PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University
Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link.
http://hdl.handle.net/2066/20614
Please be advised that this information was generated on 2015-01-25 and may be subject to
change.
M aternale schildklier pathologie als o o rza a k van neonatale p a ssa g è re
schildklierfunctiestoornissen
H .J. VAN DHR K A M P , B .J . O T T E N EN H . A . D R E X H A G E
SAMENVATTING
Passagère neonatale hyperthyreoïde en hypothyreoïdie
kunnen worden veroorzaakt door transplacentaire over
dracht van thyroïd-stimulerende en blokkerende antistof
fen. Wij beschrijven 2 gezinnen met een dergelijke schildklierproblematiek. De moeder uit het eerste gezin ontwik
kelde tijdens haar graviditeit de ziekte van Graves en kreeg
een kind met passagère hyperthyreoïdie. De moeder uit het
tweede gezin kreeg onder behandeling met thyroxine, 4 maal
een kind met passsagère hypothyreoïdie, het laatste 19 jaar
na subtotale strumectomie wegens toxisch nodulair struma.
SUMMARY
Transient neonatal thyroid disease, manifesting either as hy
perthyroidism or hypothyroidism, may be due to transpla
cental passage of either thyroid stimulating or inhibiting an
tibodies. We report the observations in 2 women with ini
tial hyperthyroidism. The first developed Graves’ disease
during pregnancy, and gave birth to a child with transient
neonatal hyperthyroidism. The second woman had been op
erated for a toxic nodular goitre, whereafter she developed
hypothyroidism. She delivered 4 children, each with tran
sient hypothyroidism. The last child was born 19 years af
ter subtotal thyroidectomy.
INLEIDING
Primaire schildklieratrofie, de ziekte van G raves en
thyreoiditis van H ashim oto zijn de meest voorko
mende vormen van auto-immuum-schildklierziekten.
Primaire schildklieratrofie en de ziekte van H ash im o
to worden gekenmerkt door hoge titers aan antistof
fen tegen schildklierperoxydase (tpo) en thyroglobuline (Tg). In de destructie van de schildkliercellen (en
de uiteindelijke hypothyreoïdie) wordt een belangrij
ke rol toegekend aan autoreactieve T-cellen. H yper
thyreoïdie zoals gezien wordt bij de ziekte van Graves
wordt veroorzaakt door antistoffen van het IgG -type
tegen de TSH-receptor (tsh = thyroid stimulerend hor
moon). Deze receptor-antistoffen bootsen het ts h na
en stimuleren de schildkliercel tot proliferatie en hormoonproduktie (thyroid stimulerende imxnunoglobulinen, tsi). Sinds 1964 zijn diverse meldingen gemaakt
van deze tsi, vroeger l a t s (long acting thyroid sti
mulators) genaamd, als veroorzakers van passagère
neonatale hyperthyreoïdie/ In 1980 beschreef M atsuura een tweede type TSH-receptor-antistoffen. H et
zijn antistoffen, die de functie van de TSH-receptor niet
Tijdschr Kindergeneeskd 1995:63: nr 2
stim uleren m a a r blokkeren. Deze blokkerende a n ti
stoffen kom en veel voor bij vrouw en m et een p rim a i
re schildkiieratrofie .2 Wij beschrijven 2 gezinnen
w aarbij de transplacentaire overdracht van TSi-r-receptor-antistoffen verantw oordelijk w o rd t gehouden
voor de neonatale passagère schildklierproblem atiek.
G E Z IN i
Een 27-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis ont
wikkelde in de tiende week van haar eerste graviditeit hy
perthyreoïdie (de ziekte van Graves). Aanvankelijk werd zij
behandeld met propylthiouracil (ptu) 3 dd 50 mg, op het
moment van de partus gebruikte zij nog 2 dd 50 mg ptu. Bij
een zwangerschapstermijn van 38 weken werd een zoon ge
boren met een gewicht van 2400 gram (< P 10). Direct na
de geboorte en tijdens de eerste levensweek werd bij licha
melijk onderzoek van de neonaat geen afwijking gevonden.
Op de derde levensdag werden de schildklierfuncties be
paald; T 4 (thyroxine) 218 nmol/1, t s h 1,89 mE/1 (normaalwaarden zie tabel 1). Op de leeftijd van r week oud (tV2 ptu
4-5 dagen) ontwikkelde hij tachypnoe, tachycardie en du
bieuze exophtalmus. Hij huilde weinig, sliep goed, had geen
diarree en ook de voeding leverde geen problemen op. De
schildklierfuncties waren echter dusdanig veranderd dat be
sloten werd over te gaan tot behandeling (T 4 333 nmol/1,
t s h 0,02 mE/1). Behandeling werd gestart met kaliumjodide
3 dd i gtt, p tu 3 dd 10 mg en propranolol 4 dd 1 mg. De
kaliumjodide werd na een week gestopt. Op geleide van de
schildklierfunctie werd p tu verminderd en na 7 weken ge
staakt. Daarop trad, na een kortdurende TSH-verhoging, een
normalisatie van de schildklierfunctie op. De daling van de
concentratie van tsi-i-receptor-antistoffen bij de neonaat is
weergegeven in fig. 1 . De moeder ontwikkelde post partum
een exacerbatie van de ziekte van Graves. Negen maanden
post partum liet bepaling van TSH-receptor-antistoffen bij
haar 40% verdringing zien van radioactief gemerkt tsi-i van
de TSH-receptor (normaal < 15 %).
GEZIN 2
Op de leeftijd van negentien ja a r ontwikkelde deze moeder
hyperthyreoïdie veroorzaakt dooreen toxisch nodulair stru
ma. Zij onderging daarvoor op die leeftijd een subtotale
strumectomie. Na operatie ontstond er hypothyreoïdie. Zij
is sindsdien daarvoor behandeld met 125 \xg thyroxine per
dag. Op 27-jarige leeftijd eindigde haar eerste graviditeit in
een abortus bij 8 weken. Daarna had zij een extra-uteriene
graviditeit, w aarvoor zij een tubectomie onderging. Op 29jarige leeftijd werd haar eerste zoon geboren. Met vertra
ging werd een positieve CHT-screening bekend. Bij labora
toriumonderzoek op de 21 e levensdag waren de schildklier-
69
post partum
Fig. i . TSH-receptor-antistoffen bij moeder
i (ziekte van Graves) en zuigeling i (passagère vorm van de ziekte van Graves).
TSH-receptor-antistoffen zijn bepaald met
de commerciële TRAK-assay (Henning,
Berlijn). Deze assay bepaalt de stimule
rende- en blokkerende TSH-receptor-antistoffen te zamen. Gegeven is het percenta
ge verdringing van radioactief gemerkt tsh
van zijn receptor. Het gearceerde gebied
geeft de normale waarden aan.
weken leeftijd kind
functies afwijkend (T 4 48 nmol/1, tsh > 60 mE/1, tabel i). Bij
lichamelijk onderzoek werd behoudens een vergrote kleine
fontanel geen afwijking gevondeu. D e I I23-scan van de
schildklier liet alleen links van de mediaanlijn activiteit zien.
D e botscore volgens Sénécal bedroeg 7 ( P i o van de skeletrijpingsscore).3 Behandeling met thyroxine werd gestart,
waarna de TSH-concentratie daalde. Op de leeftijd van 3
maanden bleek er een congenitale pariëto-occipitale arachnoïdale kyste te bestaan waarvoor aanvankelijk een ventriculo-peritoneale drain werd geplaatst. Tien maanden later
werd de kyste chirurgisch gereserceerd. Intussen werd aan
de hand van laboratoriumuitslagen duidelijk, dat de be
hoefte aan suppletie van schildklierhormoon daalde en na
4 maanden kon worden gestaakt, waarna het kind euthyreoot bleef. N a de eerste zoon kreeg deze vrouw, op de leef
tijd van 3 1, 33 en 38 jaar, nog 3 kinderen. Bij lichamelijk
onderzoek had geen van hen afwijkingen. D e laboratoriumgegevens zijn weergegeven in tabel 1. Zij hadden maxi
maal 4 maanden suppletie van schildklierhormoon nodig.
Op 33-jarige leeftijd werden bij moeder antistoffen bepaald.
D e antistoffen tegen tpo en T g bleken negatief. Zij had ook
geen antistoffen tegen het ‘second colloid anti gen’ (c a 2), dat
frequent voorkomt bij moeders van wie de kinderen conge
nitale hypothyreoïdie hebben.4 Wel werd een zeer hoge ti
ter aan TSH-receptor-antistoffen aangetoond ( 91 %). In vitro bleken deze TSH-receptor-antistoffen schildkiiercellenin
hun groei te blokkeren. Deze blokkerende TSH-receptor-antistoffen zijn bij de kindern 2 , 3 en 4 aangetoond als ver
oorzakers van de passagère neonatale hypothyreoïdie.
DISCUSSIE
U it de literatuur blijkt dat passagère neonatale hyperthyreoïdie meestal w ordt veroorzaakt door de
ziekte van G raves bij de moeder, slechts enkele m oe
ders hadden thyreoiditis van H ashim oto .2,5 De p re
valentie van hyperthyreoïdie tijdens de graviditeit v a
rieert van 0,05 to t o,2%,6,7 In het algemeen heeft de
graviditeit een suppressieve werking op de antilichaam produktie bij patiënten met de ziekte van G ra
ves, post p artu m treed meestal een exacerbatie van het
ziektebeeld o p .6,7 N eonatale thyreotoxicose w ordt ge
zien bij 1 - 8% van de pasgeborenen van moeders m et
de ziekte van G raves .7,9,10 De m ortaliteit onder deze
neonaten is hoog, i6 -2 o % .8’ 10
V an af een postconceptionele leeftijd van 25 weken
Tabel I: Moeder en vier kinderen uit gezin 2, alle kinderen hadden een passagère neonatale hypothyreoïdie. Het eerste kind werd met de
CHT-screening ontdekt. (Nl-waarde = normaalwaarde, tpo = schildklierperoxydase, Tg = thyreoglobuline, CA2 = ‘second colloid antigen’)
Schildklier antistoffen
Moeder
Nl-waarde
Kind I
Kind 2
Kind 3
Kind 4
70
T4 (nmol/1)
tsh (mE/1)
Duur Rx (mnd)
- TSH-receptor-antistoffen: 91%
- gr oei blokkerende antistoffen: pos.
- antistoffen tegen tpo , Tg, CA2: neg.
- TSH-receptor-antistoffen: 86%
- TSH-receptor-antistoffen: 88%
-T S H -re c e p to r-a n tisto ffe n : 85%
dag 3
dag 7
dag 2i
dag 3
dag 7
dag 21
105-291
—
126-256
83-223
48
3.4-23
---
0-10
--
0-4
>60
>99
>99
>99
>99
---
155
144
97
95
76
149
125
54
-----
4
3,5
I
3
Tijdschr Kindergeneeskd 1995:63: nr 2
kunnen circulerende maternale TSH-receptor-antistoffen schildklierfunctiestooraissen veroorzaken bij de
foetus. A an foetale hyperthyreoïdie kan gedacht wor
den bij een foetale hartactie van meer dan 160 slagen
per minuut. E r bestaat een verhoogde kans op een intra-uteriene vruchtdood, premature partus, craniosynostose of hydrops ten gevolge van decompensatio
cordis.11 Behandeling van de foetus kan plaatsvinden
door maternaal thyreostatica gebruik. De voorkeur
gaat hierbij uit naar ptu aangezien thiamazol en carbimazol in verband zijn gebracht met apiasia cutis
congenita.11,12 D aarn aast rem t ptu de perifere om
zetting van T 4 naar het actieve T 3 (trijodothyronine).
Onderbehandeling o f een te hoge dosis ptu (> 150
mg/dag) kan een foetaal struma veroorzaken.13 Post
partum kan de neonaat na een latentietijd van enkele
dagen tot enkele weken hyperthyreoïdie ontwikkelen
met als verschijnselen: tachycardie eventueel met de
compensatio cordis, hyperactiviteit, groeiachter
stand, struma, premature craniosynostose en voorlig
gende skeletleeftijd. Zowel foetale als neonatale hy
perthyreoïdie kunnen craniosynostose geven, die ge
paard kan gaan met een verminderde mentale ont
wikkeling.14 Voor behandeling kan gebruik worden
gemaakt van ptu, kaliumjodide en propranolol. De
‘ideale’ combinatie bestaat uit een aanvangsbehandeling met ptu ( 5-10 mg/kg/dag in 3 doseringen), bij de
tweede gift ptu dient tevens te worden gestart met ka
liumjodide (3 dd i gtt). Kaliumjodide werkt direct en
remt voornamelijk de afgifte van schildklierhormoon,
maar mag, gezien het rebound-fenomeen, niet langer
dan 2-3 weken worden gegeven, ptu remt in de schil dkliercel de produktie van T 4 en de perifere omzetting
van T 4 in T 3 . Behandeling met ptu blijkt meestal niet
langer dan 2 maanden nodig te zijn, hoewel uitzon
deringen zijn beschreven. Het is ook mogelijk dat de
hyperthyreoïdie persisteert.8 Propranolol kan ter
symptoom bestrijding worden gegeven: 1-2 mg/kg/
dag in 4 doseringen. Hoewel ptu in de borstvoeding
komt is het geven van borstvoeding niet gecontraïndiceerd, bij een ptu dosis < 150 mg/dag werden geen
bijwerkingen voor de neonaat beschreven.7
De zoon uit het eerste gezin had na het verdwijnen
van de TSH-receptor-antistoffen een adequate stijging
van de TSH-concentratie. Dit Lt.t. het door M atsuura
en Mandei beschreven fenomeen dat neonaten, van
moeders met hoge T4-waarden in de graviditeit, een
suppressie van de afgifte van TSH kunnen krijgen.9,15
De halfwaardetijd van de TSH-receptor-antistoffen be
droeg bij de neonaat ongeveer 3 weken, zoals uit de
grafiek valt a f te leiden. Over de affiniteit en half
waardetijd van de TSH-receptor-anti$toffen bestaat
geen eenduidigheid.9 Moeders met een slecht geregu
leerde hyperthyreoïdie hebben over het algemeen ho
Tijdschr Kindergeneeskd 1995:63: nr 2
gere concentraties TSH-receptor-antistoffen. Hoewel
aangeraden w o rd t om de ziekte van Graves vóór een
eventuele graviditeit m iddels I I3I-therapie of stru
m ectom ie te behandelen om het risico voor de neo
n a a t te beperken, is er geen garantie dat een goed be
handelde m oeder lage TSH-receptor-antilichaamtiters
zal heb b en .16
C ongenitale hypothyreoïdie (c h t) werd in 1992 bij
r 13700 kinderen in N ederland gevonden (exclusief
passagère vorm en). V an de 196.000 gescreende kin
deren h ad d en 764 kinderen een positieve hielprik. Bij
52 ( 7 %) bleek er uiteindelijk sprake van een persiste
rende congenitale hypothyreoïdie, bij 25 ( 3 %) was er
sprake van een passagère neonatale hypothyreoïdie ,17
Eén van de oo rzak en van passagère hypothyreoïdie is
de tran sp lacen taire overdracht van blokkerende ts h receptor-antistoffen van m oeder naar kind. N aast de
blokkerende TSH-receptor-antistoffen als oorzaak van
passagère hypothyreoïdie w erd ook melding gemaakt
van antistoffen tegen t s h en T 4 bij moeders m et de
ziekte van G ra v e s .18,19 Antistofactiviteit werd in 1993
d o o r B row n aan g eto o n d in bloed verkregen bij de
hielprik .20 O p deze wijze k o n één van de oorzaken van
passagère hypothyreoïdie worden aangetoond. K in
deren m et passagère vorm en van hypothyreoïdie zijn
bij de geboorte klinisch niet te onderscheiden van kin
deren m et een agenesie of ectopie van de schildklier.
Er is geen stru m a, de schildklierfuncties zijn laag en
opnam e van rad ioactief jodium is laag of afwezig. Net
als bij de persisterende hypothyreoïdie bestaat de be
handeling uit thyroxine-suppletie in een dosering van
10-15 |^g/kg/dag. G eadviseerd wordt de suppletie een
ja a r te continueren, aangezien blokkerende TSH-receptor-antistoffen zouden interfereren m et de rijping
van de TSH-receptor op de schildklier. H ierdoor kan
herstel van de hypothyreoïdie lang uitblijven .10,11,21,22
Persisterende hypothyreoïdie werd ook beschreven .22
V an de kinderen uit gezin 2 had alleen het eerste
kind een congenitale cerebrale afwijking. Congenita
le cardiale en renale afwijkingen werden eerder be
schreven bij een gezin m et 3 kinderen m et passagère
hypothyreoïdie .21 D e hogere waarde van T 4 op dag 3
(tabel 1) k an het gevolg zijn van transplacentaire over
d rach t van T 4 o f d o o r T 4-stijging na de TSH-piek tij
dens de partus. M o eder van gezin 2 onderging een
subtotale strum ectom ie 10 ja a r voor haar eerste kind
werd geboren. D e blokkerende antistoffen die bij haar
w erden aangetroffen op 33 -jarige leeftijd (14 ja a r na
subtotale strum ectom ie) kunnen er de oorzaak van
zijn geweest d at k o rt na de operatie gestart moest wor
den m et thyroxine. Deze vrouw demonstreert d at on
danks optim ale therapie nog steeds circulerende an
tistoffen aanw ezig kunnen zijn.
In de eerste w eken post partum is bij alle neonaten
71
van moeders met auto-immuunschildkiierpathologie,
controle van schildklierfuncties op de derde en ze
vende levensdag geïndiceerd, gevolgd door wekelijk
se controle nadien.
n
12
Mevr.drs. H.J. van der Kamp, arts-assistent kindergeneeskunde;
dr. B J . Otten, kinderarts-endocrinoloog, afd. Kindergeneeskunde,
Academisch Ziekenhuis Nijmegen, Postbus 9101, 6500 h b Nijme
gen. Prof.dr. H.A. Drexhage, medisch-immunoloog, afd. Immu
nologie, Dijkzigt Ziekenhuis, Rotterdam.
Correspondent: Mevr. drs. H.J. van der Kamp, arts-assistent kin
dergeneeskunde.
LITERATUUR
1 McKenzie JM . Neonatal Graves’ disease. J Clin Endocrinol
Metab 1964;24:660-8.
2 Matsuura N, Yamada Y, Nohara Y , et al. Familial neonatal
transient hypothyroidism due to maternal t s i i - binding inhibi
tor immunoglogulins. N Eng J Med 1980;303:738-41.
3 Sénécal J, Grosse MC, Vincent A, et al. Maturation osseuse du
foetus et du nouveau-né. Arch Fr Pédiatr 1977;34:424-38.
4 Trotsenburg P, Vulsma T, Bloot AM , et al. Antibodies to ‘se
cond colloid antigen’ . A study on the prevalence in sporadic
forms of congenital hypothyroidism. Acta Endocrinol 1989;
121:659-65.
5 Zakarija M, McKenzie JM , Hoffman WH. Prediction and the
rapy of intrauterine and late-onset neonatal hyperthyroidism. J
Clin Endocrinol Metab 1986;62:368-71.
6 Lazarus JH, Treatment of hyper- and hypothyroidism in preg
nancy. J Endocrinol Invest 1993;16:391-6.
7 Burrow GN. The management of thyrotoxicosis in pregnancy.
N Eng J Med 1985;313:562-5,
8 Hollingsworth D R, Mabry CC. Congenital Graves’ disease. Am
J D is Child 1976;130:148-55.
9 Matsuura N, Konishi J, Fujieda K , et al. TSH-receptor a n tib o
dies in m others with Graves’ disease a n d the o u tc o m e o f their
offspring. Lancet 1988;2:14-7.
10 Fort P, Lifshitz F , Pugliese M> et al. Neonatal thyroid disease:
72
13
14
15
16
t7
18
19
20
21
22
Differential expression in three successive offspring. J Clin En
docrinol Metab 1988;66:645-7.
McKenzie J M ? Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroi
dism and hypothyroidism due to maternal t s h receptor anti
bodies. Thyroid 1992;2:155-9.
Marchant B, Brownlie BEW, Hart DM , et al. The placental
transfer of propylthiouracil, methimazole and carbimazole, J
Clin Endocrinol Metab 1977;45:1187-93.
Cheron R G , Kaplan M M , Larsen PR, et al. Neonatal thyroid
function after propylthiouracil therapy for maternal Graves’
disease. N Eng J Med 1981;304:525-8.
Daneman D, Howard N J. Neonatal thyrotoxicosis: Intellectu
al impairment and craniosynostosis in later years. ) Pediatr
1980;97:257-9.
Mandel S, Hanna C, LaFranci S. Thyroid function of infants
born to mothers with Graves’ disease. J Pediatr 1990; 117:16970.
Kasagi K , Iida Y , Konishi J, et a l Paired determination of thy
roid stimulating and t s h binding inhibitory activities in patients
with Graves' disease during antithyroid drug treatment. Acta
Endocrinol 1986;111:474-80.
Verkerk PH, Verloove-Vanhorick SP. Rapportage van de scree
ning op congenitale hypothyreoidie bij kinderen geboren in
1992. Oct 1993, NIPG-publikatie nr 93.082.
Karlsson F A , Dahlberg PA, Aim J, et al. Maternal TSH-receptor antibodies and t s h antibodies in screening for congenital
hypothyroidism, Acta Paediatr Scand 1986;75:756-61.
Momotani N , Ito K , Ohnish H. Deceptively high thyroid hor
mone levels in the neonate due to autoantibodies against thy
roid hormones transferred from a mother with Graves’ disease.
J Endocrinol Invest 1992;15:201-3.
Brown R S , Bellisario R L , Mitchell E, et al. Detection of thy
rotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots. J
Clin Endocrinol Metab 1993^7: 1005-8.
Pacaud D } Huot C, Gattereau A, et al. Outcome of 3 siblings
with antibody mediated transient congenital hypothyroidism.
Pediatr Res I993;33(5):S92.
G aag R D van der, Drexhage HA, Dussault JH. Role of ma
ternal thyroid growth in sporadic forms o f congenital hypothy
roidism. Lancet 1985;2:246-50.
Aanvaard 9 november 1994.
Tijdschr Kinclergeneeskd 1995:63: nr 2

Download Report