2006 年 5 月作成日本標準商品分類番号：873999 医薬品インタビューフォーム蛋白分解酵素阻害剤急性循環不全改善生物由来製品処方せん医薬品剤規一形格・般含量名開発・製造・輸入・発売・販売会社名注射剤トラジロール５万単位和洋１管５mL 中 50,000 単位名：アプロチニン液名：aprotinin solution 製造販売元：三菱ウェルファーマ株式会社販売元：バイエル薬品株式会社担当者の連絡先・電話番号薬価基準収載・発売年月日薬価基準収載年月日：1975年１月１日発売年月日：1975年１月23日整理番号自由にご利用下さい。目次 Ⅰ．概要に関する項目１．開発の経緯・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 ２．製品の特徴及び有用性，類似薬との比較・・ 1 ３．主な外国での発売状況・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 Ⅱ．名称に関する項目１．商品名・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (1) 和名・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (2) 洋名・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (3) 名称の由来・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．一般名・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (1) 和名 (命名法) ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (2) 洋名 (命名法) ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３．構造式又は示性式・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４．分子式及び分子量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．化学名，命名法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６．慣用名，別名，略号，記号番号・・・・・・・・・７．CAS 登録番号・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Ⅲ．原薬の性状に関する項目１．原薬の規制区分・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．起源・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３．物理化学的性質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (1) 外観・性状・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (2) 溶解性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (3) 吸湿性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (4) 融点（分解点），沸点，凝固点・・・・・・ (5) 酸塩基解離定数・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (6) 分配係数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (7) その他の主な示性値・・・・・・・・・・・・・・・４．原薬の安定性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．原薬の確認試験法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６．原薬の純度試験法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．構造上関連のある化合物又は化合物群・・・・ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 (2) 保存剤，賦形剤，安定剤，溶媒，緩衝剤，溶解補助財，基剤等・・・・・・・・ 4 (3) 添付溶解液の組成及び容量・・・・・・・・・・ 4 ４．注射液の調製法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ５．製剤の安定性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ６．溶解後の安定性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ７．他剤との配合変化（物理化学的変化）・・・・ 5 ８．電解質の濃度・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 ９．混入する可能性のある夾雑物・・・・・・・・・・・・ 5 10．生物学的試験法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 11．製剤中の原薬確認試験・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 12．製剤中の原薬定量法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 13．力価・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 14．容器の材質・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 15．その他・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 Ⅴ．治療に関する項目１．効能・効果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ２．用法・用量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (1) 用量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (2) 用法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (3) 最大使用投与量，投与期間・・・・・・・・・・ 6 (4) 小児用量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (5) 高齢者用量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (6) 臓器障害時の投与量・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (7) 透析時の補正投与量・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (8) 特殊患者群に対する注意・・・・・・・・・・・・ 6 (9) 特別な投与法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ３．臨床適用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (1) 臨床効果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 (2) 従来使用されている薬物との比較臨床試験データ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ４．その他の薬理作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 ５．治療的特徴・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 Ⅵ．使用上の注意に関する項目 Ⅳ．製剤に関する項目１．剤形・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (1) 剤形の区別，規格及び性状・・・・・・・・・ (2) 製剤の物性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (3) 注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．製剤上の特徴・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３．製剤の組成・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ (1) 原薬（活性成分）の含量・・・・・・・・・・・ 4 4 4 4 4 4 4 １．警告とその理由・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 ２．禁忌とその理由・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 ３．慎重投与とその理由・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 ４．重要な基本的注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 ５．相互作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 (1) 併用療法時の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 (2) 食物，嗜好品等による影響・・・・・・・・・・ 9 ６．副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9 (1) 項目別副作用出現率及び臨床検査値異常・10 (2) 副作用発生原因及び処置方法・・・・・・・・10 (3) 日本で見られていない外国での副作用報告及びその出典・・・・・・・・・・・11 ７．高齢者への投与に関する注意・・・・・・・・・・・11 ８．妊婦，産婦，授乳婦等への投与に関する注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 ９．新生児，未熟児，乳児，小児への使用に関する注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 10．過量投与時・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 11．適用上の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 12．その他の注意・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 13．薬剤交付時の注意事項・・・・・・・・・・・・・・・・・12 14．薬物アレルギーに対する注意及び試験法・・・12 15．臨床検査値への影響・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 Ⅶ．薬効薬理に関する項目１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群・・13 ２．薬理作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13 (1) 作用部位・作用機序・・・・・・・・・・・・・・・13 (3) 効力を裏付ける試験成績・・・・・・・・・・・13 ３．薬理学的特徴・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13 Ⅷ．体内薬物動態に関する項目１．血中濃度の推移，測定法・・・・・・・・・・・・・・・14 (1) 治療上有効な血中濃度・・・・・・・・・・・・・14 (2) 最高血中濃度到達時間・・・・・・・・・・・・・14 (3) 通常用量での血中濃度・・・・・・・・・・・・・14 (4) 中毒症状を発現する血中濃度・・・・・・・14 ２．薬物速度論的パラメータ・・・・・・・・・・・・・・・15 (1) 吸収速度定数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (2) 消失速度定数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (3) 分布容積・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (4) 血漿蛋白結合率・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (5) クリアランス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (6) バイオアベイラビリティ・・・・・・・・・・・15 ３．作用発現時間・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 ４．作用持続時間・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 ５．吸収・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 ６．分布・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (1) 血液−脳関門通過性・・・・・・・・・・・・・・・15 (2) 血液−胎盤関門通過性・・・・・・・・・・・・・15 (3) 母乳中への移行性・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (4) 髄液への移行性・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 (5) その他の組織への移行性・・・・・・・・・・・15 ７．代謝・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (1) 代謝部位及び代謝経路・・・・・・・・・・・・・16 (2) 初回通過効果の有無及びその割合・・・・16 (3) 代謝物の活性の有無・・・・・・・・・・・・・・・16 (4) 活性代謝物の速度論的パラメータ・・・・16 ８．排泄・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (1) 排泄部位・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (2) 排泄率・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (3) 排泄速度・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 ９．透析等による除去率・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (1) 腹膜透析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (2) 血液透析・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 (3) 直接血液灌流・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 Ⅸ．非臨床試験に関する項目１．一般薬理・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 ２．毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 (1) 急性毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 (2) 亜急性毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 (3) 慢性毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 (4) 生殖試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 (5) その他の特殊毒性・・・・・・・・・・・・・・・・・18 ３．動物での体内動態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 (1) 吸収・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 (2) 分布・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 (3) 代謝・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 (4) 排泄・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 (5) その他・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 Ⅹ．取扱い上の注意，包装，承認等に関する項目１．有効期間・使用期限・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ２．貯法・保存条件・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ３．薬剤取扱い上の注意点・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ４．包装・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ５．同一成分，同効薬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ６．製造・輸入承認年月日，承認番号・・・・・・・・19 ７．薬価基準収載年月日・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ８．再審査期間の年数・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 ９．長期投与の可否・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 10．厚生労働省薬価基準収載の医薬品コード・・19 ⅩⅠ．文献１．引用文献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20 ２．文献請求先・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・21 ⅩⅡ．末尾・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・22 Ⅰ．概要に関する項目１．開発の経緯アプロチニンは，1936 年，Kunitz と Northrop によりウシの膵臓からトリプシン阻害物質として単離され，1953 年，Frey が３例の膵炎患者に用いたことに始まる．ドイツでは，1959 年，Trasylol として承認され，日本でも 1967 年１月 23 日にトラジロールが，1974 年３月 15 日にはトラジロール５万単位が，急性膵炎等に対して輸入承認され，1979 年４月 10 日にはトラジロール５万単位が急性循環不全に対し承認された．なお，トラジロールは 1990 年５月に発売を中止した．トラジロール５万単位は 1991 年９月 11 日に再評価結果が公示され，急性膵炎等及び急性循環不全の一部の効能は削除された．２．製品の特徴及び有用性，類似薬との比較セリンプロテアーゼインヒビターとして，特に血漿カリクレインおよび組織カリクレイン，プラスミン，トリプシン（α 2 マクログロブリンと結合したトリプシン活性を含む）等を阻害する．比較試験を含めて，総計 67 例について実施された臨床試験において，外傷性ショックで 94.4％，細菌性ショックで 57.1％の有効率が認められている．類似薬には，ミラクリッド（持田）がある．３．主な外国での発売状況主な外国での発売状況（商品名）は次の通りである．ドイツ（Trasylol）イギリス（Trasylol）イタリア（Trasylol）オーストリア（Trasylol）アメリカ（Trasylol）など ―1― Ⅱ．名称に関する項目１．商品名 (1) 和名トラジロール®５万単位 (2) 洋名 Trasylol ® (3) 名称の由来特別な由来なし２．一般名 (1) 和名（命名法）アプロチニン液（JAN） (2) 洋名（命名法） aprotinin solution（JAN） aprotinin（INN）３．構造式又は示性式 16 種のアミノ酸 58 個が鎖状に結合した塩基性ポリペプチド 1）４．分子式及び分子量分子量５．化学名，命名法該当せず６．慣用名，別名，略号，別 6,512 名 BPTI＝basic pancreatic trypsin inhibitor 記号番号＝塩基性膵トリプシンインヒビター治験番号７．CAS 登録番号 Bayer a 128 9087−70−1 （9004−04−0） ―2― Ⅲ．原薬の性状に関する項目１．原薬の規制区分生物由来製品２．起ウシの肺源３．物理化学的性質 (1) 外観・性状無色澄明な液 (2) 溶解性該当せず (3) 吸湿性該当せず (4) 融点 (分解点)沸点，該当せず凝固点 (5) 酸塩基解離定数該当せず (6) 分配係数該当せず (7) その他の主な示性値該当資料なし４．原薬の安定性該当資料なし５．原薬の確認試験法｢日本薬局方外医薬品規格｣によるアプロチニン液の確認試験法．酢酸セルロース膜電気泳動法，呈色反応による．６．原薬の純度試験法｢日本薬局方外医薬品規格｣によるアプロチニン液の定量法．水酸化ナトリウム液による滴定で，その消費量，反応時間より，計算式にて求める．７．構造上関連のある化合物又は化合物群 PSTI＝pancreatic secretory trypsin inhibitor2）＝膵分泌性トリプシンインヒビター ―3― Ⅳ．製剤に関する項目１．剤形 (1) 剤形の区別，規格及び性状区別溶液規格本品は定量するとき，表示された単位の 85∼115 ％に対応するアプロチニンを含む．直接の容器の種類はアンプルである．性状 (2) 製剤の物性 pH 無色澄明 5.0∼7.0 浸透圧比生理食塩液に対する比として 0.9∼1.1 安定な pH 域 pH１までの酸性領域には安定だが pH 12.8 以上のアルカリ性領域では不安定である． (3) 注射剤の容器中のなし特殊な気体の有無及び種類２．製剤上の特徴特になし３．製剤の組成 (1) 原薬（活性成分）の１管５mL 中，アプロチニン 50,000 単位を含む．含量 (2) 保存剤，賦形剤，安定剤，溶媒，緩衝剤，１管５mL 中，添加物として塩化ナトリウム 45mg，水酸化ナトリウム適量，塩酸適量を含有する．溶解補助剤，基剤等 (3) 添付溶解液の組成及該当せずび容量４．注射液の調製法該当せず５．製剤の安定性本品について，20，37，50℃および室温保存，ならびに蛍光灯およびキセノンテスターによる露光試験において，含量低下， pH 等の変化を来さなかった．６．溶解後の安定性該当せず ―4― ７．他剤との配合変化（物理化学的変化）トラジロール製剤と２剤配合の結果，ケフリン，ケフロジン，セファランチン注射液，ネオフィリン注，ビブラマイシン静注液，フェジン，ブルタール，水溶性プレドニン，静注用プレマリン，ベノプラント注射液，ラシックス注で配合変化を起こしたとの報告がある．（他剤との配合については，Ⅵ．使用上の注意に関する項目の 11．適用上の注意参照）８．電解質の濃度該当せず９．混入する可能性のある夾雑該当資料なし物 10. 生物学的試験法該当せず 11. 製剤中の原薬確認試験｢日本薬局方外医薬品規格｣による．酢酸セルロース膜電気泳動法，呈色反応による． 12．製剤中の原薬定量法｢日本薬局方外医薬品規格｣による．水酸化ナトリウム液による滴定で，その消費量，反応時間より，計算式にて求める． 13．力価該当せず（参考）１単位（カリジノゲナーゼ不活性化物質単位）とは，pH８，室温，２時間でカリジノゲナーゼ２単位の効力を半減させる量と定義する．１単位は，１KIU または１KIE とも表し，それぞれ KIU：Kallidinogenase Inactivator Unit （英 KIE：Kallidinogenase Inaktivator Einheiten （ドイツ語）の頭文字に由来するもので，意味は同じである．１単位は 0.14μg である． 14．容器の材質無色透明のガラス 15．その他 ―5― 語） Ⅴ．治療に関する項目１．効能・効果急性循環不全（外傷性ショック，細菌性ショック）２．用法・用量 (1) 用量 (2) 用法通常成人では 25 万∼50 万単位を１分間あたり 5,000∼10,000 単位の速度で点滴静脈内注射する．症状及び血圧，脈圧，脈拍数，尿量により適宜増減し，必要に応じて追加投与する．なお，１日量は 100 万単位までとする． (3) 最大使用投与量，投与期間 (4) 小児用量添付文書に該当する記載なし (5) 高齢者用量一般に高齢者では生理機能が低下しているので減量するなど注意すること． (6) 臓器障害時の投与量添付文書に該当する記載なし (7) 透析時の補正投与量該当資料なし (8) 特殊患者群に対する添付文書に該当する記載なし注意 (9) 特別な投与法３．臨床適用 (1) 臨床効果比較試験を含めて，総計 67 例について実施された臨床試験の概要は次のとおりである 3,4 ）．急性循環不全（外傷性ショック，細菌性ショック）効能・効果有効率外傷性ショック 94.4％（17／18）細菌性ショック 57.1％（28／49）なお，多施設間比較試験により有用性が認められている． (2) 従来使用されている該当資料なし薬物との比較臨床試験データ ―6― ４．その他の薬理作用５．治療的特徴特になし ―7― Ⅵ．使用上の注意に関する項目１．警告とその理由２．禁忌とその理由添付文書に該当する記載なし＊禁忌（次の患者には投与しないこと）１)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者＊原則禁忌とその理由２) トロンビンを投与中の患者［「相互作用」の項参照］原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが，やむを得ず投与する場合には観察を十分に行い慎重に投与すること．）３．慎重投与とその理由＊＊１) 薬物過敏症又はその既往歴のある患者２) 過敏性素因患者慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）＊＊過去にアプロチニン製剤の投与を受けた患者[アナフィラキシー様反応が発現することがある．特に６ヶ月以内に再投与された場合に，その発現頻度が高くなるとの報告がある５ ) ．] 重要な基本的注意４．重要な基本的注意１) 一般的なショック療法を行って，改善がみられない場合，本剤を用いること．本剤の投与は補助的なものであり，輸液療法，酸素吸入，外科的処置，抗菌剤等に代わるものではない．２) ５．相互作用 (1) 併用療法時の注意＊ショック症状が改善すれば，投与を中止すること．１）併用禁忌（併用しないこと）薬剤名等トロンビントロンビン− ヨシトミ等臨床症状・措置方法機序・危険因子血栓形成傾向があらわれるおそれがある．本剤は抗線溶作用を有するため，トロンビンとの併用により血栓形成傾向が増大する．＊＊＊ ―8― 2006 年 5 月改訂 2004 年 4 月改訂２）併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法筋弛緩剤塩化スキサメトニウム等血栓溶解剤ウロキナーゼ等 (2) 食物，嗜好品等による機序・危険因子筋弛緩剤の作用を増強することが報告されている．患者の状態を注意深く観察し，呼吸抑制や血圧低下等が認められた場合，本剤又は筋弛緩剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う．血栓溶解剤の作用を減弱することが予想される．患者の状態を注意深く観察し，血栓溶解作用の減弱が認められた場合，本剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う．機序は完全には解明されていないが，コリンエステラーゼ活性を阻害するためと考えられている．プラスミン活性等を阻害するためと考えられている．添付文書に該当する記載なし影響副作用６．副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していないため，発現頻度について文献，自発報告等を参考に集計した．（再評価終了時）＊＊１）重大な副作用＊＊ショック，アナフィラキシー様症状（0.1％未満）：本剤の初回投与時又は再投与時に，ショック，アナフィラキシー様症状を起こすことがあるので，観察を十分に行い，発赤，蕁麻疹，呼吸困難，喘鳴，胸内苦悶，血圧低下，脈拍微弱，チアノーゼ等の異常が認められた場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと．２）その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には，症状に応じ適切な処置を行うこと．太字の副作用については投与を中止すること．過敏症 0.1％未満蕁麻疹，そう痒，発疹，発赤，顔面潮紅，発熱等血管血管痛注 )，血栓性静脈炎注 ) 肝臓肝機能障害注）反復投与による＊＊ ―9― 2006 年 5 月改訂 (1) 項目別副作用出現率及び臨床検査値異常＜急性循環不全＞１）副作用件数［頻度報告＋文献報告※ ＋自発報告（1991 年再評価終了時）］副作用の種類件数一般全身障害ショック発熱消化管障害悪心肝臓・胆管系障害 GOT・GPT 上昇※ 血小板・出血凝血障害血小板減少※ 4 1 1 2 1 ２）頻度報告時対期象調査施設数調査症例数副作用発現症例数副作用発現件数副作用発現症例数（％）承認時迄の調査 59 335 1 1 0.30 副作用の種類一般全身障ショッ消化管障悪 (2) 副作用発生原因及び処置方法害ク害心承認時以降の調査 (1982 年４月 10 日迄) 計 369 2,209 1 1 0.05 428 2,544 2 2 0.08 副作用発現件数（％）計 0 1(0.05) 1(0.04) 1(0.30) 0 1(0.04) 原因：ウシ臓器からの抽出物質であるため．処置：ショックが発生した場合には，通常のショックの治療法に従って処置をする． ― 10 ― (3) 日本で見られていな Ⅵ．使用上の注意に関する項目の 12．その他の注意を参照＊＊い外国での副作用報［出典：CCDS（Company Core Data Sheet：企業中核データ告及びその出典シート）］７．高齢者への使用に関する注意高齢者への投与高齢者では減量するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．［高齢者では一般に生理機能が低下している．］８．妊娠又は妊婦への投与に関する注意妊婦，産婦，授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．］９．新生児，未熟児，乳児，小添付文書に該当する記載なし児への投与に関する注意 10．過量投与時該当資料なし 11．適用上の注意適用上の注意１) 点滴静注にあたっては，通常，本剤を電解質輸液剤（生理食塩液，リンゲル液，乳酸加リンゲル液，開始液，維持液，術後回復液）又は糖質輸液剤（５％ブドウ糖，５％キシリトール，５％果糖，５％Ｄ-ソルビトール）で希釈し使用する．他の薬剤と混合は避けること．２）アンプルカット時にエタノール綿等で清拭しカットすること．３）本剤には防腐剤が含まれていないので，使用後の残液は使用しないこと．４）本剤は無色澄明な液であるが，不溶物が認められた場合には使用しないこと．＊＊ ― 11 ― 2006 年 5 月改訂 12．その他の注意＊＊その他の注意本邦では承認外であるが，外国で冠動脈バイパス術等に対する高用量投与例において，次のような重篤な副作用が報告されている：心筋梗塞※ ，心筋虚血，冠動脈閉塞症・冠動脈血栓症，血栓症，肺塞栓症，心膜液貯留，播種性血管内凝固症候群，凝固障害，腎障害・腎不全 ※ ：国内での報告例あり 13．薬剤交付時の注意事項添付文書に該当する記載なし 14．薬物アレルギーに対する注 Ⅵ．使用上の注意に関する項目の意及び試験法２．禁忌とその理由原則禁忌とその理由３．慎重投与とその理由６．副作用１）重大な副作用ショック，アナフィラキシー様症状２）その他の副作用過敏症 15．臨床検査値への影響を参照．添付文書に該当する記載なし＊＊ ― 12 ― 2006 年 5 月改訂 Ⅶ．薬効薬理に関する項目１．薬理学的に関連のある化合物又は化合物群メシル酸ガベキサート，ウリナスチタン，メシル酸ナファモスタット，トラネキサム酸２．薬理作用 (1) 作用部位・作用機序・阻害スペクトルに含まれるセリンプロテアーゼの活性中心 6）．・活性中心に基質のようにはまり込むことによる 6）． (2) 効力を裏付ける試験成績１）実験的ショックモデルにおいて生存時間を延長し，生存率を増加する（イヌ，ラット）7,8）．２）ライソゾーム膜を安定化し，ライソゾーム酵素の逸脱を防止する（ラット）9）．３）MDF（心筋抑制因子）の産生を抑制し，心不全やショック肺を防止する（ネコ，イヌ）10,11）．４）ショックによって低下した RES 機能を速やかに回復させる (ヒト）12）．３．薬理学的特徴主に，カリクレインやトリプシン，プラスミンのようなセリンプロテアーゼに対する阻害スペクトルを持ち，トロンビンに対する阻害活性はない． ― 13 ― Ⅷ．体内薬物動態に関する項目１．血中濃度の推移，測定法健康成人に 131 I−アプロチニン 50,000 単位を静脈内に投与した場合，血中濃度（血清）は平衡に達するまで急速に下降する．血中濃度の低下は投与後１∼12 の時間の時期では二つの指数函数曲線に適合し半減期はそれぞれ 0.7 及び７時間である（参考：外国人）13）． (1) 治療上有効な血中濃設定されていない．度 (2) 最高血中濃度到達時間 (3) 通常用量での血中濃上記図を参照度 (4) 中毒症状を発現する該当資料なし血中濃度 ― 14 ― ２．薬物速度論的パラメータ (1) 吸収速度定数該当せず (2) 消失速度定数該当資料なし (3) 分布容積 44.3Ｌ（参考：健常外国人）14） (4) 血漿蛋白結合率該当資料なし (5) クリアランス該当資料なし (6) バイオアベイラビリ該当せずティ３．作用発現時間該当資料なし４．作用持続時間該当資料なし５．吸収静脈内投与による．６．分布 (1) 血液−脳関門通過該当資料なし性 (2) 血液−胎盤関門通過性高用量投与した場合に一部が胎盤を通過し，胎児の線溶活性等にある程度の影響を与えられるものと考えられている（参考：妊婦外国人）15）． (3) 母乳中への移行性該当資料なし (4) 髄液への移行性投与後 30 分∼24 時間にわたり，脳脊髄液中に認められ，髄液へ移行する（参考：外国人）16）． (5) その他の組織への該当資料なし移行性 ― 15 ― ７．代謝 (1) 代謝部位及び代謝該当資料なし経路 (2) 初回通過効果の有無該当せず及びその割合 (3) 代謝物の活性の有無該当資料なし (4) 活性代謝物の速度論該当資料なし的パラメーター８．排泄 (1) 排泄部位該当資料なし (2) 排泄率該当資料なし (3) 排泄速度該当資料なし９．透析等による除去率 (1) 腹膜透析該当資料なし (2) 血液透析該当資料なし (3) 直接血管灌流該当資料なし ― 16 ― Ⅸ．非臨床試験に関する項目１．一般薬理モルモットの摘出心に対し，トラジロール２KIU の投与ではなんら影響は見られなかった（Langendorff method ）．一時的に，より大量を投与することにより，心拍数のわずかな増加をもたらした．一時的な心停止には 2000KIU を要した．トラジロールは in vitro で静脈に対しては緊張作用を，動脈に対しては拡張作用を示した．他の平滑筋（モルモット：腸管および気管支筋）はトラジロールに反応しなかった．２．毒 (1) 性急性毒性トラジロールの急性毒性（LD50 ，KIU／kg ）17）動物マウスラット 2,660,000 (2,580,000∼2,740,000) 2,800,000 (2,600,000∼3,000,000) 投与経路静脈内急性中毒症状は 100 万 KIU／kg 投与でも発現し，四肢，耳鼻の充血，浮腫，チアノーゼ，呼吸困難，流涙さらには痙攣々縮等のアナフィラキシー様症状が投与量に相関して認められた． (2) 亜急性毒性 Beagle 犬に１日 50,000 ，160,000，500,000 単位／kg を５週間 (3) 慢性毒性及び 13 週間静脈内投与した実験では 160,000 単位以上の高用量で腎障害が認められたが，その他特に異常は認められていない 18）．なお，腎障害については可逆的であることが認められている（イヌ，ラット）19∼ 21）． (4) 生殖試験 Wister 系妊娠ラットに１日 50,000 ，100,000，200,000 単位／ kg を妊娠７日目から 17 日目にわたり静脈内投与した実験では， 100,000 単位／kg 以上の投与群で母獣に自発運動の低下，腹式呼吸，脱力様症状，体重増加の抑制が認められた．しかし胎仔に対する催奇形作用は 200,000 単位／kg 投与群でも認められず，また 50,000 単位／kg 投与群で胎仔毒性も認められていない 22）． New Zealand White 種成熟家兎に１日 100,000 単位／ k g を妊娠６日目から 18 日目にわたり静脈内投与し，妊娠 30 日目に帝王切開分娩させた実験では母獣に影響はなく，胎仔に対する催奇形作用も認められていない 23）． ― 17 ― (5) その他の特殊毒性特になし３．動物での体内動態 (1) 吸収静脈内投与により吸収 (2) 分布静注後血中濃度は急速に減少し，肝臓では 20 分後に最高濃度に達し，その後徐々に低下する．肺，脾臓，膵臓でも急速に増加するが，その度合は低く，脳，筋肉，胃及び腸では更に少量であった．しかし腎臓では注射 20 分後に上昇しはじめ，14 時間後に最大となった．この時点では他のどの臓器でも検出できなかった．24 時間以内では投与量の 77∼83％が腎臓に認められた（ラット）24）．血液−脳関門通過性は，大脳組織における濃度は検出限界以下（＜50 単位／g）で，血清中濃度の 1／20 以下，また肝臓及び筋肉内濃度の 1／5 より低く，血液−脳関門を通過しない（マウス）25）． (3) 代謝一部は活性型として尿中に排泄されるが，腎臓中で固定された後，腎実質中，或いは排泄過程中で一部分解される（ラット）24）． (4) 排泄 (1) 排泄部位：尿中および糞便中 (2) 排泄率：24 時間後，尿中に 31.94％，糞便中に 2.28％（ラット）26）． (3) 排泄速度：該当資料なし (5) その他当該資料なし ― 18 ― Ⅹ．取扱い上の注意，包装，承認等に関する項目１．有効期間・使用期限使用期限：３年２．貯法・保存条件室温で保存すること３．薬剤取扱い上の注意点特になし４．包注射剤 50,000 単位装アンプル５mL 10 管 30 管５．同一成分，同効薬同６．製造・輸入承認年月日，輸入承認年月日：1974年３月15日承認番号承効認薬：ミラクリッド（持田）番号：（49AM 輸）第18号７．薬価基準収載年月日 1975年１月１日８．再審査期間の年数該当せず９．長期投与の可否該当せず 10．厚生労働省薬価基準収載のトラジロール５万単位：3999400Ａ2058 医薬品コード ― 19 ― ⅩⅠ．文１．引用文献献１）Anderer，F．A．：Z．Naturforschg．，20 b，462−472，1965 ２）小川道雄：肝と膵，3，847−856，1982 ３）バイエル薬品集計，1991 ４）吉竹毅他：診断と治療，65（7），1337−1347，1977 ５）Engles，L．：Am. 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