CHEMOTHERAPY 20 NOV. Lenampicillin(KBT-1585)に 1984 関 す る細 菌 学 的 評 価 西 野 武 志 ・尾 花 芳 樹 ・谷 野 輝 雄 京 都薬科大学 ・微生物 Ampidllin(ABPC)のprodrugで あ るLenampicillin(KBT-1585,LAPC)に 価 に つ い て,ABPC,Bacampicillin(BAPC)お 行 な い,以 関 す る細 菌学 的 評 よ びTalampicillin(TAPC)を 比 較 薬 物 と し検 討 を 下 の よ うな成 績 を 得 た 。 1.Estefase無 処 理 のKBT-1585を し た と こ ろ,ABPCよ 2.抗 用 い て,臨 り若 干 劣 り,TAPCと 床 分 離6菌 種 に つ い て,in ほ ぼ 同 等 で あ り,BAPCよ vitro抗 菌 力 に 及 ぼ す 諸 因 子 の 影 響 に つ い て 検 討 した と こ ろ,Staphylococcus 馬 血 清 添 加,接 種 菌 量 の 影 響 を 受 け,Escherichia cotiで は,い 菌 力 を検 討 りは 優 れ て い た 。 aureusで は 培 地PH, ず れ の影 響 もほ とん ど受 け な い こ とが 認 め られ た。 3.マ ウ ス 実 験 的 腹 腔 内 感 染 症 に 対 す るKBT-1585の 優 れ て お り,BAPC,TAPCよ PCと 4.感 与 後,ABPCの 臓 器 移 行 に つ い て 検 討 し た と こ ろ,AB- の も の よ り移 行 性 は 良 好 で あ っ た が,BAPC,TAPCよ 鐘 紡 株 式 会 社 薬 品研 究 りも悪 か った。 検 討 を 行 な った の で報 告す る。 所 に お い て 合 成 さ れ たAmpicillin(ABPC)のProdrugで I.実 学 名 は(5-methy1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-(2S, 5R, 1.使 6R)-6-[(R)-2-amino-2-phenylaceta- heptane-2-carboxylatehydrochloride,分 り,構 子 量497.95の 子 式C21H23N3O7 ] のcarboxylに podrugの esterで あ る が そ の 位 置 に 炭 素 原 子 が 結 合 す る と い う新 規 な 構 造 を 有 し,こ の た めKBT-1585は よ う にaldehyde体 に 加 水 分 解 さ れ,ABPCと そ こ で 今 回,ABPC,BAPC2}お 薬 物 と し て,KBT-1585に Fig. 1 Chemical 収 天 然 物 質 で あ るacetoin し て 抗 菌 力 を 示 す1)。 よ びTAPC3)を coli 42株, mirabi1is 31株 aureus Streptococcus Kleb5iella 41株, StrePtococ- pyo8enes 20株, pneumoniae お よ び11aemophilus 42株, influenzae 用 薬物 (Ampicillinと Ampicillin(ABPC;力 PC; Anpicillinと (TAPC; し て の 力 価670μg/mg), 価875μg/mg),Bacampicillin(BA し て の 力 価670μg/mg)お Ampicillinと よ びTala- し て の 力 価652μg/mg) の い ず れ も 標 準 品 を 使 用 した 。 な おinvitro抗 定 の 際,各prodrugはesterase処 菌 力測 理 を行 な わ な い で用 い た。 比較 関 す る細 菌 学 的 評価 に つ い て structure of KBT-1585 1株, KBT-1585 mpicillin 従 来 のABPCの を 形 成 す る こ と な く,吸 過 程 に お い て,速 や か にABPCと Proteus 2.使 隣 接 す る炭 素原 子 に 酸 素 原 子 が 直 接 結 合 し た 形 のdouble pneumoniae 40株 を 使 用 し た 。 Bacampicillin(BAPC),Talampicillin (TAPC)はABPC2位 cus Escherichia 示 し た 。 従 来 のABPCのProdrug で あ るPivampicillin, KBT-1585は 2,01 白色 な い し淡 黄 白 色 の粉 末 で あ 造 式 をFig.1に 験 材 料お よ び実 験 方 法 用菌 株 臨 床 由 来 のStaphylococcus mido]-3,3-dimethy1-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3, S・HCl,分 り り優 れ て い た 。 Lenampicillin(KBT-1585)は あ り,化 効 果 は,BA- りは 明 ら か に 優 れ て い た 。 呼 吸 器 感 染 症 で は,BAPCよ 染 マ ウ ス を 用 い て,KBT-1585投 PCそ ほ ぼ 同等 か 若 干 り劣 っ て い た 。 上 行 性 尿 路 感 染 症 で は,KBT-1585の ほ ぼ 同 等 か 若 干 優 れ,ABPCよ 劣 り,ABPCよ 治 療 効 果 で は,ABPCと 3.感 受性測定法 前 培 養 に 感 受 性 ブ イ ヨ ン 培 地(栄 研),測 デ ィス ク用 培 地(栄 性 測 定 法4)に は10%馬 研)を 用 い,日 本 化 学 療 法 学会 感 受 準 じ て 行 な っ た 。 な おStreptococcus属 脱 繊 維 血 液 を,H.infuenzaeは3%Bado- Fildesenddhment (Difoo)を 含 ん だ感 受 性 デ ィス ク用 培 地 を 用 い た。 4.抗 定 用 に感 受 性 菌 力 に及 ぼ す 諸 因子 の影 響 VOL.32 CHEMOTHERAPY S-8 抗 菌 力 に 及 ぼ す培 地pH,馬 血清添加 および接種菌量 の影 響 につ い て,S.aureusお よ びE.coli各10株 を 被 験 菌 と して,感 受性 デ ィス ク用 培 地 を 用 い た 寒 天 平 板 希 釈 法 に よ り検 討 を行 な った 。 5.抗 21 臨 床 由 来 のS.aureus よ びH.influenzae mlの 普 通 ブ イ ヨ ン培地(ニ ッス イ)で 前 培 養 したE.coli 444を 同 培地 に移 し,対 数 期 中期 ま で振 と う培 養 した。 この菌 液 を同 培 地 で 希 釈 し,約106cells/mlに 調 整 後, Fig.2に 0.05お は,ABPCよ 腹 腔 内 感 染 モ デ ル に は,S.aureus moniu KC-1を KC-14,E.coli SMITH, ピ ー ク は よ び0.39 い ず れ も 二 峰 性 を 示 し,KBT-1585の 抗菌力 り若 干 劣 っ て い た が,TAPCと で あ り,BAPCよ S.pneu- 感 受性 Fig.2 ほ ぼ 同等 り優 れ て い た 。 Sensitivity distribution S.aureus of clinical isolates 40 strains 用 い た 。 い ず れ も一 夜 培 養 菌 を普 通 ブ gastric mucin(Orthana マ ウ ス(17∼18g)の 外 の 菌 株 は,6 Kemisk 等 量 混合 した。 この菌 液 を1群10匹 に1回,滅 お 場合 示 す よ う に,KBT-1585の 444お よびK.pneu- イ ヨ ン培 地 で希 釈 し,S.pneumoniae以 %hog 積 分 布) よ び0.39μg/ml,ABPCは<0.05お け,経 時 的 に生 菌 数 を測 定 した。 moniaeIII,E.coli 30株 に 対 す る 感 受 性(累 示 し た 。 な お これ ら は 接 種 菌 量106cells/ a)S.aureusの μ9/mlの ウス 実験 的 腹 腔 内感 染症 に対 す る治 療 効 果 20株,E. 40株,P.mirabilis 成 績 で あ る。 所 定 の 濃度 に な る よ うに薬 物 を 添加 し,以 後 培 養 を続 6.マ 40株 をFig.2∼7に 菌作 用 型 式 40株,S.pyogenes coli 40株,K.pneumoniae Fabrik A/S)と のStd-ddY系 腹 腔 内 に接 種 し,感 雄性 染2時 間 後 菌 水 で 溶 解 した薬 物 を 経 口 投 与 した。 そ の 後,腹 腔 内生 菌 数 の消 長 お よ び7日 間 生 死 観 察 を 行 な い,LITCHFIELD-WILCOXON法5)に よ りED 50値 を算 出 した。 さ ら に感 染 マ ウ ス を用 い て,薬 物 投 与 後 の 血 清 中 お よび腹 腔 内 浸出ABPC濃 ATCC 6633を 度 に つ い て,Bacillus 検 定菌 とす る薄 層Paper subtilis disc法 に よ り測 E.coli 示 す よ う に,KBT-1585お 0.05μg/mlで 験 的 上 行 性 尿 路 感 染 症 に対 す る治 療 効 果 444お Fig.3に 場合 よ びABPCの 受 性 ピ ー ク は,≦0.025μg/ml,TAPCお 定 を行 な っ た。 7.実 b)S.pyogenesの よびP.mirabilis 434を 普通 ブイヨン 培 地 で 一 夜 培 養 後,同 培 地 で 希 釈 し,既 報6)の よ うに, あ り,KBT-1585はABPCと り,TAPC,BAPCよ Fig.3 感 よ びBAPCは 同等 で あ り優 れ た 抗 菌 力 を 示 し た 。 Sensitivity 経 尿 道 的 に接 種 し腎 盂 腎 炎 を惹 起 させ た 。 菌 接 種4時 間 distribution of clinical isolates S.gyogenes 20 strains 後 に,各 薬 物 を経 口投 与 し48時 間 後 腎 臓 を 無 菌 的 に 摘 出 し,homogenize後,生 物 投 与後,ABPCの 菌 数 測 定 を 行 な った。 ま た各 薬 腎 内 移 行 を 検 討 す るた め に,感 染 マ ウ スに 薬 物 を 投 与 後,腎 度 を 薄 層Paper 8.実 臓 をhomogenizeし,薬 物の濃 disc法 に よ り測 定 を行 な っ た。 験 的呼 吸 器 感 染 症 に対 す る治 療 効 果 K.pneumoniae B-54(長 崎 大 学 熱 研 内科 松 本 慶 蔵教 授 分与)を 普 通 寒 天培 地(ニ ッス イ)で 一 夜 培 養 後,普 通 ブ イ ヨ ン培 地 に浮 遊 させ,既 報7)の よ うに,噴 霧 感 染 させ た。 噴 霧 終 了15時 間後 に,薬 物 を1回 経 口投 与 し, 以後 肺 臓 を無 菌 的 に摘 出 し,homogenize後,生 定 を行 な っ た。 さ ら に投 与 後,ABPCの 肺 内移 行 を検 討 す る た め に感 染 マ ウ ス に 薬 物 を投 与 後,肺 nizeし,薬 物 濃度 を薄 層Paper 臓 をhomoge- disc法 に よ り測 定 を行 な っ た。 Fig.4に 6.25お 験 結 果 床 分 離 株 に対 す る感 受 性 測 定 場合 示 す よ う に,KBT-1585の 感受 性 μg/mlの よ び>100μg/ml,ABPCは3.13お ピ ー クは よ び>100 い ず れ も 二 峰 性 を 示 し,KBT-1585の は,ABPCよ 抗菌力 り若 干 劣 っ て い た が,TAPCと で あ り,BAPCよ 合 も,約1/3の II.実 1.臨 菌数測 C)E.coliの ほぼ同等 り優 れ て い た 。 ま た い ず れ の 薬 物 の 場 菌 株 が>100μg/mlの た。 d)K.pneumoniaeの 場合 耐 性 を示 して い CHEMOTHERAPY 22 Fig. 4 Sensitivity distribution E. coli of clinical isolates NOV. Fig. 6 Sensitivity 40 strains 干 劣 り,BAPCよ Fig.5に PCの 示 す よ う にKBT-1585,ABPCお よ びTA 感 受 性 ピ ー ク は,50μg/ml,BAPCは>100、 で あ り,KBT-1585の 干 劣 り,BAPCよ μg/ml 抗 菌 力 は,ABPC,TAPCよ り若 り優 れ て い た 。 ま た>100μg/mlの Sensitivity distribution Fig.7に 場合 示 す よ う にKBT-1585お K.pneumoniae あ り,KBT-1585の Sensitivity distribution of clinical isolates 40 strains よ びTAPC 2.抗 の 感 受 性 ピ ー ク は,1.56μg/ml,BAPCは6.25μg/ml Fig. 8 同 等 で あ り,BAPCよ 場合 示 す よ う にKBT-1585,ABPCお で あ り,KBT-1585の 抗 菌 力 はABPC 40 strains H.influenzae e)IR5nimbilisの 感 り優 れ て い た 。 Fig. 7 Fig.6に よ びTAPCの 受 性 ピー ク は0.39μg/ml,ABPCは0.2μg/ml,TAPC よ り若 干 劣 っ て い た が,TAPCと of clinical isolates of clinical isolates 30 strains り優 れ て い た 。 f)H.influenzaeの は1.56μg/mlで 耐 性 菌 も存 在 してい た 。 Fig. 5 distribution P.mirabilis 1984 抗 菌 力 は,ABPC,TAPCよ Effect of medium り若 pH on the antibacterial S.aureus 菌力に及ぼす諸因子の影響 S.aureusお activity 10 strains よびE.coli各10株 of KBT-1585 を用 い て,抗 菌 力 に and other penicillins VOL. 32 CHEMOTHERAPY S-8 及 ぼす 培 地pH,馬 23 血 清 添 加,接 種 菌 量 の 影 響 に つ い て 検 討 した結 果 をFig.8∼13に 培 地pHの BAPCお 示 した 。 なお 培 地pH, 馬 血清 添 加 の 検 討 にお け る接 種 菌 量 は106cells/mlと し Effect of medium pH on the antibacterial E.coli Fig. 10 Effect of serum concentration Fig. 11 Effect of serum concentration and other penicillins activity of KBT-1585 and other penicillins 10 strains on the antibacterial E.coli ほ とん ど影 響 を 受 け な い 10 strains on the antibacterial S.aureus は ほ とん ど影 響 され な か った 。 場 合KBT-1585は activity of KBT-1585 場 合,KBT-1585, は アル カ リ側 で 抗 菌 力 が 上 昇 す るの に 対 して,ABPCで Ecoliの た。 Fig. 9 影 響 で は,S.aureusの よびTAPCで 10 strains activity of KBT-1585 and other penicillins CHEMOTHERAPY 24 Fig. 12 Effect of inoculum size on the antibacterial S.aureus Fig. 13 Effect of inoculum and other penicillins activity of KBT-1585 and other penicillins 10 strains の に対 して,他 薬 物 の場 合,若 干 影 響 を 受 け,ABPC, ア ル カ リ側 で,BAPCは activity of KBT-1585 1984 10 strains size on the antibacterial E.coli TAPCは NOV. Fig. 14 酸性側で 若 干抗菌 力 Effect of KBT-1585 and ABPC on the viability of E. coli 444 が低 下 す る傾 向 にあ った 。 馬 血 清 添加 の 影 響 で は,S. mreusの 場 合,KBT-1585は,10%添 止 濃 度(MIC)の 加 で は最 小 発 育 阻 変 動 は ほ とん ど認 め られ な いが,25% で は 大 きな 影 響 を 受 け,他 薬 物 も同様 の傾 向 で あ っ た。 ABPCで は10%添 め られ た。E.coliの 加 に お い て も影 響 を受 け る ことが 認 場 合,KBT-1585は 響 を ほ とん ど受 けず,ABPC,TAPCは 血清添加の影 若 干 影 響 を 受 け, 添 加 量 の増 加 に伴 い,抗 菌 力 が 低 下 した 。 またBAPCで は10%の 血 清 添 加 に よ り抗 菌 力 が 良 くな る傾 向 に あ っ た。 接 種 菌 量 の 影 響 で は,S.aureusの 場 合,い ずれ の 薬 物 も菌 量 の増 加 に よ り,そ の 抗 菌 力 は低 下 す る傾 向 に あ っ たが,E.coliの 場 合,ほ とん ど接 種 菌 量 の 影 響 を 受 け な か った 。 3.抗 菌 作用 型 式 E.coliに 対 す る抗 菌 作 用 型 式 を検 討 した結 果 をFig . 14に 示 した 。ABPC1.56μg/mlの っ た が,3.13μg/ml以 作用 で は 静 菌 的 で あ 上 の 作用 濃度 で は 殺 菌 的 作用 が 認 め られ た 。 しか し な が らKBT-1585で は1.56∼3.13 VOL. 32 μg/ml作 CHEMOTHERAPY S-8 用 で は ほ と ん ど 殺 菌 作 用 が 認 め ら れ ず,625 μg/ml作 用 で は,作 用4時 間 後 に生 菌 数 の 滅 少 が わ ず か ウ ス 実 験 的 腹 腔 内 感 染 症 に対 す る 治 療 効 果 a)S.aureus感 S.aureus SMITH感 染 症 に対 す る 治 療 効 果 に つ い て 検 討 を 行 な っ た 結 果 をTable 1に 示 し た 。KBT-1585お 0.0032mg/mouse,TAPCは0.0048mg/mouseで 効 果 はABPCと 比 べ2∼3倍 Table 1 あ り, 同 等 で あ り,BAPC,TA- の 効 果 はABPCと 444感 よ あ り,KBT-1585 同等 で あ った。 染 症 に対 す る治 療 効 果 につ い て検 討 を 行 な っ た 結 果 をTable 4に よ び10,000LD50の 時 のKBT-1585のED50は 示 し た 。 感 染 菌 量100LD50お それぞ mouse,BAPCは0.28,1.40mg/mouse,TAPCは0.19, 1.05mg/mouseで 1585の 劣 っていた Therapeutic efficacy of KBT-1585, and TAPC on experimental infection with S. aureus SMITH *95%confidence 示 し た 。KBT-1585お れ0.40,1.70mg/mouse,ABPCは0.56,3.20mg/ よ びABPCのED50は0.0095mg/mouse,BAPCは PCに 3に びABPCのED50は0.56mg/mouse,BAPCは0.48mg/ B.coli 染 症 に対 す る治 療 効 果 KBT-1585の を 行 な っ た 結 果 をTable mouse,TAPCは0.42mg/mouseで に 認 め られ た 。 4.マ 25 ABPC, BAPC あ り,い 効 果 はABPCよ ず れ の 菌 量 の 場 合 も,KBT- り 若 干 優 れ,BAPC,TAPCよ り若 干 劣 っ て い た 。 Table 3 Therapeutic efficacy of KBT-1585, ABPC BAPC and TAPC on experimental infection with E. coli KC-14 limits b)S.pneumoniae感 染症 に対 す る治 療 効 果 $pnmmmiae皿 感 染 症 に対 す る治 療 効 果 に つ い て 検 討 を 行 な っ た 結 果 をTable 2に *95% Table 示 し た 。KBT-1585の confidence 4 limits Therapeutic efficacy of KBT-1585, ABPC BAPC and TAPC on experimental infection with E. coli 444 ED50は0.062mg/mouse,ABPCは0.068mg/mouse, BAPCお -1585の よ びTAPCは0.011mg/mouseで 効 果 はABPCと あ り,KBT 同等 で あ り ,BAPC,TAPCに 比 べ劣 って い た。 Table 2 Therapeutic efficacy of KBT-1585, ABPC, BAPC and TAPC on experimental infection with S. pneumoniae III *95% confidence limits c)E. coli感 染 症 に対 す る治 療 効 果 E.coli KC-14感 染 症 に対 す る治 療 効 果 につ い て検 討 *95% confidence limits ま た腹 腔 内 感 染 菌 の 消 長 に つ い て 検 討 し た 結 果 を Fig15に 示 した 。 い ず れ の 薬 物 もdose dependencyの CHEMOTHERAPY 26 Fig. 15 Therapeutic peritoneal efficacy of KBT-1585, ABPC cavity of mice infected 与 で は,BAPCと あ り,1mg/mouse投 場 り,い 比べ若干効果は 1585投 間 以上 の再 増 殖 抑 制 が 認 め られ た。 d)K.pneumoniae感 染 症 に対 す る治 療 効 果 Kpneumoniae KC-1感 5に 示 し た 。KBT- 1585のED50は0.66mg/mouse,ABPCは1.10mg/ mouse,BAPCお TAPCに Table 効 果 はABPCよ あ り, り優 れ て い た が,BAPC, 比べ 劣 っ てい た 。 5 ず れ も投 薬15分 of bacteria in the あ 後 で あ っ た 。 こ の よ う にKBT- 与 後 の 血 清ABPC濃 度 はABPCに 比 べ,ピ ー ク 値 お よ び 持 続 性 で 優 れ て い た が,BAPC,TAPCよ り 度 で は,Fig.17に す よ う にKBT-1585,BAPC,TAPCと μg/mlを あ り,ABPCで は30分 示 し た 。KBT-1585のArea (AUC)はBAPC,TAPCよ 示 も に 投 薬15分 後 に ピ ー ク を 示 し,そ れ ぞ れ4.3μg/ml,7.0μg/mlお 8.1μg/mlで よ びTAPCは0.26mg/mouseで KBT-1585の on number 劣 っ て い た 。 腹 腔 内 浸 出ABPC濃 染 症 に対 す る治 療 効 果 につ い て 検 討 を 行 な っ た 結 果 をTable BAPC ml,BAPCは14.1μg/ml,TAPCは12.7μg/mlで ほ ぼ 同等 の 効 果 で 与 で は,BAPCに 劣 る が,約8時 and 1984 with E. coli 444 あ る生 体 内 殺 菌 作 用 が 認 め ら れ た が,KBT-1585の 合,2mg/mouse投 NOV. よび 後 に ピ ー ク の1.5 Under the り も 低 く,ABPCよ Curve り高 い こ と が 認 め られ た 。 Therapeutic efficacy of KBT-1585, ABPC BAPC and TAPC on experimental infection with K. pneumoniae KC-1 5.実 験 的 上 行 性 尿 路 感 染 症 に 対 す る治 療 効 果 a)腎 内菌 数 の 測 定 B.coliお よ びP.mirabilisに よ る実 験 的 尿 路 感染 症 に 対 す る 効 果 に つ い て 検 討 し た 結 果 をFig.18,19お びTable Fig. 16 6に 示 し た 。 菌 液 注 入48時 Serum levels after oral administration KBT-1585, ABPC, BAPC and TAPC mice infected wih E. coli 444 *95%confidence limits e)血 清 お よ び腹 腔 内浸 出 液 濃度 E.coli 444感 染 マ ウ ス を 用 い て,薬 よ び 腹 腔 内 浸 出ABPC濃 定 し た 結 果 をFig.16,17に う に,血 ABPC濃 少 し60分 物投 与 後 の血 清 お 度 に つ い て,Bioassay法 示 し た 。Fig.16に 清 濃 度 で はKBT-1585の 示すよ 薬15分 後 に 度 と し て7.5μg/mlの ピ ー ク を 示 し,以 後減 後 に3.0μg/ml,120分 後 に1.5μg/ml,240分 後 に0.6μg/mlを 示 し た 。ABPCの 場 合,投 で測 ピ ー ク 値 は4.2μg/ よ 間 後 の 腎 内菌 数 を of in VOL. Fig. 17 32 CHEMOTHERAPY S-8 Peritoneal exudate levels after oral admi- nistration of KBT-1585, ABPC, and TAPC in mice infected with 27 Table BAPC E . coli 6 Effect of KBT-1585,ABPC experimental urinary tract and BAPC against infections in mice 444 *Mice with kidney counted of less than 104 CFU/kid were regarded as "effective", and ED50 value was estimated by LITCHFIELD-WILCOXSON method. Fig. 18 Therapeutic experimental Fig. 19 Therapeutic efficacy of KBT-1585, urinary tract infection efficacy of KBT-1585, urinary tract infection ABPC ABPC with P. mirabilis and BAPC against with E. coli 444 in mice and BAPC 434 in mice against experimental ney CHEMOTHERAPY 28 判 定 基 準 と し た 場 合,B.coli感 mg/mouse投 例 腎 内 菌 数1×104cells/ kidney以 下 を 示 す の に 対 し て,ABPC投 BAPC投 与 で は80%で あ り.他 体 間 の バ ラ ツ キが 大 Table 与 で は50%, の 投 与 濃度 に お い て も 優 れ て い た 。 ま たP.mirabilis感 BAPCと 6は 染 では 個 き い が,KBT-1585の ほ ぼ 同 等 で あ り,ABPCよ 効 果 は, り優 れ て い た 。 ま た 腎 内 菌 数1×104cells/kidney以 と した 場 合 のED50を 1984 Fig. 20 Kidney levels after oral administration of KBT-1585, ABPC, BAPC and TAPC in mice infected with E. coli 444 染 で はKBT-1585,3 与 に お い て,全 KBT-1585が NOV. 下 を"有 効" 求 め た も の で,KBT-1585はBAPC に 比 べ ほ ぼ 同 等 か,優 れ て お り,ABPCよ りは 明 ら か に 優 れ てい た 。 b)腎 内薬 物 濃 度 E.coli感 染 マ ウ ス を 用 い て,薬 濃 度 に つ い て,Bioassay法 示 し た 。KBT-1585の り,ABPC濃 物 投 与 後 の 腎 内ABPC で 測 定 し た 結 果 をFig.20に 場 合,ピ ー ク は 投 薬15分 度 と し て10.1μg/kidneyを 5.2μg/kidney,240分 お よ びBAPCで 後2.2μg/kidneyで は,そ Fig. 21 り優 れ てお り,BAPCよ 染 マ ウ ス を 用 い て,薬 腎 内 移 行 は, り劣 って い た。 度 に つ い てBioassay法 and BAPC on number B-54 of bacteria 後 に あ り,そ れ ぞ れABPC濃 示 した 。KBT-1585の り高 か っ た が,以 に お け るKBT-1585のAUCはBAPCよ a)肺 内菌 数 の測 定 あ った 。 よ る実 験 的 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る効 薬 物 もdose KBT-1585 dependencyの 10mg/mouse投 示 した。 い ず れ の 劣 りABPCよ 薬 物 と し検 討 を行 な った。 り優 れ て い た。 ま た他 の 投 与 量 にお い て 内薬物濃度 ABPC感 薬15∼240分 間 関 す る細 菌 学 よ びTAPCを 比較 性 の 菌 種 で あ るS.aureus,S.pyogenes, E.coli,K.pneumoniae,P.mirabilisお zaeに 後 で1.5 括 お よび 考 察 的 評 価 に つ い て,ABPC,BAPCお り 度 と し て6.3 り低 い も の で あ るKBT-1585に あ る菌 数 減 少 が 認 め られ, も,治 療 効 果 の優 劣 は 同様 の傾 向 で あ った 。 b)肺 III.総 ABPCのprodrugで 与 群 で は,投 与8時 間 まで 肺 内菌 数 の 滅 少 が 認 め られ た が,そ の効 果 は,BAPCよ in ピ ー ク 値 はBAPCよ 後 の 排 泄 が 速 く,投 験 的 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る治 療 効 果 果 につ い て検 討 した 結 果 をFig.21に よ びBAPC 示 し,ABPCは30分 6.実 K.pneumoniaeに で測 定 した結果 を by the aerosol method μg/lung,5.3μg/lungを μg/lungを 物投 与後 の 示 した 。 ピ ー ク 値 は,KBT-1585お は 投 薬15分 示 した。 以 上 与 後 のABPCの ABPC with K.pneumoniae 後5.2μg/kidney,8.8μg/kidney, の結 果 よ り,KBT-1585投 ABPCよ Fig.22に efficacy of KBT-1585, 240分 後1.5μg/ki面ey,3.2μg/kidneyを K.pneumoniae感 肺 内ABPC濃 後2.8μg/kidney, the lung of mice infected 12.8μg/kidney,30分 後 あ っ た 。ABPC れ ぞ れ15分 Therapeutic 後にあ 示 し,60分 対 す るin vitro抗 よ びH.influen- 菌 力 で は,KBT-1585はABPC よ り若 干 劣 る も の の,TAPCと ほ ぼ 同 等 で あ り,BAPC VOL. 32 Fig. 22 CHEMOTHERAPY S-8 Lung levels after oral administration of KBT-1585, ABPC, BAPC and TAPC in mice infected with K. pneumoniae B-54 29 って い た。 実 験 的 呼 吸 器 感 染 症 に対 す る治 療 効 果 で は, KBT-1585はBAPCよ り劣 り,ABPCよ り優 れ て お り, 肺 内薬 物移 行 の結 果 か ら も治 療 効 果 を 裏付 け る こ とが で き た。 以 上 の よ うな 検 討 結 果 よ り,prodrugで 重 要 なin vivo 効 果 に つ い て ま とめ る と,KBT-1585は,投 に各 臓 器 にABPCと 薬後速やか して分 布 す る が,BAPC,TAPC 投 与 時 よ り も ピー ク値 が低 く,こ の 結 果 は,in 果 に反 映 しBAPC,TAPCよ ABPCと vivo効 り若 干 劣 って い た 。 しか し 比 べ る とほ ぼ 同等 か 優 れ て い る とい う結 果 で あ った 。KBT-1585は そ の吸 収 過 程 にお い て速 や か にAB PCとacetoinに 加 水 分解 され る。 このacetoinは 食 物 な ど に広 く含 まれ る天 然 物 質 で あ る。した が っ てBAPCや TAPCな どのprodrugよ りも下 痢 な ど の副 作 用 が 少 な い の が,本 物 質 の 特 徴 で あ る と思 われ る。 文 よ り優 れ て い た。 第31回 日本 化 学 療 法 学 会 西 日本 支 部 総 会, 新 薬 シ ンポ ジ ウムI, KBT-1585。 佐 賀, 1983 2) Bacamplcillin論 文 特 集 号: 4): 1∼430, 1979 3) 大槻 雅子, 福井 正 憲, 沖 本泰 子, 辻 マ ウス 実験 的 腹 腔 内感 染 症 に対 す る 治 療 効 果 で は, S.aureus,S.pneumoniaeお よびE.coli KC-14感 染 症 に対 して,KBT-1585の 効 果 は,ABPCと で あ り,BAPC,TAPCよ り劣 って い た。 ま たB.coli 444,K.pneumoniae感 果 はABPCよ ほ ぼ 同等 染 症 に対 して,KBT-1585の り若 干 優 れ,BAPC,TAPCよ い た。 ま た感 染 マ ウ ス を用 い て,薬 ろ,KBT-1585はABPCそ 5) りは劣 っ 投 薬後 速 や か に 吸 収 され,ABPCを ほ ぼ 同等 か 若 干 優 れ てお り,ABPCよ い た。 またKBT-1585経 はABPC原 7) り明 らか に優 れ て 口投 与 後 のABPCの 体 投 与 時 よ り優 れ て い た が,BAPCよ 腎 内濃 度 り劣 博 史, 中 沢 関 す る細 T. & F. evaluating Exp. WILCOXON: dose-effect Therap. 29 (1): 76 A simplified 96: experiments. 99•`113, J. 1949 尾 花 芳 樹, 折 笠 義 則, 西 野 武 志, 谷 野 輝 雄: Acinetobacter calcoaoeticusに 関 す る研 究 第4 報 マ ウ ス 実 験 的 尿 路 感 染 症 に つ い て 。Chemotherapy 30 (9): 996∼1003, 1982 感 染症 に対 す る治 療 効 果 で は,E.coli,P.mirabilisを 効 果 はBAPCと J. of Pharmacol. 遊 離 し排 泄 され る こ とが 認 め られ た。 実 験 的 上 行 性 尿 路 用 い て検 討 した と こ ろ,KBT-1585の LITCHFIELD, method 6) 27 (S- 菌 学 的 評価 。 感染 症 学雑 誌49: 672∼680, 1975 日本化 学 療 法 学会: 最 小 発育 阻止 濃 度 (MIC) 測 定 法 再 改訂 に つ い て。Chemotherapy ∼79 , 1981 の もの の 投 与 時 よ りピー ク 値,持 続 性 で優 れ て い るが,BAPC,TAPCよ た。KBT-1585は 4) 物 投 与 後 のABPC の血 清,腹 腔 内 浸 出 液 移行 をBioassay法 で 検 討 した と こ Chemotherapy 昭 三: 合 成 ペ ニ シ リンTalampicillinに 効 り劣 っ て 献 1) 尾 花 芳 樹, 村 宜 弘, 石 黒 啓 司, 西 野 武 志, 星 合 真 紀 子, 谷 野 輝 雄: 感 染 症 に 対 す るCeftazidime Chemotherapy 31 (S-3): 平 田 収 正, 山 マ ウス 実験 的局 所 (SN 102∼110, 401)の 1983 効 果。 CHEMOTHERAPY 30 BACTERIOLOGICAL EVALUATION NOV. OF LENAMPICILLIN TAKESHI NISHINO, YOSHIKI OBANA and 1984 (KBT-1585) TERUO TANINO Department of Microbiology, Kyoto Pharmaceutical University The in vitro and in vivo activitiesof lenampicillin (KBT-1585), a new orally active ester derivative of ampicillin, were compared with ampicillin (ABPC), bacampicillin(BAPC) and talampicillin (TAPC). The following results were obtained. 1. In sensitivity test on clinical isolates, such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis and Haemophilus influenzae, the activities of KBT1585 were slightlyinferior to those of ABPC and equivalent to those of TAPC, but they were superior to those of BAPC. 2. The MICs of KBT-1585 against S. aureus were slightly affected by the pH of the medium, the addition of horse serum, and inoculumsize, but they were hardly affectedin E. coli. 3. As for the therapeutic effect in experimental intraperitoneal infections in mice, that of KBT-1585 was equivalent or slightlysuperior to that of ABPC, but they were inferior to that of BAPC and TAPC. In experimental urinary tract infections in mice, KBT-1585 was equivalent or slightly superior to BAPC and undoubtedlysuperior to ABPC. In experimental respiratoryinfection in mice, KBT-1585 was inferior to BAPC, but superiorto ABPC. 4. The pharmacokineticsof KBT-1585 were investigated in infected mice. The absorption of KBT-1585 was superior to that of ABPC, but inferior to that of BAPC and TAPC.
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