アルタット A，イノセアワンブロック， イノンワンブロック，ザ・ガードコーワ （ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩） ヘ．吸収，分布，代謝，排泄に関する資料 あすか製薬株式会社 ヘ．吸収，分布，代謝，排泄に関する資料 ………………………………………………………………………………… 75 1. アルタット投与後の作用の持続 …………………………………………… 76 2. イヌにおけるロキサチジンの薬物間相互作用 …………………………… 76 総括 2.1. 経緯 ………………………………………………………………………… 76 2.2. 方法 ………………………………………………………………………… 77 2.3. 結果 ………………………………………………………………………… 77 2.4. 考察・結論 3. ………………………………………………………………… 78 ……………………………… 79 3.1. 食事又は併用薬によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響 … 79 3.1.1. 食事の影響 79 3.1.2. 併用薬投与によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響 ……… 80 3.2. アルタットによるエタノール又は併用薬の薬物動態又は作用への影響 80 3.2.1. アルタットの血中エタノール濃度推移に及ぼす影響 ………………… 80 3.2.2. 併用薬の体内動態に及ぼすアルタットの影響 ………………………… 81 臨床におけるアルタットの薬物間相互作用 ………………………………………………………………… 73 74 ヘ．吸収，分布，代謝，排泄に関する資料 総 括 1．アルタット投与後の作用の持続 アルタット（75mg）投与後血漿中ロキサチジン濃度が IC50 値に達する時間は約 39 分であり，投与後約 10 時間にわたって IC50 値を上回る濃度を維持する。 2．イヌにおけるロキサチジンの薬物間相互作用 イヌにおいてロキサチジンと合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグネシウム，ヒドロタ ルサイト又は臭化ブチルスコポラミンとの併用は，ロキサチジンの体内動態に影響を与 えなかった。 3．臨床におけるアルタットの薬物間相互作用 3.1. 食事又は併用薬によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響 アルタットの薬物動態は，食事，スクラルファート又はマーロックスにより影響を受 けなかった。 3.2. アルタットによるエタノール又は併用薬の薬物動態又は作用への影響 アルタットは，エタノールの体内動態に影響を与えなかった。併用される可能性があ るテオフィリン，アンチピリン，プロプラノロール，ジアゼパム，トリメタジオン，ワ ルファリン，ジゴキシン又はバルプロ酸ナトリウムの薬物動態にも影響を与えなかった。 また，経口避妊薬の効果にも影響を与えなかった。 75 1. アルタット投与後の作用の持続 ･･････････････････参考資料イ－4，9，10 健常ボランティアを用いたアルタット（75mg）投与後の血漿中ロキサチジン濃度 と胃酸分泌に対する抑制率から求めたヒトにおけるロキサチジンの IC50 値は 64.1ng/mL である。アルタット（75mg）投与後血漿中ロキサチジン濃度が IC50 値に達 する時間は約 39 分であり，投与後約 10 時間にわたって IC50 値を上回る濃度が維持さ れる。また, アルタットの最大血漿中濃度到達時間（Tmax）は 3.0 時間であり（表へ－1）， 既に一般用医薬品として頓服的使用が認められているファモチジン製剤の Tmax 3.5 時間 と比較して短く,本製剤の血漿中濃度はファモチジン製剤と同様速やかに上昇した。IC50 値及び Tmax への到達時間が短いので，速やかな効果が期待できる 表へ－1 アルタットカプセル 75 及びファモチジン製剤の薬物動態値 用量 最大血漿中濃度到達時間(Tmax) 最大血漿中濃度(Cmax) 血中濃度半減時間(t1/2) 有効血漿中濃度(IC50) 有効血漿中濃度到達時間 アルタットカプセル 75 75 mg 3.0 時間 236.8 ng/mL 4.05 時間 64.1 ng/mL 39 分 ファモチジン製剤 10 mg 3.5 時間 21.5 ng/mL 3.551 時間 また，既承認のスイッチ一般用医薬品であるシメチジン製剤，塩酸ラニチジン製剤及 びファモチジン製剤の文献及び製品解説書に記載されている投与後の血漿中濃度推移及 び IC50 値から，投与後に血中濃度が IC50 値を超える時間を求めて以下の表に示した（表 へ－2）。本品の IC50 値を超える時間は他剤に比較して十分長いので，他剤の服用回数を 考慮すると，本品の服用間隔 1 日は妥当と考える。 表へ－2 有効血漿中濃度維持時間の薬剤間比較 用量 有効血漿中濃度(IC50) 有効血漿中濃度持続時間 2. アルタット カプセル 75 75 mg 64.1 ng/mL 10 時間 5 分 シメチジン 製剤 100mg 400ng/mL 1 時間 40 分 イヌにおけるロキサチジンの薬物間相互作用 2.1. 塩酸ラニチジン 製剤 75mg 100ng/mL 4 時間 25 分 ファモチジン 製剤 10 mg 13ng/mL 4 時間 10 分 ･･････････参考資料へ－1 経緯 OTC 薬として承認されている胃腸薬の成分のうち，アルタット A との併用の可能性が 考えられる成分として各種制酸剤及び臭化ブチルスコポラミンを選び，これら成分の併 用によるロキサチジンの吸収に対する影響を，イヌを用いて検討した。当初，臭化ブチ ルスコポラミンを併用した場合のみがロキサチジン単独投与の Cmax，AUC の約 60%と 有意な低値を示した。測定値のアウトプットを確認したが問題なかったので，これを最 76 終結果として評価資料にまとめた。 製造承認申請後，チャートを再チェックしたところ，薬物動態パラメータに誤りが認 められた。その原因は質量分析計による測定において，臭化ブチルスコポラミンを併用 した場合のみ内部標準物質のピーク高さを重複入力したことによると判明した。チャー トが磁気データとして残っていなかったため，測定値は機械処理によらずチャートから 直接読み取る方法により算出することに変更した。臭化ブチルスコポラミン併用のデー タのみをチャートから直接読み取ることは整合性の点から不適切と考えて,すべてのデー タをチャートから直接読み取ることとした。読み取った値から薬物動態パラメータの再 計算を行った結果，いずれの薬剤との併用においてもロキサチジン単独投与との間に有 意差は認められなかった。 以上の経緯から，製造承認申請時には本資料を評価資料として位置付けていたが，本 資料全体を参考資料とした。 2.2. 方法 雄性ビーグル犬（絶食，n＝4）にアルタットカプセル 75 を単独あるいは合成ケイ酸ア ルミニウム，酸化マグネシウム，ヒドロタルサイト又は臭化ブチルスコポラミンと同時 経口投与し，血漿中 M1 濃度を測定した。なお，ロキサチジンは生体内で速やかに加水分 解を受け，多くはロキサチジンと同等のヒスタミン H2 受容体拮抗作用を有する M1 とし て存在する。また，ロキサチジンは血漿からの抽出操作中に M1 に加水分解されるため， ロキサチジン及び M1 はすべて M1 として測定した。 併用される成分を単味剤として含有する製剤を用いて試験を実施した（表へ－3）。 表へ－3 併用薬一覧表 成分名 投与量 薬効分類 販売名（販売会社） 合成ケイ酸アルミニウム 1000 mg/dog 胃粘膜保護剤 ノルモザン末（ビオフェルミン-武田） 酸化マグネシウム 500 mg/dog 制酸・緩下剤 重質酸化マグネシウム（日興製薬） ヒドロタルサイト 500 mg/dog Al•Mg系制酸剤 サモールN 散98%（アストラ） 臭化ブチルスコポラミン 10 mg/dog 鎮けい四級 スパリコン錠（山之内） アンモニウム塩 2.3. 結果 ロキサチジンを単独あるいは併用薬と同時投与した後の血漿中ロキサチジン濃度推移 を図へ－1 に，薬物動態パラメータを表へ－4 に示した。 ロ キサチ ジン単 独経口投 与時の 血漿中 M1 濃度の Cmax 及 び AUC は それぞ れ 774.23ng/mL 及び 4786.75 ng•hr/mL であり，合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグネシウム 又はヒドロタルサイトを同時経口投与したときの血漿中 M1 濃度及び薬物動態パラメー タはロキサチジン単独投与時のそれと差を認めなかった。臭化ブチルスコポラミンを同 77 時投与したときの血漿中 M1 濃度はわずかに上昇したが，AUC はロキサチジン単独投与 時に比し 118%であり，Cmax とともにロキサチジン単独投与時と Dunnett 検定において統 計的に有意な差を認めなかった。 ng/mL ﾛｷｻﾁｼﾞﾝ 1000 900 血 漿 中 濃 度 ﾛｷｻﾁｼﾞﾝ＋合成ｹｲ酸ｱﾙﾐﾆｳﾑ 800 700 600 ﾛｷｻﾁｼﾞﾝ＋酸化ﾏｸﾞﾈｼｳﾑ 500 400 300 200 ﾛｷｻﾁｼﾞﾝ＋臭化ﾌﾞﾁﾙｽｺﾎﾟﾗﾐﾝ ﾛｷｻﾁｼﾞﾝ＋合成ﾋﾄﾞﾛﾀﾙｻｲﾄ 100 0 0 1 2 3 4 6 8 10 12 24 投与後の時間（hr） 図へ－1 イヌにロキサチジン（75 mg/dog）を単独あるいは合成ケイ酸アルミニウ ム，酸化マグネシウム，ヒドロタルサイト又は臭化ブチルスコポラミン と同時経口投与したときの血漿中 M1 濃度（n＝4，平均値） 表へ－4 ロキサチジンの薬物動態パラメータに及ぼす合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグ ネシウム，ヒドロタルサイト及び臭化ブチルスコポラミンの影響 ロキサチジン 75 mg/dog 併用薬 投与量 Cmax (ng/mL) Tmax (hr) t1/2 (hr) AUC0-24 (ng•hr/mL) ― 合成ｹｲ酸ｱﾙﾐﾆｳﾑ 酸化ﾏｸﾞﾈｼｳﾑ ﾋﾄﾞﾛﾀﾙｻｲﾄ 臭化ﾌﾞﾁﾙｽｺﾎﾟﾗﾐﾝ 1,000 mg/dog 500 mg/dog 500 mg/dog 10 mg/dog 887.52 ± 183.70 762.69 ± 70.86 969.61 ± 121.16 774.23 ± 115.71 831.38 ± 61.24 1.63 ± 0.25 1.75 ± 0.29 1.63 ± 0.25 2.00 ± 0.71 1.63 ± 0.25 3.93 ± 0.49 4.11 ± 0.40 3.49 ± 0.44 3.55 ± 0.36 4.28 ± 1.27 4786.75 ± 558.19 4417.77 ± 421.36 5341.72 ± 497.66 5018.46 ± 256.55 5660.63 ± 493.19 n＝4，平均値±標準偏差 2.4. 考察・結論 イヌにおいてロキサチジンを経口投与したとき，合成ケイ酸アルミニウム，酸化マグネ シウムあるいはヒドロタルサイトなどの胃粘膜保護剤，制酸・緩下剤あるいは Al・Mg 系 制酸剤との併用ではロキサチジンの吸収に影響を及ぼさなかった。鎮けい四級アンモニウ ム塩である臭化ブチルスコポラミンとの併用では統計的に有意ではないが、血漿中 M1 濃 度をわずかに上昇させた。これは臭化ブチルスコポラミンとの併用により胃腸管にロキサ チジンが長く滞留したことによると推察される．しかし，ロキサチジンは単独投与時の吸 78 収率が良好であるため，他剤との併用によりロキサチジンの吸収が増加しても増加の割合 は少なく，AUC の増加率は 20%未満であった。ヒトにおいて臭化ブチルスコポラミンと の同時投与でイヌと同様に AUC が増加するとしても，ヒトにおけるロキサチジン単独服 用時の吸収率はイヌと同様に良好であると考えられることから，AUC の増加率はわずか であると予測され，ヒトに及ぼす影響は少ないと考えられる。 なお，本資料を評価資料から参考資料に変更する場合の安全性については，次の理由に より問題ないと考える。 抗コリン剤は，初回通過効果の大きい薬物との併用ではさらに初回通過効果が大きくな り，血中濃度（AUC，Cmax）の低下として現れ，一方，吸収率の低い薬剤との併用では 吸収時間が延長するため，血中濃度（AUC，Cmax）の増大として現れることがあると記 載されている。ロキサチジンの吸収は良好であり，初回通過効果は小さい薬物である。 これらのことから，たとえロキサチジンの胃内容排出速度が抗コリン剤である臭化ブチ ルスコポラミンにより遅延したとしても，血中濃度（AUC，Cmax）の変動は小さいと予 測される。 3. 臨床におけるアルタットの薬物間相互作用 ･･････････ 参考資料参イ－5，へ－2～11 3.1. 食事又は併用薬によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響 3.1.1. 食事の影響 アルタット 150 mg 経口投与時の薬物動態に及ぼす食事の影響を健常男性 10 名で検討 した。 食事直後にアルタットを経口投与したときに得られた AUC0-30 は，空腹時に投与したと きに得られる値の 4%以内の差であり，アルタットの薬物動態は食事により影響を受けな かった（図へ－2）。 ng/mL 血 500 アルタット 150 mg（食事なし） 漿 400 アルタット 150 mg（食事あり） 中 濃 度 300 200 100 0 0 5 10 15 20 25 30 投与後の時間（hr） 図へ－2 アルタットの薬物動態に及ぼす食事の影響 79 3.1.2. 併用薬投与によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響 併用薬投与によるアルタットの薬物動態パラメータへの影響を表へ－5 に示した。 アルタットの薬物動態パラメータは，スクラルファート及びマーロックスの併用により 影響を受けなかった。 表へ－5 併用薬投与によるアルタットの薬物動態への影響 人 / アルタット+併用薬投与 アルタット単独投与 群 制酸剤 健常男性 8 アルタット150 mgを単回 スクラルファート1回1000 mgを1日4回3日間及び4日目 経口投与した。 の朝1回経口投与した。投与 期間中の3日目の朝に，アル タット150 mgを同時経口投 与した。 健常男性 7 アルタット75 mgを絶食下 スクラルファート1000mgと (若年) アルタット75mgを絶食下同 単回経口投与した。 時経口投与し，又はスクラ ルファート1000mg投与30分 後にアルタット75mgを経口 投与した。 健常男性 7 アルタット75 mgを絶食下 マーロックス15mLとアル (若年) タット75mgを絶食下同時経 単回経口投与した。 口投与し，又はマーロック ス投与30分後にアルタット 75mgを経口投与した。 健常男性 6 アルタット75 mgを食後単 マーロックス15 mLとアル タット 75mgを食後同時に 回経口投与した。 経口投与した。 健常男性 6 アルタット75 mgを食後単 スクラルファート1000 mg とアルタット75mgを食後同 回経口投与した。 時に経口投与した。 健常男性 24 アルタット150 mgを単回 マーロックス懸濁剤2スプ ーンを1日4回経口投与し 経口投与した。 た。その1回目にアルタット 150 mgを単回経口投与し た。 併用薬 被験者 の薬効 3.2. 3.2.1. アルタットに対する影響 参考 資料 アルタットの血中及び尿中薬物 参ヘ 動態はアルタットの単独投与時 －2 と比較して，有意な差はなかっ た。 同時投与時に Cmax及び AUCが 参ヘ 低下したが，30分後投与の場合 －3 は薬物動態に単独投与と比較し て，変化は認められなかった。 同時投与及び30分後投与の薬物 参ヘ 動態は単独投与と比較して，変 －3 化は認められなかった。 薬 物 動 態 は 単 独 投 与 と 比 較 し 参ヘ て，変化は認められなかった。 －11 薬 物 動 態 は 単 独 投 与 と 比 較 し 参ヘ て，変化は認められなかった。 －11 単独投与と比較して，臨床上重 参ヘ 要な変化は認められなかった。 －4 アルタットによるエタノール又は併用薬の薬物動態又は作用への影響 アルタットの血中エタノール濃度推移に及ぼす影響 11 名の男性ボランティアにエタノールを経口投与し，血中エタノール濃度を測定した。 同一症例に対し，シメチジン 400 mg／日又はアルタット 150 mg／日を 2 週間投与した後 で，同様のエタノール負荷を行い，血中エタノール濃度を同様に測定した。 シメチジンにより血中エタノール濃度は上昇したが，アルタットでは血中エタノール濃 度に及ぼす影響は認められなかった（図へ－3）。 80 （mmol/L） 3 5 血中エタノール濃度 3.0 アルタット シメチジン 2.5 コントロール 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0 30 60 90 120 150 180 時間（min） 図へ－3 アルタットカプセル 75 及びシメチジン前投与による血中エタノール濃度 3.2.2. 併用薬の体内動態に及ぼすアルタットの影響 アルタットの併用薬の体内動態に及ぼす影響を表ヘ－6 に示した。アルタットは併用さ れる可能性がある，テオフィリン，アンチピリン，プロプラノロール，ジアゼパム，トリ メタジオン，ワルファリン，ジゴキシン及びバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を与 えなかった。また，経口避妊薬の効果にも影響を与えなかった。 表へ－6 アルタット投与による併用薬の薬物動態あるいは薬理作用への影響 人 / 併用薬単独投与 併用薬＋アルタット投与 群 12 テオフィリン300 mgを1日 テオフィリン300 mgを1日2 気管支 健常 2回8日間経口投与した。 回8日間経口投与し，その7 拡張 及び8日目にアルタット150 mgを経口投与した。 健常男性 9 テオフィリン250 mgを単 アルタット1回75 mgを1日2 回3日間経口投与した。4日 回静脈内投与した。 目の朝にアルタットを経口 投与し，1時間後にテオフィ リン250 mgを単回静脈内投 与した。 13 テオフィリン1回100 mg1 引 き 続 き テ オ フ ィ リ ン 高齢者 日2回を7日間以上経口投 100mgを経口投与し，アルタ （平均 77.9才） ット1回75 mgを1日2回3～7 与した。 男性(5)，女 日間同時に経口投与した。 性(8) 11 ジゴキシン1回0.125 mgを 引 き 続 き ジ ゴ キ シ ン 強心 高齢者 2週間以上経口投与した。 0.125mgを経口投与し，アル （平均 73.2才） タット1回75 mgを1日2回3 男性(4)，女 ～7日間経口投与した。 性(7) 併用薬 被験者 の薬効 81 併用薬に対する影響 アルタット併用時のテオフィリ ンの定常状態濃度は単独投与時 と比較して，変化は認められな かった。 アルタット併用時のテオフィリ ンの薬物動態は単独投与時と比 較して，変化は認められなかっ た。 参考 資料 参へ －4 参へ －5 アルタット投与前後のテオフィ 参へ リン濃度に差は認められなかっ －6 た。 アルタット投与前後のジゴキシ 参へ ン 濃 度 に 差 は 認 め ら れ な か っ －6 た。 表へ－6 アルタット投与による併用薬の薬物動態あるいは薬理作用への影響－続き－ 人 / 併用薬単独投与 群 抗てん 健常男性 7 Placebo を9日間経口投与 し，その8日目にトリメタ かん （若年） ジ オ ン 400mg を 同 時投 与 した。 併用薬 被験者 の薬効 健常男性 10 ジアゼパム10 mgを単回静 脈内投与した。 10 4週間以上バルプロ酸ナト 高齢者 リウム400～1200 mg を１ （平均 63.6才） 日2～3回経口投与した。 男性(6)，女 性(4) 抗血液 健常男性 20 ワルファリンを7日間経口 投与し，その後placeboを5 凝固 日間同時経口投与した。 抗不整 健常男性 10 Placebo を 7 日 間 経 口 投 与 した。7日目にプロプラノ 脈・降 ロール80 mgを同時経口投 圧 与した。 鎮痛解 健常男性 7 Placebo を9日間経口投与 し，その8日目にアンチピ 熱 ・非喫煙者 リン500 mgを同時投与し （若年） た。 健常男性 10 Placebo を1日2回7日間経 口投与し，その7日目にア ンチピリン15 mg/kgを単 回投与した。 避妊 白人健常 17 経口避妊薬（レボノルゲス 女性 トレルとエチニルエスト （若年） ラジオールの配合剤）を投 与した。 併用薬＋アルタット投与 併用薬に対する影響 アルタット1回75 mgを1日2 アルタット併用時のトリメタジ 回9日間経口投与し，その8 オンの薬物動態はplacebo投与時 日目の1回目に，トリメタジ と比較して，変化は認められな オン400mgを同時に経口投 かった。 与した。 アルタット1回150 mgを12 アルタット併用時のジアゼパム 日間経口投与した。 投与12 の薬物動態はジアゼパム単独投 日目にジアゼパム10 mgを 与時と比較して，変化が認めら 単回静脈内投与した。 れなかった。 引き続きバルプロ酸ナトリ アルタット投与前後のバルプロ ウム400～1200 mg を1日2 酸 濃 度 に 差 は 認 め ら れ な か っ ～3回経口投与し， アルタ た。 ット1回75 mgを1日2回3～7 日間経口投与した。 ワルファリンを7日間経口 アルタット併用時のワルファリ 投与し， その後アルタット ンの定常状態の薬物動態はワル 150mgを5日間同時経口投与 フ ァ リ ン 単 独 投 与 時 と 比 較 し した。 て，変化は認められなかった。 アルタット1回150 mgを7日 アルタット併用時のプロプラノ 間経口投与した。7日目にプ ロールの薬物動態はplacebo投与 ロプラノロール80 mgを同 時と比較して，変化は認められ 時経口投与した。 なかった。 アルタット1回75 mgを1日2 アルタット併用時のアンチピリ 回9日間経口投与し，その8 ンの薬物動態はplacebo投与時と 日目の１回目にアンチピリ 比較して，変化は認められなか ン500 mgを同時経口投与し った。 た。 アルタット1回75 mgを1日2 アルタット併用時のアンチピリ 回7日間経口投与し，その７ ンの薬物動態は placebo投与時 日 目 に ア ン チ ピ リ ン 15 と比較して，変化は認められな mg/kgを単回投与した。 かった。 経口避妊薬及びアルタット アルタット併用時の経口避妊薬 1回150 mgを経口投与した。 による排卵抑制効果は，経口避 妊薬単独投与時と比較して変化 しなかった。 参考 資料 参へ －7，8 参へ －4 参へ －6 参へ －9 参へ －4 参へ －7，8 参へ －4 参へ －10 以上に示したように，アルタットは薬物間相互作用を示さなかったため，使用上の注意 に薬物相互作用に関する項目を設定する必要はないと判断したが，他の H2 ブロッカーにお いて報告されている相互作用については，安全性に配慮して使用上の注意を設定した。 82
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