＊＊2009年12月改訂(第11版) ＊2009年９月改訂日本標準商品分類番号８７１１７９精神神経安定剤＊規制区分：注1) 処方せん医薬品貯法：遮光した気密容器、室温保存使用期限：包装箱、ラベルに表示｡使用期限を過ぎた製品は使用しないこと。錠25mg 錠50mg 顆粒10％承認番号 21700AMZ00354 21700AMZ00355 21700AMZ00356 PADRASEN 薬価収載 2005年６月 2005年６月 2005年６月〈クロカプラミン塩酸塩水和物製剤〉販売開始 2005年６月 2005年６月 2005年６月  ２．製剤の性状【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 昏睡状態、循環虚脱状態の患者〔これらの状態を悪化させるおそれがある。〕 バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者〔中枢神経抑制剤の作用を延長し増強させる。〕の項参照) アドレナリンを投与中の患者(「相互作用」 本剤の成分又はイミノジベンジル系化合物に対し過敏症の患者販売名パドラセン錠50mg １錠中、日局クロカプラ１錠中、日局クロカプラ有効成分ミン塩酸塩水和物25mgをミン塩酸塩水和物50mgを含有する。含有する。添加物乳糖、バレイショデンプ乳糖、結晶セルロース、ン、ヒプロメロース、カトウモロコシデンプン、ルメロースカルシウム、ポリビニルアセタールジヒドロキシプロピルセルエチルアミノアセテート、ロース、エチルセルロータルク、ステアリン酸マス、グリセリン脂肪酸エグネシウム、マクロゴーステル、軽質無水ケイ酸、ル6000、酸化チタン硬化油、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、カルナウバロウ販売名パドラセン顆粒10％有効成分１ｇ中、日局クロカプラミン塩酸塩水和物100mgを含有する。添加物乳糖、D-マンニトール、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース色フィルムパドラセンコーティ白色錠50mg ング錠１．組成パドラセン錠25mg 形フィルムパドラセンコーティ白色錠25mg ング錠【組成・性状】販売名剤パドラセン顆粒10％顆粒剤外形・大きさ等直径：約 7.3mm 厚さ：約 3.0mm 質量：約125.0mg 直径：約 7.6mm 厚さ：約 4.1mm 質量：約165.0mg 識別コード KW501 KW570 白色【効能・効果】統合失調症【用法・用量】通常成人に対し、クロカプラミン塩酸塩水和物として１日量 30～150mgを３回に分けて経口投与する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減する。【使用上の注意】１．慎重投与(次の患者には慎重に投与すること) 〔一 心・血管疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者過性の血圧降下があらわれることがある。〕〔肝障害を悪化させるおそれがある。〕 肝障害のある患者 血液障害のある患者〔血液障害を悪化させるおそれがある。〕 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者〔痙攣閾値を低下させることがある。〕 甲状腺機能亢進状態にある患者〔錐体外路症状が起こりやすい。〕「高齢者への投与」の項参照) 高齢者( 〔錐体外路症状、特にジスキネジアが起こりやすい。〕 小児 薬物過敏症の患者 登録商標注1）注意－医師等の処方せんにより使用すること A20178DK15 －1－  脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者〔悪性症候群(Syndrome malin)が起こりやすい。〕２．重要な基本的注意 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。 制吐作用を有するため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化することがあるので注意すること。３．相互作用 併用禁忌(併用しないこと) 薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧降下を起こすことがある。アドレナリンはアドレナリン作動性 α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。アドレナリン (ボスミン) た、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、フェノチアジン系化合物及びブチロフェノン系化合物には、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎不全へと移行し、死亡した例が報告されている。 2)遅発性ジスキネジア：長期投与により口周部等の不随意運動(遅発性ジスキネジア)があらわれることがある。 3)麻痺性イレウス：腸管麻痺(食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等)を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること。 4)抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。＊＊5)無顆粒球症、白血球減少：無顆粒球症、白血球減少  があらわれることがあるので、観察を十分に行い、  異常が認められた場合には投与を中止するなど適切  な処置を行うこと。  重大な副作用(類薬) 1)心室頻拍(Torsades de Pointesを含む)：ブチロフェノン系化合物(ハロペリドール)で心室頻拍(Torsades de Pointesを含む)があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 2)眼障害：フェノチアジン系化合物及びブチロフェノン系化合物の長期又は大量連用により、角膜・水晶体の混濁、角膜等の色素沈着があらわれることが報告されている。 その他の副作用以下のような副作用が認められた場合には、投与を中止するなど症状に応じて適切な処置を行うこと。 併用注意(併用に注意すること) 薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子睡眠(催眠)・精神相互に中枢神経抑機能抑制の増強、制作用を増強させ中枢神経抑制剤麻酔効果の増強・ることがある。バルビツール酸延長、血圧降下等誘導体・麻酔剤を起こすことがあ等るので、減量するなど慎重に投与すること。アルコール (飲酒) 眠気、精神運動機能低下等を起こすことがある。内分泌機能調節異ともに中枢ドパミドンペリドン常又は錐体外路症ン受容体遮断作用メトクロプラミド状が発現するおそを有する。れがある。頻度不明頻脈、胸内苦悶感等の心障害、血圧降下循環器注2) 血注2) 心電図変化、重症機序は不明であるの錐体外路症状、が、併用による抗持続性のジスキドパミン作用の増ネジア、突発性強等が考えられての悪性症候群いる。 (Syndrome malin)、非可逆性の脳障害を起こすおそれがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。液血液障害肝臓注2) 肝障害ドパミン作動薬相互に作用を減弱ドパミン作動性神レボドパ製剤させるおそれがあ経において、作用ブロモクリプチる。が拮抗することにンメシル酸塩よる。リチウム錐体外路症状パーキンソン症候群(手指振戦、筋強剛、流涎等)、ジスキネジア(口周部、四肢等の不随意運動等)、ジストニア(眼球上転、眼瞼痙攣、舌突出、痙性斜頸、頸後屈、体幹側屈、後弓反張等)、アカシジア(静坐不能) 精神神経系不眠、焦躁感、不穏、不安・興奮、眠気、眩暈、頭痛・頭重、言語障害、立ちくらみ、幻覚・妄想の顕在化、衝動性の増悪消化器食欲不振、悪心・嘔吐、便秘、胃部不快感、腹部膨満感内分泌性欲亢進、月経異常、体重増加、乳汁分泌注3) 過敏症４．副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。(頻度不明) 重大な副作用 1)悪性症候群(Syndrome malin)：無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CK(CPK)の上昇がみられることが多く、ま眼その発疹、そう痒感複視他倦怠感、口渇、発汗、乏尿、PBI上昇注2)観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止すること。注3)このような症状があらわれた場合には、投与を中止すること。－2－５．高齢者への投与高齢者では錐体外路症状等の副作用があらわれやすいので、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。〔動物実験で催奇形作用が認められている。〕７．小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。８．過量投与症状：傾眠から昏睡までの中枢神経系の抑制、血圧低下と錐体外路症状である。その他、激越と情緒不安、痙攣、口渇、腸閉塞、心電図変化及び不整脈等があらわれる可能性がある。処置：本質的には対症療法かつ補助療法である。早期の胃洗浄は有効である。９．適用上の注意薬剤交付時： PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている) 10．その他の注意 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。 外国で実施された認知症に関連した精神病症状(承認外効能・効果)を有する高齢患者を対象とした17の臨床試験において、非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。 T1/2 (hr.) パドラセン顆粒 82.45±56.40 10％ 5.56±1.81 1.4±0.5 43.32±45.12 標準製剤 83.65±49.21 (顆粒剤、10％) 5.62±2.18 1.8±0.9 32.69±21.81 (Mean±S.D.，n＝16) 血漿中未変化体濃度パドラセン顆粒10％標準製剤(顆粒剤、10％) Mean±S.D.，n＝16 6 4 2 0 024 12 24 72(時間) 48 投与後時間血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。〈参考〉2) 健常な雄性ビーグル犬にパドラセン錠50mg１錠(クロカプラミン塩酸塩水和物として50mg)を絶食単回経口投与した場合の時間－濃度曲線下面積(AUC)、最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半減期(T1 / 2)は下記の通りである。薬物動態パラメータ AUC(0→33) (ng･hr/mL) 【薬物動態】パドラセン錠剤、錠25mg 25mg Tmax (hr.) (ng/mL) 8 Cmax (ng/mL) Tmax (hr.) T1/2 (hr.) パドラセン錠50mg 1199.13±447.03 144.43±41.94 1.65±1.00 7.73±3.17 1) 〈生物学的同等性試験〉パドラセン錠25mg及びパドラセン顆粒10％と各標準製剤について、下記の通りクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。標準製剤 Cmax (ng/mL) AUC(0→72) (ng･hr/mL) (Mean±S.E.，n＝10) (ng/mL) 150 パドラセン錠50mg Mean±S.E.，n＝10 血漿中 100 未変化体 50 濃度試験投与量それぞれ１錠(クロカプラミン塩酸塩水和物として25mg) パドラセン顆粒剤、それぞれ0.25ｇ(クロカプラミン塩酸塩水和顆粒10％ 10％物として25mg) 0 AUC(0→72) (ng･hr/mL) パドラセン錠 74.93±36.91 25mg 標準製剤 (錠剤、25mg) 77.53±33.88 Cmax (ng/mL) Tmax (hr.) T1/2 (hr.) 5.12±1.71 1.4±0.5 41.57±36.59 4.86±1.43 1.7±0.8 33.98±23.37 012 4 6 24 10 33(時間) 投与後時間 3) ＊〈溶出挙動〉パドラセン顆粒10％は、日本薬局方外医薬品規格第３部に定められたクロカプラミン塩酸塩水和物100㎎/g顆粒の溶出規格に適合していることが確認されている。 (Mean±S.D.，n＝16) 【薬効薬理】4) (ng/mL) 8 血漿中未変化体濃度本薬の薬理作用の主な機序である抗ドパミン作用については、脳内のハロペリドール特異的結合部位に対してクロルプロマジンより強力な親和性を有し、ドパミン感受性のアデニル酸シクラーゼをクロルプロマジンと同程度に阻害する。また脳内ドパミンの代謝回転を促進する。更に脳内のノルアドレナリンα2受容体に高い親和性を有する。抗アポモルヒネ作用はクロルプロマジン、カルピプラミンの約４倍強力である。パドラセン錠25mg 標準製剤(錠剤、25mg) Mean±S.D.，n＝16 6 4 2 0 024 12 24 48 72(時間) A20178DK15 投与後時間－3－【有効成分に関する理化学的知見】一般名：クロカプラミン塩酸塩水和物 (Clocapramine Hydrochloride Hydrate) 化学式：C 28 H 37 ClN 4 O・2HCl・H 2 O=572.01 構造式：化学名：1'-[3-(3-Chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin-5-yl)propyl]-[1,4'-bipiperidine]-4'carboxamide dihydrochloride monohydrate 性状：白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはなく、味は苦い。酢酸(100)に溶けやすく、水又はメタノールにやや溶けにくく、エタノール(95)、クロロホルム又はイソプロピルアミンに溶けにくく、無水酢酸又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。光によって徐々に着色する。融点：約260℃(分解、乾燥後)。【取扱い上の注意】〈安定性試験〉5) 最終包装製品を用いた加速試験(40℃、相対湿度75％、６ヵ月) の結果、パドラセン錠25mg・錠50mg及び顆粒10％は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。＊【包装】パドラセン錠25mg ：100錠(PTP包装)、 1,000錠(PTP、バラ包装) パドラセン錠50mg ：100錠(PTP包装)、 1,000錠(バラ包装) パドラセン顆粒10％：100ｇ(バラ包装)、 1,000ｇ(バラ包装) 【主要文献及び文献請求先】〈主要文献〉１）共和薬品工業株式会社社内資料：生物学的同等性試験２）共和薬品工業株式会社社内資料：生物学的同等性試験 (動物) ＊３）共和薬品工業株式会社社内資料：溶出試験４）第十五改正日本薬局方解説書 C-1205(2006) ５）共和薬品工業株式会社社内資料：安定性試験〈文献請求先〉主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。共和薬品工業株式会社薬事・安全管理部〒532-0011 大阪市淀川区西中島5-13-9 TEL 06-6308-3388 FAX 06-6308-0334 【お問い合わせ先】共和薬品工業株式会社 TEL 0120-041-189 FAX 06-6308-0334 A20178DK15 －4－