂質へのとり込みは，ブドウ糖酸化に対するみられなかったが，イソスリン添加により0．lmMでインスリソの促進作用と平行して変動し，basal level P＜O．Ol，10mMでP＜0．05の有意の差でDex．群では両群の間に差はないが，各濃度のインスリン添加のインスリン感受性の低下がみられた。により，両群の間に有意の差（Pく0．01）が生じた 3．ブドウ糖濃度の影響（図6）（図4）。反慈液中のブドゥ糖濃度を1．25，2．5，5，10，20，〔U−−14C〕−glucoseから14CO 2，12・・総脂質への転換 40mM（〔U」4C〕−glucoseはブドウ糖1mMに対し，量の比（14CO2：14一総脂質）はMinemuraとCrof− 0．1μCi／mlに添加）と変化させ，インスリンを添加 ford23）によると， basal levelでは0．39±O． 038，イしないbasal levelにおいて両群のブドウ糖酸化を比 344 信州医誌 Vo1．26 ラット脂肪細胞のインスリン惑受性 6 P 旦 8 可焉マ ♀4 2 唇 ’否雪唇 02 Control硅一Q 王留 8 Dexamethasone H ヨ n＝6 響 ’「「当レづ lnsulsn （uUitml［／ 0 2．5510204080100 1000 N・S・く0・01く。・。1＜O・Ol〈0．01くO．Ol〈O．Olく0．Ol くO．OI P Fig．4． Effects of various concentrations of insulin on 〔U−14〕− glucose metabolism 陣」哩亙懸聾コ「唖嚇i…三色 o・4． 4・ 10‘opm ilO5cePs ／10be￠lls ！h ！．h の o o，3． 9 3 l 4 2 ．量醤 o，2 ／jl1−s 2 さ 8 訓 Lヒ塁田 8 1．コ￠ 0．1 1 6． 5、・・5 ← う． Co〔trol H Dexamethasoneひ＿＿＿● tw，：i：，° 1°° ．° 1°°巳翻1」！，。．e ［＝6 PN・S・・．．．。・Dl N・S・．．0・05 〔コ、一⊥一… 一一 n＝＝6 1．252．5 5 10 20 40 Gluco50 cc・nctentrntion伽M） Fig。5． Effects of glucose concentrations on 〔U．．14C〕＿glucose ox至dation with Fig．6． Effects of graded concentrations or wi亡hout added insし11in 」 of glucose on〔U−14C〕−gh見cose・oxi− dation 較すると，ブドウ糖濃度10mMまでは両群の間に差がみられないが，20，40mMの高濃度では軽度（P〈て1型は8，7土2． 8mU／mg蛋白，皿型は46．8土12．6 0・05）の差がみられた。 mU／mg蛋白であり， Dex．群ではそれぞれ4．3土1．2 D．ヘキソキナーゼおよび脂肪合成系酵素 mU／mg蛋白，22．2土4． 5mU／mg蛋白であった。爾の変動（表1）アイソザイムともDex．群で，約÷の活性低下が認め脂肪組織のヘキソキナービ活性は，対照群においられ，とくに丑型は著しい（Pく0．001）活性低下を示 NQ．3， 1978 3ヰ5 渡辺知之 Table 1． Effect of dexamethasone on enzyme activities in the adipose tissue ’ Control Dexamethason n＝6 n＝6 Mean土SD Mean±SD P Hexokinase I 8．7ニヒ 2．8 4．3土 1．2 く0．025 Hexokinase 正 46．8ニヒ12．6 22．2土 4．6 ＜：0，001 G麟灘鼎ate 11・1±2・・9・・±1・・＜…1 Malate dehydrogenase 6．1±1．1 6，1±0，2 NS （decarboxylating）（NADP）（mU．／mg． protein） uM／ioscells Dexame ￨s°ne 9・ −Dexa・：・h・s・ne n＝：55° @ ／ 30 20 0．5 10 ，／．，t 一一lvg／ml−一一一一シEpinephrine log insulin cono・（uU／ml） Fig．7． A． G正ycerol re工ease B． Inhibition of glycero正 release した。は右への移行を示し明らかにインスリソの脂質分解抑 5炭糖リン酸回路脱水素酵素活性は対照群で11．1土制作用における感受性の低下がみら乳た。 2．1mU／mg蛋白， Dex，群で9．5土1．2mU／lng蛋白と Dex．群で有意（P＜O、 01）の活性低下をみとめた。 V◆考察一方NAtDP＋一リソゴ酸脱水素酵素活性には両群の間グルココルチコイドを生体に投与することにより，に有意の差はみられなかった。脂肪組織や筋において糖利用を妨げ，肝において糖新 E．脂質分解抑制作用（図7）生を促進する結果，血糖値を上昇させ，また一方では脂肪細胞からのグリセロール放出は，basal state 投与後きわめて早期に高イソスリソ血症をもたらすこでは両群で差がないが，エピネフリソ鰻大刺激では，とはよく知られているax）本実Wtでもデキサメサゾンを Dex．群で増加（PくO．・OI）を示した。 3日間投与後のラヅトにおいて，耐糖能異常，．高イソエピネフリン最大刺激によるグリセP一ル放出にスリン血症がみとめられた。対して，インスリンを各濃度に添加したときの脂質分この高インスリン血症の機序については，なお異論解抑制作用について検討した。この抑制率（劾ののあるところで，これまでに2，3の可能性があげら dose−response曲線は，図7． Bのごとく，Dex．群でれている。グルコ＝ルチコイドは，末梢組織において 346 信州医誌 Vol，26 ラット脂肪細胞のインスリン感受性イソスリンに拮抗的な作粥をもっている。Marcoらみている！o）12）”15）。しかし今回のin vivo−in vitro as）は，この拮抗作用による末梢のインスリソ感受性の実験では，膜透過レベルの障害は，前述のOIefsky15）低下が血糖上昇を介して，代償的なインスリソ分泌増の結果と照し合わせると，グルココルチコイドをin 加をきたすとしている。一方PerleyとKipnins26） vivoに投与したときにみられる膜透過レベルの障害は，人にグルココルチコイドを投与すると，投与前後は，インスリンの脂肪細胞膜への結合の低下による二で血糖値は不変であるが，」血中イソスリンは飛躍的次的な結果である可能性も否定できない。に高値をとることを報告しており，またMalaiseとヘキソキナーゼは解糖系の律速酵素として，またそ MalaiSe−−Lague27）｝X in vitroの実験で，グルコー＝ルのアイソザイムの変動は糖代謝調節に特異的な役割をチコイドが直接膵B細胞に働ぎかけ，イソスリソ分泌はたしていることが知られている29）。アイソザイムに刺激に対する感受性を高めるとしている。は1，皿，M， W型の4種が知られており，肝臓におデキサメサゾン投与により，図3，4のごとく，生ける】y型（グルコキナーpビ）を除けば，とくに皿型の理的濃度のみならず非生理的高濃度のイソスリソeeよ活性は組織のイソスリソ感受性と密接な関係があり，っても，ブドウ糖酸化，脂質合成促進作用に対する脂絶食，ストレプトゾトシン糖尿病ラットで著しい活性肪細胞のイソスリン感受性の低下がみられた。低下が認められることが報告されている30）u本喫験でイソxリンが脂肪細胞の糖，脂質代謝におよぼす作も，総ヘキソキナーゼの活性低下のみならず、とくに用機構は，ホルモンの膜への結合（レセプター），ブ ll型の活性が著しく低下していたことは，グルココルドウ糖のリン酸化，解糖系，TCAサイクル，5炭糖チコイド投与による脂肪組織のイソスリソ感受性低下経路など，各ステップが相互に関連して脂肪細胞全体には，ブドウ糖のリソ酸化の段階も一つ重要な律速段の代謝調節がなされていると考えられる。階として関与Lていると考えられる。グルココルチコイド投与による細胞膜レセプターのこのヘキソキナーゼが生体内組織のイソスリン感受変動に関して・Olefskyi5｝は・デキサメサゾンを急性，性において重要であるということは，次のような報告慢性にラットに投与し，その副繋丸脂肪細胞のインスからも麦持されている。すなわちヘキソキナーゼは，リンレセプターの変動を検討し報告している。急性投グルコースー6一リン酸にょり非競含的阻害をうけ，ま与では，レセプターの数の減少を認めたが，慢性投ゲた可逆的に細胞膜へ結合するとされており，このことでは・レセプターの数の正常への回復を認めた。一一fi がイソスリン作用のカギになっていることが知られて同時におこなった肝細胞膜のレセプターでは，急性，いる31）。またKarpartin32）は，結合型ヘキソキナー一慢性投与どちらにおいても減少を示し，急性慢性実験ゼのグルコースー6一リン酸にに対するKiは，可溶性によるインスリンの標的細胞における感受性の一様でのそれより3倍高い二と，結合型ヘキソキナーゼがこないことを報告している。の酵素にとって生理的に活性な型であることを報告脂肪細胞におけるブドウ糖の膜透過は，担体によっし，さらにBernsteinら20）は，筋肉などでは大部分ておこなわれる受動輸送・すなわち促進拡散であり，が可溶性であるが，脂肪組織では皿型の約÷が結合型インスリンによって促進をうけることが知られていであり，1型には結合型は見い出されなかったことをる。反応液中のブドウ糖濃度が0・5mM以下になる報告している。と・ブドウ糖の酸化の律速段階がブドウ糖の膜透過レ脂肪合成に必要な補酵素の産生系として，5炭糖リベルとなるため，発生するユ4CO2を測定することは，ン酸回路脱水素酵素， NADP＋−vン：1’酸脱水素酵素間撞的にブドウ糖の膜透過速度を測定することになは，脂肪酸合成の律速酵素と考えられており，脂肪合るca）。本実験において，ブドウ糖濃度0・1mMにおけ成系と平行して変化する。これらの酵素はホルモン条るイソスリンの膜透過促進作用は，デキサメサゾン群件，栄養状態，遺伝的肥満症などで脂肪酸合成速度ので著しく低下していた。このことは，ブドウ糖の膜透変動と対応して一一・f9に変化するとされている鋤。今回過レベルにおける障害が，グルココルチコイドによるの実験では，デキサメサゾン投与後3日目において，インスリン抵抗性の一つの律速段階であることを意味前者はDex，投与群で有意の活性低下がみられたが，していると考えられる。in vitre実験系におけるグ後灌｝は対照群と有意の差はみられなかった。ルココルチコイドの糖代謝抑制作用は，膜透過レベル脂肪細胞に貯蔵されているトリグリセライドは，における障害と考えられており，大方の意見の一致を cAMP dependent protein kinaseの作用で活性化を No．3， 1678 347 渡辺知之うけるリパーゼにより1脂肪酸とグリセロールに分解作用について観察し，脂肪組織の解糖系律速酵素の’、される。水解されたグリセロールは，脂肪組織におけキソキナーゼ，そのアイソザイムおよび脂肪台成系酵るグリセロキナーゼの欠如により再エステル化をうけ素との相関について検討した。ないとされている。このグリセロ・・一ル放出を脂質分解 2）デキサメサゾン投与群では耐糖能異常また高イの指標としてみると，basal leve！における脂質分解ソスリン血症がみられた。では両群の間に差がないが，エピネフリン刺激による 3）インスリンにょるブドウ糖酸化，脂質台成促進脂質分解では・Dex・群で有意の高値を示した。この作用はbasal levelでは有意の差はみられないが，イ成績は，グルココルチコイドの脂肪動員に対する［許ンスリソにょるその促進作用は生理的濃度のみなら容効果」によるものと考えられるaすなわちShafrir ず，非生理的高濃度においてもデキサメサゾン群で有とKerperisS4）らは，ラットの副睾丸脂肪組織を用い意の低下がみられた。またブドウ糖濃度0． lmMにおたin vitroの実験結果から，エピネフリンによる脂け・るイソスリンの膜透過促進作用においても同様の結肪組織からの脂肪酸とグリセロールの放出が，コルチ果がえられた。ゾール処理によってともに増強され，コルチゾール単 4）デキサメサゾン群でヘキソキナーゼ活性の低下独ではほとんどその効果のないことを示した。同様のがみられ，とくに皿型の著名な活性低下がみられた。現象はin vivo実験においても認められている35）。また脂肪合成系の律速酵素である5炭糖リソ酸回路脱このようにグルココルチコイドは他のホルモソ，とく水素酵素活性は，デキサメサゾン群で有意の活性低下にカテコールアミソやグルカゴンに対して応答しやすがみられたが，NADP＋一リソゴ酸脱水素酵素活性にい状態に組織を維持する作用があることが知られておは変動はみられなかった。り，この作用はグルココルテコイドの「許容効果」と 5）デキサメサゾン群では，エピネフリン刺激によよばれている。る脂質分解は充進していた。一方イγスリンの脂質分インスリソによる脂質分解抑制作用は，Dex．群で解抑制作用に対する感受性は低下していた。相対的な感受性低下を示していた。このインスリンの 6）以上の結果から，臨床的薬埋量に近いデキサメ脂質分解抑制作用の機序についてはなお確立されていサゾンを3日間ラットに投与することにより，その副ないAdenylate cyclaseの阻害36）とPhosphodie一畢丸脂肪細胞において，インスリンによるブドウ糖 steraseの活性化37）の2説があり，少なくともインス酸化，脂質合成促進作用，脂質分解抑制作用にたいすリンの糖代謝促進作用とは異なる機序で作用しているる感受性の低下がみられた。その機序として，ブドウことが明らかとなっている。今圃の実験において，糖の膜透過，およびリン酸化，5炭糖リソ酸回路の Dex。群でインスリンの脂質分解抑制作用に対する感酵素系の変動が大きく関与していることが明らかとな受性の低下がみられたことは，Adenylate cyclase一った。また脂質分解抑制作用に関与するAdenylate cyclic AMP系の変動を示唆する所見と思われる。 cyclase−cyclic AMP系の変動も示唆された。脂肪組織は生体全体のブドウ糖の代謝回転の5％に賃献しているにすぎないという報告があるzz）。グルコ本論文の要旨は，昭和52年5月第20回日本糖尿コルチコイドのもたらす末構組織のイソスリン抵抗性病学会総会において発表した。は，脂欄のみな・ず・働・いは㈱・闘灘織繊甚翼犠製響魁るところが多く，Olefskyls）の報告｝こみられるレセプに，御協力をいただいた糖尿病班の諸氏に感謝のターの闇題，ヘキソキナーゼおよびそのアイソザイノ、意を義します。の変動等の生体内各組織にみられる感受挫の異動は，今後注目されるところである。文献 1）Archer， J． A．， Gorden， P， and Roth， J，： VI・結論 D，fect i。 i。、。li。 bi。di。g t。 recept。，， i， 1）臨床的薬理箪に近いデキサメサゾンを3日間ラ obese man， J． Clin， Invest．，55：166−174，ットに投与し，耐糖能，血中インスリン値の変化を観 1975 察した。またその副睾丸脂肪細胞のインスリン感受性 2）Reaven， G， M， Bernstein， R．， Davis， B， and を，ブトウ糖酸化，脂質合成促進1乍用，脂質分解抑制 Olefsky， G， M．：Nonketotic diabetes mellitus 348 信州医誌 Vol．26 ラット脂肪細胞のインスリン感受性：ins面n deficiency or insulin resistance ？ sone on adipose tissue metabolism in vitro． Amer．」． Med．60；80−88，1976 J． End㏄r．，39；329−343，1967 3）Larsson， B， Bj6rntorp， P・， Holm， J”Schers− 13）Czech， M・P・and Fain・J・N・：Antagonism of ten， T．， Sj6strδm， L． and U．；Adipocyte me− insulin actiQn on glucose metabolism in tabolism in endogenous hypertriglyceride− white fat ce11s by 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