Reasanz, INN serelaxin

Bijlage I
Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het
Europees Geneesmiddelenbureau
Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door
het Europees Geneesmiddelenbureau
Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van serelaxine
•
Kwaliteit
Serelaxine wordt via recombinant-DNA-technologie in E. coli geproduceerd en is qua aminozuursequentie
en -structuur identiek aan het rijpe, van nature voorkomende humane relaxine-H2. Het eindproduct
wordt geleverd als een helder steriel concentraat voor oplossing voor infusie in glazen flacons van 6,0 ml.
De werkzame stof (serelaxine) en het eindproduct zijn adequaat gekarakteriseerd en over het algemeen
is bevredigende documentatie overlegd. Het productproces is over het geheel genomen goed beschreven.
De tests voor ‘in-proces’-controle (IPC) zijn beschreven en worden geschikt geacht voor het beheersen en
controleren van het productieproces. De resultaten wijzen erop dat serelaxine evenals het eindproduct
reproduceerbaar kan worden geproduceerd.
•
Werkzaamheidskwesties
Het werkzaamheidsdossier bestaat uit één hoofdonderzoek RELAX-AHF onder 1 1161 patiënten met acuut
hartfalen (AHF) met dyspneu in rust of bij minimale inspanning, normale tot verhoogde bloeddruk en
lichte tot matige nierinsufficiëntie. Gerandomiseerde patiënten kregen een continu intraveneus infuus met
placebo of serelaxine gedurende maximaal 48 uur naast standaardtherapie voor AHF. Bij de
oorspronkelijke analyse voldeed het onderzoek aan één van de twee co-primaire eindpunten
(aanhoudende verlichting van dyspneu, gemeten via area under curve van Visuele Analoge Schaal [AUC
VAS] tot en met dag 5). De positieve resultaten m.b.t. dyspneu gemeten via VAS AUC werden niet
bevestigd door een vergelijkbaar effect op het co-primaire eindpunt van de Likert-schaal.
Het gebruik van vasodilatatoren in de controlearm was niet strikt voorgeschreven door het protocol. Dit
veroorzaakte na randomisatie heterogeniteiten tussen de onderzoeksarmen (met name een verschil in
bloeddruk) en doet twijfels rijzen over de validiteit van het onderzoek.
De validiteit van de verbetering in dyspneu bij dit onderzoek werd ernstig ter discussie gesteld. De VASmetingen voor de primaire analyse werden geïmputeerd bij patiënten die waren overleden of die voldeden
aan de criteria voor de uitkomst ‘verergerend hartfalen (WHF)’ tijdens de meetperiode: de slechtste score
die bij een patiënt op enig tijdstip werd waargenomen werd overgedragen voor alle tijdstippen na het
moment van aanvang van het voorval, ongeacht of de score ontbrak of niet. De onderzoeksresultaten
werden bepaald door deze geïmputeerde waarden. De invloed van deze geïmputeerde waarden werd
beoordeeld via gevoeligheidsanalyses, waarvan er bij één alleen waargenomen (niet geïmputeerde)
gegevens werden gebruikt. Bij deze analyse was de gemiddelde AUC 2908 mm-uur voor de placebogroep
en 3034 mm-uur voor de serelaxinegroep, wat resulteerde in een verschil van126 mm-uur (95% BI:
128,5, 380,8; p = 0,33 via t-test). Dit correspondeert met een gemiddelde verbetering van slechts 1,1
mm, met het 95% BI inclusief nul verschil.
De klinische relevantie van de gemelde verandering in AUC van VAS vanaf baseline werd ter discussie
gesteld. Het AUC-verschil dat bij de berekening van de steekproefomvang klinisch relevant werd
genoemd, was gebaseerd op de mening van deskundigen en werd tijdens het onderzoek niet bereikt. De
steekproefomvang was adequaat om een minimaal klinisch betekenisvol behandelingsverschil te
detecteren van 468 mm-uur (gemiddeld 4 mm verschil tussen tijdstippen). Vergeleken met een
gemiddelde verbetering op de VAS van 25 mm in de placebogroep lijkt de klinische relevantie van dit
verschil van 4 mm tamelijk beperkt. De verkregen waarde correspondeert met een gemiddelde
verbetering van 3,8 mm.
De resultaten m.b.t. de secundaire eindpunten, waaronder effecten op cardiovasculaire morbiditeit via
meting van ‘Dagen in leven en uit het ziekenhuis’ tot en met dag 60 en cardiovasculaire dood of
heropname in het ziekenhuisn tot en met dag 60, ondersteunen een gunstig behandelingseffect niet.
De overgrote meerderheid van de deelnemers had ‘acute verslechtering van chronisch hartfalen’, wat
leidde tot beperkte gegevens over andere types van patiënten met AHF. De gegevens zijn echter
waarschijnlijk representatief voor de gehele doelpopulatie.
Zowel mortaliteit door alle oorzaken als cardiovasculaire (CV) mortaliteit op dag 180 werden beoordeeld
als verkennende eindpunten. Mortaliteit door alle oorzaken liet een mogelijk voordeel zien (hazard ratio:
0,63; 95% BI (0,43, 0,91), p=0,013) dat zelfs als statistisch significant werd getest. Deze verkennende
resultaten konden worden beschouwd als hypothese genererend en vereisen verdere bevestiging. Het
gesuggereerde werkingsmechanisme (preventie van orgaanschade) behoeft verdere opheldering, met
name de effecten die zijn waargenomen op de biomarkers zoals troponines en cystatine C.
De definitie van WHF is nog niet universeel aanvaard en wordt op dit moment niet beschouwd als een
parameter die kan worden gebruikt als surrogaat om de effecten van geneesmiddelen op de
cardiovasculaire uitkomst te onderzoeken.
•
Veiligheidskwesties
De primaire dataset die werd gebruikt voor de veiligheidsevaluatie is de samengevoegde
veiligheidspopulatie van Pre-RELAX-AHF en RELAX-AHF, bestaande uit 737 patiënten met AHF die
serelaxine kregen en 631 patiënten die een placebo kregen. De veiligheidsdatabase bestaat uit 1431 met
serelaxine behandelde patiënten met AHF, van wie er 737 werden behandeld met serelaxine volgens het
voorgestelde regime en 410 de volledige dosis kregen.
Het aantal bijwerkingen was iets kleiner in de serelaxinegroep vergeleken met placebo. Er werden twee
bijwerkingen opgemerkt die ≥1% vaker voorkomen bij serelaxine: ‘hypotensie’ en ‘hypokaliëmie’.
‘Hypotensie’ houdt duidelijk verband met het vasodilaterende effect van serelaxine en was ook de vaakst
voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling. ‘Hypokaliëmie’ werd als bijwerking
geregistreerd bij 7,1% van de patiënten in de groep met serelaxine 30 µg/kg/dag en 6,0% in de
placebogroep. Deze bevinding wordt niet bevestigd door een verandering in gemiddeld serumkalium,
hoewel het farmacodynamische (PD) onderzoek een klein verschil in kaliumexcretie liet zien. Het verband
tussen de ‘hypokaliëmie’ en het werkingsmechanisme van serelaxine is niet bekend. Het aantal patiënten
dat ten minste één ernstige bijwerking (SAE) ondervond was hoger in de serelaxinegroep (92 patiënten,
15,1%) dan in de placebogroep (82 patiënten, 13,0%). Deze ernstige bijwerkingen vertoonden geen
duidelijk patroon. Bij een hoger percentage patiënten in de serelaxinegroep dan in de placebogroep werd
>20% afname voor hemoglobine, hematocriet en rode bloedcellen gemeld. Deze veranderingen werden
toegeschreven aan hemodilutie, hoewel een mogelijke bijdrage van serelaxine niet kan worden
uitgesloten.
De veiligheidsgegevens die m.b.t. nier- en leverinsufficiëntie zijn samengevat zijn beperkt tot
farmacokinetische (PK) evaluatie. De invloed van nier- of leverinsufficiëntie op PK is beperkt. De
gebruikelijke medicatie bij AHF zal waarschijnlijk geen PK-interacties met serelaxine laten zien, op basis
van de eigenschappen van het middel als endogeen hormoon en het ontbreken van effecten op
cytochroom P (CYP)-enzymen. Er zijn echter geen specifieke onderzoeken ter evaluatie van PD-interacties
voor serelaxine en andere producten uitgevoerd.
Na de op 23 januari 2014 aangenomen wetenschappelijke conclusies van het CJMP dat Reasanz niet kon
worden goedgekeurd voor
symptomatische behandeling van acuut hartfalen bij volwassenen met normale tot verhoogde bloeddruk
(systolische bloeddruk boven 125 mmHg). Het dient te worden gebruikt naast standaardzorg, waaronder
lusdiuretica,
diende de aanvrager, omdat de werkzaamheid van het bovengenoemde geneesmiddel niet voldoende was
aangetoond, gedetailleerde redenen in voor heronderzoek van de redenen voor weigering.
Redenen voor heronderzoek
Op
verzoek
van
Wetenschappelijke
de
aanvrager
Adviesgroep
op
(SAG)
het
ogenblik
m.b.t.
van
het
Cardiovasculaire
heronderzoek
Kwesties
riep
bijeen
het
en
CHMP
nodigde
een
de
deskundigen uit blijk te geven van hun standpunten over de redenen voor weigering van het CHMP,
rekening houdend met het antwoord van de aanvrager. De aanvrager overlegde samen met de redenen
voor heronderzoek een herziene samenvatting van de productkenmerken (SPC) en onderbouwing ter
overweging van de voorstellen voor de aanvraag van een voorwaardelijke handelsvergunning. De
aanvrager overlegde schriftelijk en in een mondelinge toelichting zijn redenen dat in het aangenomen
advies van het CHMP de gegevens mogelijk niet volledig in de juiste klinische context in aanmerking zijn
genomen en verstrekte ook verdere analyses om de klinische werkzaamheid van Reasanz bij de
voorgestelde indicatie te onderbouwen.
De aanvrager presenteerde bij zijn indiening de volgende redenen voor heronderzoek, waarbij specifiek
werd ingegaan op de drie initiële hoofdredenen van het CHMP voor weigering:
1. Klinische relevantie - Het RELAX-AHF-onderzoek voldeed aan zijn primaire doelstelling doordat
serelaxine een verbetering van 19,4 % liet zien op het eindpunt dyspneu visuele analoge schaal (VAS)
area under the curve (AUC) tot en met dag 5 versus placebo naast standaardbehandeling. Dit effect is
met een p-waarde van 0,0075 zeer significant en consistent in alle demografische en klinische
subgroepen. Dit resultaat duidt op lichte verbetering in de kortademigheid van de patiënten en is inclusief
de klinisch belangrijke afname in episodes van verergerend hartfalen (WHF) met 47 %. Er dient te
worden opgemerkt dat dit werd waargenomen na ongeveer 8 uur standaardbehandeling voorafgaand aan
randomisatie en ook in de context van lager diureticagebruik in de serelaxinegroep. Van belang is dat het
primaire eindpunt VAS AUC was ontworpen als een multicomponent-eindpunt dat bestond uit 1)
verandering in dyspneuscore, 2) optreden van WHF in het ziekenhuis en 3) overlijden, waardoor het
gevoelig was voor het gehele bereik van behandelingsresponsen van patiënten. WHF duidt op een
verslechtering van de klinische toestand van de patiënt en als gevolg hiervan op een falende behandeling.
Dit potentieel levensbedreigende voorval verandert het verdere klinische beloop van de patiënt
ingrijpend. Dit blijkt uit een significant verband van WHF met langdurig gebruik van IV diuretische
therapie, veranderingen die duiden op een verslechtering van de status van cardiovasculair en renale
biomarkers waaronder troponine T, een langere opname en verhoogde mortaliteit. Over het geheel
genomen wijst het effect van serelaxine op het primaire eindpunt VAS AUC daarom op een belangrijke en
klinisch relevante verbetering van het klinische beloop van de patiënt door deze belangrijke klinische
voorvallen te verminderen en de prognose tot voorbij die van de huidige standaardbehandeling te
verbeteren. Serelaxine is het eerste middel dat dit doet zonder een negatief effect op de mortaliteit.
Daarnaast wordt de robuustheid van de bevindingen m.b.t. het primaire eindpunt VAS AUC in RELAX-AHF
ondersteund door:
•
Significant kortere tijd tot matige of duidelijke dyspneuverbetering op basis van de Likert-schaal
en consistentie met VAS AUC-resultaten bij een aanvullende analyse van het primaire Likerteindpunt wanneer rekening wordt gehouden met zowel verbetering als verslechtering.
•
Verbetering in door arts beoordeelde tekenen en symptomen en klinisch relevante biomarkers (te
weten troponine T, N-terminal pro-brain B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) en Cystatine-C).
•
Consistente resultaten m.b.t. dyspneu en meerdere andere eindpunten waaronder WHF, lengte
van opname en mortaliteit in het ondersteunende fase II-onderzoek Pre-RELAX-AHF in een
vergelijkbare patiëntenpopulatie.
•
Objectieve verbeteringen op verschillende belangrijke hemodynamische parameters (PCWP, PAP
en SVR) aangetoond in het centrale hemodynamische onderzoek CRLX030A2201.
De voordelen van serelaxine werden ook waargenomen in de subgroep van patiënten met hoog risico met
matige nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 30 tot <60 ml/min/1,73
m2eGFR), bij wie een aanzienlijke onvervulde medische behoefte bestaat aan nieuwe behandelingsopties
voor AHF met gunstige renale effecten.
2. Gebruikte methodologie – Het opnemen van WHF-voorvallen in het ziekenhuis of overlijden in de
primaire werkzaamheidsanalyse van door de patiënt gemelde beoordelingen van veranderingen in
dyspneu werd prospectief gedefinieerd in het onderzoeksprotocol van het fase II/III-programma RELAXAHF. Het gebruik van de slechtst gemelde dyspneuscore om gemelde waarden te vervangen na het WHFvoorval is consistent met het feit dat het WHF-voorval in het ziekenhuis duidt op verslechtering van de
klinische toestand van een patiënt en op falen van de gerandomiseerde behandeling wat onmiddellijke
initiatie van reddingstherapie vereist. De gemelde VAS-scores voor dyspneu na WHF worden vertekend
door het gebruik van reddingsbehandeling en vormen geen afspiegeling van het effect van de
gerandomiseerde onderzoeksbehandeling. Om de verslechterende klinische toestand van patiënten met
WHF bij een ITT-analyse adequaat weer te geven werd daarom in het onderzoeksprotocol gespecificeerd
dat de slechtste waargenomen VAS-score tijdens het onderzoek moest worden gebruikt. Een WHF-voorval
verandert het klinische beloop in het ziekenhuis, zoals blijkt uit verlenging van de ziekenhuisopname en
een verhoogd risico op mortaliteit na ontslag, wat de toewijzing van de slechtste score rechtvaardigt voor
het restant van de follow-upperiode bij patiënten die een dergelijk voorval hebben doorgemaakt. Dit was
vooraf in het onderzoeksprotocol en het statistische analyseplan gespecificeerd en volgens de
nulhypothese hadden beide groepen evenveel kans om hierdoor te worden beïnvloed. Deze strategie
prevaleert bij klinische onderzoeken naar AHF en andere indicaties. Van belang is dat verschillende vooraf
gespecificeerde en post-hoc gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd op het primaire eindpunt VAS AUC
waarbij gebruik werd gemaakt van diverse benaderingen om rekening te houden met het optreden van
WHF. Dit omvatte toekenning van andere scores dan de vooraf gespecificeerde slechtste score (VAS = 0)
aan WHF-voorvallen alsmede alternatieve benaderingen waarbij geen waarde op de VAS-schaal hoeft te
worden toegekend. Bij elkaar genomen tonen deze aanvullende ondersteunende analyses aan dat het
bereiken van succes op het primaire eindpunt VAS AUC bij het RELAX-AHF-onderzoek niet afhankelijk was
van de toekenning van een numerieke score aan patiënten met een ongunstig klinisch beloop. Als het
klinische beloop van patiënten in het onderzoek alleen op basis van klinische beoordeling werd
gekarakteriseerd en beoordeeld, werd consistent een gunstig effect van serelaxine vastgesteld, en de
bewijskracht voor dit effect was sterk vergelijkbaar met de in het protocol gespecificeerde analytische
benadering. Er werden verschillende vooraf gespecificeerde en post-hoc gevoeligheidsanalyses uitgevoerd
op het primaire eindpunt VAS AUC met behulp van diverse benaderingen om het optreden van WHF te
analyseren, waaronder toekenning van andere scores dan de vooraf gespecificeerde slechtste score (VAS
= 0) aan WHF-voorvallen en alternatieve benaderingen waarbij geen waarde op de VAS-schaal hoeft te
worden toegekend. Over het geheel genomen waren de resultaten van de gevoeligheidsanalyses
consistent met de vooraf gespecificeerde primaire analyse.
3. Achtergrondtherapie – Vanwege het ontbreken van wetenschappelijk bewijs, consensus in de medische
gemeenschap, behandelingsrichtlijnen of overeengekomen streefwaarden voor bloeddruk, varieert het
gebruik van vasodilatatoren sterk per regio, land of zelfs instelling en is het gebruik ervan meer
gebaseerd op lokale ervaring en behandelingsalgoritmen. Het belangrijkste is dat het nitraatgebruik in het
RELAX-AHF-onderzoek binnen het verwachte bereik van grote internationale registers ligt, met name als
RELAX-AHF-achtige patiënten worden bekeken. In het RELAX-AHF-onderzoek kreeg de placebogroep
meer IV nitraten dan de serelaxinegroep, wat indirect een bewijs vormt voor de werkzaamheid van
serelaxine. Daarnaast duiden de gegevens van het RELAX-AHF-onderzoek er niet op dat het verschil in
systolische bloeddruk tussen de placebo- en de serelaxinegroep van invloed was op de
onderzoeksresultaten.
Op basis van het geheel aan beschikbaar bewijsmateriaal voor serelaxine en de onvervulde medische
behoefte bij AHF was de aanvrager van mening dat het terecht is dat serelaxine op dit moment wordt
overwogen voor een voorwaardelijke handelsvergunning.
Het CHMP heeft de volgende punten in overweging genomen:
Het CHMP beoordeelde alle gedetailleerde redenen voor heronderzoek en argumentaties die door de
aanvrager via schriftelijke en een mondelinge toelichting waren gepresenteerd en nam de opvattingen
van
de
Wetenschappelijke
Adviesgroep
en
de
onderbouwing
voor
een
voorwaardelijke
handelsvergunning in overweging. De volgende punten werden eerder door het CHMP aangegeven als
redenen voor weigering en door de aanvrager aan de orde gesteld in de redenen voor heronderzoek:
1. Klinische relevantie – Er wordt geconcludeerd dat de aanvrager er niet in is geslaagd om een klinisch
relevante verbetering in dyspneuscores overtuigend aan te tonen. Het waargenomen verschil tussen de
behandelingsgroepen van 4 mm op een visuele analoge schaal van 100 mm moet worden beschouwd als
klein en dit is nog sterker het geval als de analyse met de waargenomen waarden met een verschil van
1 mm wordt beschouwd. Het als 19% uitgedrukte verschil in totale dyspneuscore AUC is op zichzelf
moeilijk te vertalen in klinische relevantie. Serelaxine werd niet geassocieerd met een verhoogd
percentage ‘patiënten met matig of duidelijk verbeterde dyspneu’ op de Likert-schaal op de
gecombineerde tijdstippen 6, 12 en 24 uur in vergelijking met placebo (serelaxine: 26,9%, placebo:
25,9%; p=0,7024), hoewel numerieke verschillen ten gunste van serelaxine werden waargenomen op
elk van de afzonderlijke tijdstippen. Het CHMP aanvaarde de argumentatie van de aanvrager niet dat
het VAS-AUC-eindpunt zou moeten worden beschouwd als een multicomponent-eindpunt bestaande uit
a) Verandering in dyspneuscore, b) Optreden van verergerend hartfalen in het ziekenhuis en c)
Overlijden, en dat het ‘conceptueel vergelijkbaar’ is met een samengesteld eindpunt. Naar de mening
van het CHMP wordt het vooraf gedefinieerde primaire eindpunt beschouwd als niet meer dan een
dyspneu-eindpunt dat (een poging tot) correctie voor WHF en overlijden omvat. De focusverschuiving
van de aanvrager naar de klinische relevantie van verergering van hartfalen werd niet geschikt geacht
om
de
bedenking
van
het
CHMP
weg
te
nemen.
Likert-scores
(die
de
perceptie
van
de
dyspneuveranderingen door patiënten beter weergeven) waren niet overtuigend genoeg aan de
gerelateerde VAS-observaties verankerd om een uitspraak over de klinische relevantie van de
effectomvang te kunnen doen.
2. Gebruikte methodologie – Door het CHMP wordt geconcludeerd dat het verschil in dyspneuscores op
de VAS tussen de onderzoeksgroepen bij de gebruikte imputatiemethode grotendeels wordt bepaald
door WHF. Voor de evaluatie van de effecten op dyspneu moet de imputatieregel als anticonservatief
worden beschouwd. Er is een reeks gevoeligheidsanalyses uitgevoerd, waarvan een groot aantal nog
steeds een ‘worst case’-imputatie omvat. Andere analyses moeten worden gecategoriseerd als post-hoc
en
op
gegevensgestuurde
wijze
gedefinieerd.
Over
het
geheel
genomen
leveren
de
gevoeligheidsanalyses geen essentiële nieuwe informatie op naast de analysie op basis van
waargenomen waarden, wat een voorbeeld van een worst case scenario vormt. Hoewel verschillende
(post-hoc) resultaten aan het vooraf gedefinieerde criterium voor statistische significantie zouden
voldoen, is dit gebaseerd op de familiegewijze type I-foutbeheersing op 5%, d.w.z dat bij het standpunt
van de aanvrager geen rekening wordt gehouden met de situatie van één hoofdonderzoek. Over het
geheel genomen zijn de analyses niet overtuigend genoeg en wordt geen robuust en groot
behandelingseffect aangetoond. Er wordt geconcludeerd dat de resultaten van het vooraf gedefinieerde
primaire eindpunt geen overtuigende resultaten van dien aard opleveren als nodig zouden zijn voor een
positieve aanbeveling voor goedkeuring bij een aanvraag op basis van één hoofdstudie.
3. Achtergrondtherapie – Over het geheel genomen geldt dat, hoewel het duidelijk was dat intraveneus
gebruik van nitraten in RELAX-AHF zich, in vergelijking met andere relevante datasets, in de lagere
regio’s van de voorschrijffrequentie bevindt, het ook duidelijk is dat de gemelde patronen voor
nitraatgebruik tussen regio’s en databases aanzienlijk variëren. Een vergelijkbare observatie kan worden
gedaan tussen onderzoekslocaties binnen het Relax-AHF-onderzoek (voorschrijffrequentie variërend van
0 – 44%). Het CHMP nam nota van het advies van de SAG CVS dat rekening houdend met het type
AHF-populatie dat in het RELAX-AHF-onderzoek werd onderzocht, het gebruik van nitraten naar
verwachting rond de 60% zou hebben gelegen volgens de resultaten van EuroHeart Failure Survey II.
Van serelaxine en nitraten wordt aangenomen dat ze grotendeels vergelijkbare therapeutische effecten
uitoefenen (vasodilatatie en vermindering van ‘afterload’) en op basis van deze aanname zou een hoger
nitraatgebruik kunnen ‘concurreren’ met de werkzaamheid van serelaxine. Het CHMP merkte op dat de
lichte disbalans tussen nitraatvoorschrijvingen gunstig was voor de placeboarm en dat de aanvullende
analyses bij de belangrijkste eindpunten een trend lieten zien naar betere onderzoeksuitkomsten in
landen met een percentage nitraatgebruik van >15%; dit nam de bedenking echter niet volledig weg.
Samenvattend was het CHMP van mening dat het belangrijke bezwaar dat bij de oorspronkelijke
beoordeling was aangegeven niet was opgelost. Er zijn nog steeds belangrijke bedenkingen m.b.t. de
klinische relevantie van het waargenomen dyspneuvoordeel, de methodologie van gegevensimputatie
alsmede de kwestie van onderbehandeling met intraveneuze nitraten. De beslissing van de aanvrager
om de invloed van serelaxine op cardiovasculaire mortaliteit bij het lopende RELAX-AHF-II-onderzoek
verder te onderzoeken werd door het CHMP beschouwd als logische stap om de veelbelovende, maar
verkennende bevindingen van RELAX-AHF te bevestigen. Hoewel men het ermee eens was dat het tot
nu toe waargenomen veiligheidsprofiel van serelaxine relatief goedaardig lijkt, werden door het CHMP
vraagtekens gezet bij de robuustheid en klinische relevantie van de werkzaamheidsresultaten. Hoewel
WHF- en mortaliteitbevindingen veelbelovend zijn, worden deze als verkennend van aard beschouwd en
werd bevestiging door een tweede onderzoek noodzakelijk geacht.
Concluderend was het CHMP van mening dat de aanvrager mogelijk in staat zou zijn om na afloop van
het RELAX-AHF-2-onderzoek uitgebreide gegevens te overleggen en dat er een onvervulde medische
behoefte bij de behandeling van acuut hartfalen bestaat. Het CHMP wees er echter op dat de voordelen
van onmiddellijke beschikbaarheid van serelaxine voor de volksgezondheid niet opwegen tegen de
risico’s die inherent zijn aan het feit dat er nog steeds aanvullende gegevens nodig zijn. Naar de mening
van het CHMP blijft de baten/risicoverhouding voor serelaxine negatief en kan daarom geen
voorwaardelijke handelsvergunning worden verleend.
Redenen voor de weigering
Overwegende dat:
de werkzaamheid van serelaxine bij de symptomatische behandeling van acuut hartfalen bij volwassenen
met normale tot verhoogde bloeddruk onvoldoende is aangetoond:
•
Klinische relevantie. De aanvrager heeft een gemiddelde verbetering op de visuele analoge schaal
(VAS) voor dyspneu niet weten te relateren aan een relevante afname in het gevoel van dyspneu van
de patiënt.
•
Gebruikte methodologie. De schatting van de effectomvang is niet robuust. De resultaten werden
bepaald door de imputaties die werden toegepast voor niet ontbrekende gegevens na een voorval van
verergerend hartfalen (WHF) waarbij sprake was van een groot verschil tussen de schatting volgens
het protocol en een conservatieve intention-to-treat-benadering op basis van waargenomen waarden.
Verergerend hartfalen kan niet robuust worden gecombineerd met de resultaten van de Visuele
Analoge Schaal area under curve (VAS AUC) en het gebruik hiervan als eindpunt moet verder worden
onderbouwd.
•
Achtergrondtherapie. Bij het onderzoek was het gebruik van i.v. nitraten in de placeboarm lager dan
verwacht op basis van de huidige richtlijnen. Nitraten hebben, vergelijkbaar met serelaxine,
vasodilaterende eigenschappen die bijdragen aan hun therapeutische effect. Daarom kan deze
onderbehandeling met nitraten in de placeboarm wellicht hebben bijgedragen aan het waargenomen
verschil in afterload in vergelijking met seralaxine tijdens de periode waarin het primaire eindpunt
werd beoordeeld, wat mogelijk de grootte van de uitkomstmeting heeft beïnvloed.
Voor een aanvraag op basis van één enkel hoofdonderzoek bij acuut hartfalen werd het effect
onvoldoende aangetoond en het vooraf gedefinieerde niveau van klinische significantie werd niet bereikt.
Daarom is de werkzaamheid bij de bedoelde indicatie niet vastgesteld.
Om deze redenen wordt de baten/risicoverhouding van serelaxine bij de voorgestelde indicatie:
‘behandeling van acuut hartfalen bij volwassenen met normale tot verhoogde bloeddruk (systolische
bloeddruk boven 125 mmHg). Het dient te worden gebruikt naast standaardzorg, waaronder lusdiuretica’
negatief geacht.
Het CHMP is van mening dat krachtens artikel 12 van Verordening (EG) nr. 726/2004 de werkzaamheid
van het bovengenoemde geneesmiddel niet correct of niet voldoende is aangetoond.
Het CHMP heeft daarom geadviseerd geen handelsvergunning voor Reasanz te verlenen.

Download Report