Promotoren Prof. Dr. H. Nauwynck Faculteit Diergeneeskunde, UGent Leden van de examencommissie Prof. Dr. P. Deprez Afgevaardigde decaan Voorzitter van de examencommissie Dr. B.J. Bosch Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht Prof. dr. T. Michiels Faculteit Geneeskunde, UCL Prof. Dr. X. Saelens Faculteit Wetenschappen, UGent Prof. Dr. H. Favoreel Faculteit Diergeneeskunde, Ugent Dr. H. Dewerchin BioMaric N.V., Zwijnaarde Dr. E. Van Hamme VIB, Zwijnaarde Dr. N. De Regge Coda-Cerva, Ukkel Curriculum Vitae Annelike Dedeurwaerder werd geboren op 16 januari 1986 te Kortrijk. Zij beëindigde haar secundaire studies in 2004 aan het Onze-Lieve-Vrouw-instituut van Vlaanderen te Kortrijk (richting Wetenschappen-Wiskunde). Vervolgens startte zij haar universitaire studies aan de Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen van de Universiteit Gent waar zij in 2009 het diploma behaalde van Master in de Bioingenieurswetenschappen afstudeerrichting celen genbiotechnologie met onderscheiding. Sinds augustus 2009 verricht zij onderzoek aan de Vakgroep Virologie, Parasitologie en Immunologie op de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent. Vanaf januari 2010 beschikt zij over een vierjarig IWTdoctoraatsbursaal van het Vlaamse Agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Techniek. Dit onderzoek handelt over het felien infectieuze peritonitis virus en de rol van zijn accessoire eiwitten in het bereiken van een hoge virulentie door onder andere de evasie van de interferongemedieërde immuunrespons. Annelike Dedeurwaerder is auteur of medeauteur van meerdere wetenschappelijke publicaties in internationale tijdschriften. Zij nam actief deel aan meerdere nationale en internationale congressen. UITNODIGING Openbare verdediging van het doctoraal proefschrift Annelike Dedeurwaerder 25 maart 2014 Vakgroep Virologie, Parasitologie en Immunologie U wordt vriendelijk uitgenodigd voor de openbare verdediging van het doctoraal proefschrift van Annelike DEDEURWAERDER Titel van het proefschrift: Feline infectious peritonitis virus accessory proteins and type I interferon are fighting for dominance De verdediging zal plaatsvinden op dinsdag 25 maart 2014 om 17.30 uur in Auditorium hoogbouw van de Faculteit Diergeneeskunde Universiteit Gent Salisburylaan 133, Merelbeke Na de verdediging volgt een receptie waarop u vriendelijk wordt uitgenodigd Indien u de receptie zult bijwonen, gelieve dit telefonisch (0485/95.31.69) of per mail ([email protected]) te melden vóór 20 maart 2014 Samenvatting van het proefschrift Felien infectieuze peritonitis (FIP) is een extreem dodelijke ziekte in de kattenpopulatie, voor welke nog geen behandeling bestaat. De ziekte wordt gekenmerkt door een replicatie van het virus (FIPV) in monocyt/macrofagen, welke systemisch gaan spreiden en een uitgebreide ontstekingsreactie in verschillende weefsels veroorzaken. Het wordt algemeen aangenomen dat FIPV binnenin de kat ontstaat als mutant van het laag virulent pathotype feliene enterisch coronavirus, FECV. FIPV codeert voor verschillende structurele, niet-structurele en accessoire eiwitten. Het is algemeen aangenomen dat de accessoire eiwitten (3a, 3b, 3c, 7a en 7b) belangrijk zijn voor virus-gastheer interacties, onder andere omdat de accessoire openleesraam (OLR) deletiemutanten van FIPV (FIPV-Δ3, FIPV-Δ7 en FIPV-Δ3Δ7, resp. gedeleteerd in OLR3abc, OLR7ab en beide) geheel verzwakt zijn in vivo. Het onthullen van hun exacte functies vormt de centrale doelstelling van deze thesis, wat uiteindelijk mogelijkheden zou kunnen bieden om deze ziekte te behandelen of te voorkomen. Een eerste deel van deze thesis bestond erin te achterhalen wat het belang is van de accessoire eiwitten voor de replicatie van FIPV in de primaire doelwitcel, de monocyt. Progressieve replicatie in deze immuuncellen vormt één van de belangrijkste verschillen tussen het laag virulente FECV en dodelijke FIPV. We toonden aan dat, in tegenstelling tot FIPV-wt, FIPV-Δ7 en FIPV-Δ3Δ7 hun replicatie in de monocyten niet langer productief konden onderhouden. FIPV-Δ3 kon dit wel, maar zijn infectie was minder efficiënt dan die van FIPV-wt. Algemeen kan er besloten worden dat de accessoire eiwitten van FIPV bijdragen tot de productieve replicatie in de in vivo doelwitcel, de monocyt/macrofaag, met een hoofdrol voor OLR7. In het tweede deel werd verder ingegaan op de mechanismen die de accessoire eiwitten zouden kunnen gebruiken om een efficiënte virus-gastheer interactie toe te laten. Aangezien de aangeboren immuniteit, gekenmerkt door o.a. een IFN antivirale respons, één van de bepalende factoren is voor het ziekteverloop, hebben we ons hierop verder geconcentreerd. Er werd aangetoond dat FIPV infecties wel degelijk IFN induceren, wat betekent dat het virus deze IFN respons moet tegenwerken om replicatie toe te laten. Eiwit 7a, gecodeerd door ORF7 van FIPV, bleek dergelijke antagonistische eigenschappen te vertonen. Dit werd bewezen door het feit dat FIPV-Δ7 gevoeliger was voor IFN-α behandeling dan FIPV-wt en eiwit 7a, maar niet eiwit 7b, de gevoeligheid van FIPVΔ7 kon opheffen. Desalniettemin toonden onze resultaten ook aan dat een dichte samenwerking tussen eiwit 7a en ORF3 nodig was om de antivirale respons te ontwijken. Deze conclusie kon gemaakt worden omdat, in aanwezigheid van IFN-α , eiwit 7a niet langer de replicatie efficiëntie van FIPV-Δ3Δ7 kon verhogen en omdat alle drie FIPV-mutanten een gelijkaardig negatief effect van IFN-α behandeling ondervonden. In het derde deel van de doctoraatsthesis werd aangetoond dat eiwit 7a onder andere de IFN respons tegenwerkt via de defosforylatie van eIF2α, een activiteit die nodig zou zijn om de eiwit translatie in geïnfecteerde cellen in stand te houden. Wanneer het PP1c bindingsmotief gedeleteerd werd in eiwit 7a, kon het niet langer de eIF2α fosforylatie tegengaan, wat aangeeft dat het fosfatase PP1 zou kunnen betrokken zijn in dit proces. Finaal toonden deze experimenten ook een rol aan voor OLR3 in deze pathway, maar het exacte mechanisme kon hiervoor nog niet bestudeerd worden. Algemeen kan besloten worden dat er een belangrijke rol is weggelegd voor verschillende van de accessoire eiwitten in de evasie van de IFN respons.
© Copyright 2024 ExpyDoc
